Samenvatting Proteome - HC Function Prediction (2x lecture)

PROTEOME – Function prediction
Lecture 1
The article and function
 Integreert heel veel soorten data
 Veel soorten methodes om data te interpreteren en analyseren

Bronnen van functionele informatie = molecular signatures
 Positieve selectie
 PPI's
Methodes:
 ROC-curve
 Naieve Bayesian data integration
 Netwerken
 Gene Ontology


What do we mean with function?
Functie is het moeilijkste woord uit de biologie

Artikel: eiwitten voorspellen die in het RLR-pathway zitten. Eiwitten met een lage score zitten niet in dit
pathway --> hoe weet je dat?
 Kijken in database QuickGO en daarin functies opzoeken (metabolisme, neurologisch, embryonale
ontwikkeling, mitoplast --> geen RLR-pathway).
 Je kan nooit alle artikelen (>20 miljoen) lezen om erachter te komen wat een gen doet

Voor genfunctie moet dus een soort database zijn --> genen annoteren
Semantic problems:
 Zelfde naam voor verschillende concepten (cell)
 Eén concept/proces kan beschreven worden door verschillende namen (gluconeogenese)

Gene Ontology
 Solution for the semantic problems: gene ontology gene annotation system
 Ontology = controlled vocabulary
 Bepaalde woorden gebruiken voor genfunctie

GO: three ontologies
 Probeert de functies van de genproducten (mRNAs) te beschrijven
1. Where does it act?
Cellular compartment
2. Why does it perform these activities? What processes is it involved in?
Biological process
3. What does the gene product do?
Molecular function

Artikel zoekt naar het waarom van de functie
 Pathway is voor virussen herkennen
 Waarom --> pathway
 Het artikel gelooft alleen bepaalde annotaties --> codes voor verschillende annotaties, deze codes
hebben ecperimental evidence
 ISO = Inferred from Sequence Orthology --> wat wij in hc1/2 hebben gedaan
 TAS = Traceable Author Statement
 Annotaties op grond van verschillende methoden --> je kunt bepaalde uitsluiten of niet op basis van
vertrouwen

, Selection and Function
Positieve selectie = bron van informatie in artikel / gaat over evolutie

Twee soorten selectie:
1. Purifying Selection, Negative Selection, Conservative Selection
Mutatie met een negatief effect (minder fit als individu) dus mutatie verdwijnt weer uit mutatie
Behouden van hoe je nu bent
2. Positive Selection
Er verschijnt een mutatie, die is meer fitter in de populatie --> hele populatie krijgt uiteindelijk de
mutatie

Positive selection compared to neutral evolution
= Willekeurige mutatie heeft een bepaalde kans om te verdwijnen of de populatie over te nemen
Positieve selectie is ook iets dat de populatie overneemt, maar veel sneller dan een neutraal proces dat zou
doen. Dus moeilijk om positieve selectie te detecteren, daar heb je een tijdmachine voor nodig --> doe met
indirecte methoden. Kijk naar fixatie van residuen: is dat sneller dan je door toeval zou verwachten?
Neutrale evolutie is ook belangrijk voor evolutie. Niet alleen slechte (deleterious) of goede (advantageous)
mutaties, ook neutrale.

Negative Selection --> key residues blijven behouden --> te vinden met gene alignment!
 Nearly neutral evolution of non essential amino acids --> die zijn niet zo belangrijk
 Alignment hangt dus van purifying selection af
Meeste bij comparative genomics is purifying selection
 Orthologen werkt dus voor copy-paste,
 Dia 14!!
 DNA wil zoveel mogelijk hetzelfde blijven (neutraal of niet veranderen, advantageous is maar heel
klein stukje)

Positieve selectie is heel lastig te detecteren. Eénmaal gebeurd, daarna gefixeerd en dan ziet het er verder uit
als neutrale evolutie

Detecteren van negatieve selectie: kijk naar conservatie
 Eiwitten moeten geconserveerd zijn
 Wobble base mag wel veranderen
 Niet alle aminozuurveranderingen zijn even erg (grootte en lading aminozuur)
 Evolutionary constrained sequences

Detecteren van positieve selectie:
 Sneller veranderen dan je neutraal zou verwachten
 Alignment van aantal soorten --> bepaalde positie mag vrijelijk veranderen (wobble base). Dit is een
synonymous change = measure voor neutrale evolutie
 Nonsynonymous change = wel verandering in aminozuur
Ds = synonymous change, Dn = non-synonymous change
Dn/Ds <1 negatieve selectie
Dn/Ds = 1 neutraliteit
Dn/Ds >> 1 positieve selectie
Negatieve selectie: veel meer synonymous
Positieve selectie: veel meer nonsynonymous --> wel aminozuurverandering
Aanname van deze methode klopt niet omdat het gecodeerde aminozuur van de wobble base wel degelijk
uitmaakt!

FOXP2
Muis: 1 nonsynomous, 127 synonymous --> negatieve selectie
Voor alle andere organismes ook negatieve selectie