VOLLEDIGE samenvatting medische genetica

Medische genetica
Hoofdstuk 1: inleiding tot de medische genetica
 Historiek:
• 1866 : Wetten van Mendel
• 1900 : herontdekking van deze wetten
• 1951 : ontdekking van de DNA structuur door Watson en Crick
• 1956 : Tijo en Levin : 46 chromosomen
• 1986 : PCR reactie
• 1987 : start Human genome project
• 2000 : humaan genoom sequentie gekend


 Ons lichaam bestaat uit 4 basisbouwstenen:
1. Eiwitten
2. Suikers
3. Vetten
4. DNA


 DNA = deoxyribonucleïnezuur
 Drager van ons erfelijk materiaal
 Bevat alle informatie van ons gehele lichaam vergelijkbaar
- met het plan van een huis
- met de recepten in een kookboek
 Bestaat slechts uit vier bouwstenen (nucleotiden: A,C,G enT)
 Opeenvolging van 3 miljard nucleotiden
 Helicale dubbelstrengige struktuur
 DNA uit één cel is een draad van 2m lang
 Polynucleïneketen in tegengestelde richting vormen een dubbele helix
 Voor 99.9% is de volgorde van de bouwstenen tussen verschillende individuen identiek
(1/1000 nucleotiden)
 De verschillen zorgen voor de variatie tussen individuen
 MAAR in sommige gevallen ook voor erfelijke ziekten!!!!
 Het DNA van ieder individu is uniek.




1

, Het menselijk genoom
o Nucleair genoom
 23 paar verschillende chromosomen
 22 paar autosomen
 X en Y chromosoom
o Mitochondriaal DNA

 Slechts 5% van het genoom heeft een wel bepaalde functie, nl de genen (verspreid het
genoom)
 Opgebouwd uit ongeveer 20.000 genen


 Cytogenetica
 Kijken of er een chromosoom te veel of te weinig is.
 Meer dan 50 jaar oud
 Chromosomale herschikkingen
 Vanaf 10 miljoen baseparen weg, gaan we het zien op het karyogram.
 Karyotypering, chromosomenkaart

 Moleculaire genetica
 Bestaat al 25 jaar
 Om mutaties op te sporen
 Vanaf 1 nucleotide weg, gaan we het zien op de sequenties.
 Mutatie-analyse
 Veel gedetailleerder
 Bv. zien of een C in een T is veranderd

 Wat is een Gen?
= een sequentie van chromosomaal DNA dat nodig is voor de aanmaak van 1 functioneel product
=Een gen is een fragment chromosomaal DNA dat nodig is voor de aanmaak van een functioneel
product (eiwit of RNA molecule)
 Product: - structurele eiwit van de extracellulaire matrix (Collageen eiwitten die 2
cellen aan elkaar hangt)
- membraaneiwit (geeft signaal door)
- transportermolecule
- enzym (breekt andere eiwitten af)
- transcriptiefactoren (kunnen bepaalde eiwitten af of aan zetten)

 Regulatie van: - embryogenese
- ontwikkeling en groei
- stofwisseling
- reproductie

 Gen identificatie voor te vinden op welk chromosoom het gen ligt.

 Stamboom-analyse: families zijn belangrijk om genen te vinden.




2

,Hoofdstuk 2: Chromosomale overerving
 Classificatie van genetische aandoeningen
o Monogenische erfelijke ziekten
o Chromosomale aandoeningen
o Multifactoriële aandoeningen

 Klinische cytogenetica
 Cytogenetica= studie van chromosomen op microscopisch niveau
 Klinische (humane) cytogenetica = studie van chromosomen bij de mens met het oog op:
- Het vinden van een verklaring van fenotypische afwijkingen/problemen = diagnose
- Het vermijden van geboorte van kinderen met chromosomale defecten = preventie
 Studie van de chromosomen, hun structuur en overerving.
 Microscopisch zichtbare chromosoomafwijkingen zijn verantwoordelijk voor >100 diverse
klinische condities.
 Chromosomale aandoeningen vormen een belangrijke categorie van genetische
aandoeningen.
 Verantwoordelijk voor belangrijke proportie van miskramen, congenitale malformaties en
mentale retardatie en ontstaan van kanker.
 Chromosomenonderzoek is een belangrijke diagnostische test in klinische geneeskunde.
 Chromosomale afwijkingen:
- >100 herkenbare syndromen
- > 1% levend geborenen
- ~2% zwangerschappen in vrouwen ouder dan 35 jaar
- ½ van alle spontane eerste trimester abortussen
 Indicaties voor cytogenetisch onderzoek te doen:
- Onverklaarde mentale handicap
- Multipele aangeboren afwijkingen
- Doodgeboorte, neonataal overlijden
- Onvruchtbaarheid
- Gestoorde puberteitsontwikkeling
- Familiale geschiedenis
- Leeftijdsrisico bij zwangerschap

 Karyotype/chromosomenkaart
 Software legt de chromosomen op volgorde van groot naar klein. 1 is dus de grootste en
22 de kleinste.

 3 soorten chromosomen:
o Metacentrische chromosomen
 Heeft centromeer ongeveer in het midden liggen.
o Acrocentrische chromosomen
 Heeft centromeer tegen de uiteinden liggen. Ze hebben een heel korte p-arm
o Submetacentrische chromosomen
 Heeft centromeer liggen tussen het midden en het uiteinde van de chromosoom.
 Telomeren liggen aan de uiteinden van de chromosoomarmen. Ze worden korter met de leeftijd.
 Korte p-arm

3

,  Lange q-arm
 Ideogram = gestileerde voorstelling van het karyotype
 Cytogenetisch onderzoek: type van weefsel voor analyse:
We gaan een karyotype maken uit:
o Postnataal
 Perifeer bloed
 Huidfibroblasten
 Maligne cellen: bloed, beenmerg, lymfeklier, tumor
o Prenataal
 Vruchtwatercellen (amniocyten – rond week 15-16)
 Vlokken (chorion villi – rond week 10-12)
 Navelstrengbloed

 Mitose en meiose
 Inzicht in het proces van mitose en meiose zijn van essentieel belang voor een goed begrip
van het optreden van chromosomale defecten en de mogelijke overervingspatronen bij dragers
van chromosomale afwijkingen.
 Mitose en meiose zijn van essentieel belang in de ontwikkeling en het voortbestaan van
multicellulaire organismen en fouten die optreden tijdens deze processen kunnen lethaal zijn of
leiden tot (ernstige) ziektebeelden.
 Mitose is het strikt gereguleerd proces dat optreedt bij deling van somatische cellen waarbij
het erfelijk materiaal dat vooraf verdubbeld werd, verdeeld wordt over twee dochtercellen.
 Meiose is het gecontroleerde proces dat optreedt tijdens de vorming van de
voortplantingscellen waarbij de homologe chromosomen gescheiden worden.

 Celdeling
 Celdeling is van essentieel belang voor groei en weefselhomeostase
 Alle cellen zijn diploïd behalve de eicellen en zaadcellen, die zijn haploïd.

 Mitose
 Verdubbeling van alle celorganellen (in de G1-G2 fase)
 Verdubbeling van het DNA aan 100 baseparen/seconde (in de S-fase)
 Interfase:
o Rustfase G0/G1 of voorbereiding op celdeling
 Geen DNA-synthese
 Uren (10-12 uur) tot jaren
 Voorbereiding op S-fase
o S-fase (6-8 uur)
 Verdubbeling van het DNA
 Vorming van twee zusterchromatiden
 Blijven samen ter hoogte van de centromeer
o G2-fase (2-4 uur)
 Verder aanmaak RNA en eiwitten
 Celvolume neemt verder toe
 Voorbereiding op mitose en celdeling

 Belangrijke gebeurtenissen tijdens mitose zijn:
 Verdubbeling van DNA-inhoud (2n – 4n)

4