Bespreek de biochemische werkingsmechanismen van verschillende drugs
Voorbeelden Werkingsmechanisme Spectrum van activiteit
Sulfonamides (bv. Analoge stoffen van p-aminobenzoëzuur (= precursor van synthese Gram+ en gram- bacteriën, nadruk op
sulfanilamide) foliumzuur) Streptococcus sp.
Synthetische antimicrobiële drugs
remmen dihydropteroate ➔ productie tetrahydrofoliumzuur verminderd ➔ Resistentie mogelijk door opname
verstoring in DNA-synthese, DNA-replicatie exogene foliumzuurverbindingen
Isoniazide Nicotinamide-analoog; Remming van mycolinezuursynthese Mycobacterium sp. (Mycobacterium
tuberculosis)
Base-analogenen (bv. 5- Voornamelijk gebruikt als antikankermedicijn; mutageen Voornamelijk antikanker; mutageen
fluorouracil) Wordt geïncorpereerd in RNA en DNA van snel delende cellen ➔
interfereert met normale baseparing en blokkert synthese van
nucleïnezuren ➔ celcyclus stopt
Quinolones (bv. Remming van bacterieel DNA-gyrase ➔ DNA niet ontwonden tijdens DNA- Breed spectrum, inclusief penicilline-
Ciprofloxacine, replicatie ➔ breuken in DNA + geen verdere replicatie resistente Bacillus anthracis
nalidixinezuur)
Penicilline (carbenicilline, <β-lactamring, thiazolidinering, één zijketen; door remming van Gram-positieven (penicilline G),
amoxiline) peptidoglycaansynthese door crosslinking glycaan tetrapeptide te verbreken Gram-negatieven (ampicilline)
Cephalosporine <β-lactamring, centrale zesring, twee zijketens Bacteriën, resistent tegen
Natuurlijke antimicrobiële drugs
vergelijkbaar met penicilline: remming van peptidoglycaansynthese penicillinases; minder allergieën
Aminoglycosiden (bv. <Core van 1/+ aminosuikers, aminocyclitol zesring; inhibitie van Breed antimicrobieel spectrum
streptomycine) proteïnesynthese op 30S ribosoom ➔ veroorzaakt fouten in leesvolgorde
van mRNA ➔ niet-functionele eiwitten
Tetracycline, chloro- Proteïnesynthese-inhibitoren door binding aan het 30S en 50S ribosoom Breed spectrum
amphenicol, ery- (Tetracycline en chloramphenicol) of verstoren van translocatie van het
thromycine, clindamycine ribosoom (erythromycine, clindamycine)
Vancomycine Celwandsynthese-inhibitor; directe interactie met D-ala ➔ celwandvorming Vooral effectief tegen gram-positieve
voorkomen bacteriën
Rifamycine/rifampicine RNA-polymerase-inhibitor ➔ RNA-synthese + eiwitsynthese verstoord Bacteriën
Flucytosine Analoog aan cytosine; remming van DNA-synthese bij schimmels; Candida albicans
Antifungale
Griseofulvin Interactie met microtubuli ➔ remming mitotische spindle-vorming ➔ Dermatofyten
verstoring celdeling
drugs
Polyenen (bv. Bindt aan ergosterol in de celmembraan ➔ poreuze membranen Breed spectrum tegen schimmels
Amphotericine)
,Azolen (bv. fluconazol) Remming van ergosterolsynthese via 14-α-demethylase; voorkomt Breed scala aan schimmels
membraansynthese;
Allylamine Remt ergosterolsynthese via squalene epoxidase Schimmels
Echinocandinen Remt 1,3-β-glucansynthese in schimmelcelwanden en dus β-glucan synthese Schimmelcelwanden
➔ verzwakking celwand
Cycloheximide Remt de translocatie van peptidyl-tRNA van de A-plaats naar de P-plaats op Breed scala
het ribosoom ➔eiwitsynthese stopt
,Wat doe je in volgende situaties en waarom?
• Vancomycine slaat niet aan. Je beschikt over volgende combinaties:
o vancomycine + cycloheximide
o vancomycine + isoniazide
o vancomycine + sulfanilamide
• Patient is besmet met Candida, maar een synthetische azool (flucytosine, griseoulin en
vancomycine) werkt niet goed.
• Een patiënt met een bacteriële infectie werd behandeld met ampiciline. Je beschikt E.coli-amp en
azool.
• Een patiënt met een bacteriële infectie werd behandeld met chloramphenicol maar dit was niet erg
werkzaam. Je beschikt over vancomycine, tetracycline en cephalosporine.
• AFBEELDING van een cel met onderdelen (celwand, 50S, 30S, membraan, DNA+RNA synthese)➔
welke antibiotica werken hierop en leg werking uit
• Vancomycine is een antimicrobiële drugs vooral effectief tegen gram-positieve bacteriën ➔ wellicht
is het een gramnegatieve
o Cycloheximide is een antifugale drugs
o Isoniazide is vooral tegen mycobacterium
o Sulfanilamide is voor zowel grampositieve als gramnegatieve
• Azolen zijn antifugale drugs, flucytosine zou moeten werken tegen Candida albicans, griseolin werkt
vooral bij dermatofyten en vancomycine is een antimicrobiële drugs en meestal niet effectief tegen
Candida (wel op Bacteriën).
o Echinocandinen kunnen de schimmelcelwanden afbreken van Candida-stammen die
resistent zijn tegen azolen
o Je kan andere azolen proberen
• Gebruik E.coli in combinatie met ampicilline. Azool gaat niet helpen want dit is tegen schimmels.
• Chloroamphenical bindt aan 30S en 50S ribosomen om de proteïnesynthese te inhiberen. Als dit
niet werkt zou je het best Cephalosporine gebruiken omdat deze effectief is tegen gram-positieve en
gramnegatieve. Terwijl vancomycine vooral stijgt tegen gram-positieve bacteriën.
• Waarschijnlijk een bacterie:
o Op een celwand werken Penicilline, Cephalosporine, Vancomycine.
o Aminoglycosiden (werken op 30S), Tetracycline (werkt op 30S), Chloramphenicol,
Erythromycine, Clindamycine (werken op 50S).
o Rifamycine/Rifampicine (werken op RNA-synthese).
, Waarom is het makkelijker om een antibacterieel middel te ontwikkelen dan een antifungaal en een
antiviraal middel? Gegeven dat het een RNA-virus is op welke processen/enzymen kan een antiviraal
middel inwerken? Hoe kan je gemakkelijk testen of een middel tegen fagen effectief is?
Waarom is het makkelijker om een antibacterieel middel te ontwikkelen?
Aspect Antibacteriële Antischimmel Antivirale
Celstructuur Duidelijk gedefinieerde Complexe celwanden, Geen eigen celstructuur,
celwand membranen gebruik van gastheercellen
Unieke Ja, bv. transpeptidatie Ja, maar minder unieke Nee, virussen gebruiken
biologische voor celwandsynthese doelwitten dan bij bacteriën gastheercellen voor replicatie
processen
Selectiviteit Vaak mogelijk vanwege Minder selectief vanwege Moeilijker vanwege gebruik
unieke processen en gelijkenissen met van gastheercellen door
structuren gastheercellen virussen
Ribosomen Verschillen van Vergelijkbare ribosomen met Gebruiken gastheercellen
menselijke ribosomen menselijke cellen voor eiwitsynthese
Metabolisme Eigen metabolisme Eigen metabolisme, Gebruiken gastheercellen
complexer dan bacteriën voor metabolisme
Mutatie- Varieert Over het algemeen lager dan Hoog, snelle evolutie van
snelheid bacteriën virussen
CONCLUSIE Antibiotica vaak gericht Antischimmelmiddelen Antivirale middelen moeten
op unieke bacteriële moeten rekening houden virale replicatie binnen
processen zoals met gastheerfactoren gastheercellen beïnvloeden
celwandsynthese
Vaak specifieke Minder specifieke doelwitten Moeilijker te vinden vanwege
doelwitten voor door complexe structuur afhankelijkheid van
medicijnen gastheercellen
Bijkomend zijn virussen omgeven door een eiwitkapsel waarop geen receptoren zitten.
Gegeven dat het een RNA-virus is op welke processen/enzymen kan een antiviraal middel inwerken?
• Op reverse transcriptase (bij retrovirussen): Retrovirussen, zoals het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), gebruiken het enzym reverse transcriptase om virale RNA in DNA om
te zetten. Antivirale middelen zoals nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) en niet-
nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) kunnen dit proces remmen en voorkomen dat
het virale DNA in de gastheercel wordt geïntegreerd.
• Op RNA-polymerase, dat gebruikt wordt om viraal RNA te repliceren ➔ remmers van virale RNA-
polymerase, zoals remdesivir voor COVID-19.
• Op protease, die virale eiwitten klieven tot functionele componenten die nodig zijn voor de
assemblage van nieuwe virussen ➔ remmers van virale proteasen verminderen de productie van
besmettelijke virale deeltjes (vaak gebruikt bij de behandeling van HIV).
• Cap-afsnijding en polyadenylering: Sommige RNA-virussen voegen specifieke structuren toe aan hun
RNA, zoals een cap-structuur aan het 5'-uiteinde en een poly-A-staart aan het 3'-uiteinde. Remmers
van deze processen kunnen de vertaling van virale eiwitten verstoren.
Voorbeelden Werkingsmechanisme Spectrum van activiteit
Sulfonamides (bv. Analoge stoffen van p-aminobenzoëzuur (= precursor van synthese Gram+ en gram- bacteriën, nadruk op
sulfanilamide) foliumzuur) Streptococcus sp.
Synthetische antimicrobiële drugs
remmen dihydropteroate ➔ productie tetrahydrofoliumzuur verminderd ➔ Resistentie mogelijk door opname
verstoring in DNA-synthese, DNA-replicatie exogene foliumzuurverbindingen
Isoniazide Nicotinamide-analoog; Remming van mycolinezuursynthese Mycobacterium sp. (Mycobacterium
tuberculosis)
Base-analogenen (bv. 5- Voornamelijk gebruikt als antikankermedicijn; mutageen Voornamelijk antikanker; mutageen
fluorouracil) Wordt geïncorpereerd in RNA en DNA van snel delende cellen ➔
interfereert met normale baseparing en blokkert synthese van
nucleïnezuren ➔ celcyclus stopt
Quinolones (bv. Remming van bacterieel DNA-gyrase ➔ DNA niet ontwonden tijdens DNA- Breed spectrum, inclusief penicilline-
Ciprofloxacine, replicatie ➔ breuken in DNA + geen verdere replicatie resistente Bacillus anthracis
nalidixinezuur)
Penicilline (carbenicilline, <β-lactamring, thiazolidinering, één zijketen; door remming van Gram-positieven (penicilline G),
amoxiline) peptidoglycaansynthese door crosslinking glycaan tetrapeptide te verbreken Gram-negatieven (ampicilline)
Cephalosporine <β-lactamring, centrale zesring, twee zijketens Bacteriën, resistent tegen
Natuurlijke antimicrobiële drugs
vergelijkbaar met penicilline: remming van peptidoglycaansynthese penicillinases; minder allergieën
Aminoglycosiden (bv. <Core van 1/+ aminosuikers, aminocyclitol zesring; inhibitie van Breed antimicrobieel spectrum
streptomycine) proteïnesynthese op 30S ribosoom ➔ veroorzaakt fouten in leesvolgorde
van mRNA ➔ niet-functionele eiwitten
Tetracycline, chloro- Proteïnesynthese-inhibitoren door binding aan het 30S en 50S ribosoom Breed spectrum
amphenicol, ery- (Tetracycline en chloramphenicol) of verstoren van translocatie van het
thromycine, clindamycine ribosoom (erythromycine, clindamycine)
Vancomycine Celwandsynthese-inhibitor; directe interactie met D-ala ➔ celwandvorming Vooral effectief tegen gram-positieve
voorkomen bacteriën
Rifamycine/rifampicine RNA-polymerase-inhibitor ➔ RNA-synthese + eiwitsynthese verstoord Bacteriën
Flucytosine Analoog aan cytosine; remming van DNA-synthese bij schimmels; Candida albicans
Antifungale
Griseofulvin Interactie met microtubuli ➔ remming mitotische spindle-vorming ➔ Dermatofyten
verstoring celdeling
drugs
Polyenen (bv. Bindt aan ergosterol in de celmembraan ➔ poreuze membranen Breed spectrum tegen schimmels
Amphotericine)
,Azolen (bv. fluconazol) Remming van ergosterolsynthese via 14-α-demethylase; voorkomt Breed scala aan schimmels
membraansynthese;
Allylamine Remt ergosterolsynthese via squalene epoxidase Schimmels
Echinocandinen Remt 1,3-β-glucansynthese in schimmelcelwanden en dus β-glucan synthese Schimmelcelwanden
➔ verzwakking celwand
Cycloheximide Remt de translocatie van peptidyl-tRNA van de A-plaats naar de P-plaats op Breed scala
het ribosoom ➔eiwitsynthese stopt
,Wat doe je in volgende situaties en waarom?
• Vancomycine slaat niet aan. Je beschikt over volgende combinaties:
o vancomycine + cycloheximide
o vancomycine + isoniazide
o vancomycine + sulfanilamide
• Patient is besmet met Candida, maar een synthetische azool (flucytosine, griseoulin en
vancomycine) werkt niet goed.
• Een patiënt met een bacteriële infectie werd behandeld met ampiciline. Je beschikt E.coli-amp en
azool.
• Een patiënt met een bacteriële infectie werd behandeld met chloramphenicol maar dit was niet erg
werkzaam. Je beschikt over vancomycine, tetracycline en cephalosporine.
• AFBEELDING van een cel met onderdelen (celwand, 50S, 30S, membraan, DNA+RNA synthese)➔
welke antibiotica werken hierop en leg werking uit
• Vancomycine is een antimicrobiële drugs vooral effectief tegen gram-positieve bacteriën ➔ wellicht
is het een gramnegatieve
o Cycloheximide is een antifugale drugs
o Isoniazide is vooral tegen mycobacterium
o Sulfanilamide is voor zowel grampositieve als gramnegatieve
• Azolen zijn antifugale drugs, flucytosine zou moeten werken tegen Candida albicans, griseolin werkt
vooral bij dermatofyten en vancomycine is een antimicrobiële drugs en meestal niet effectief tegen
Candida (wel op Bacteriën).
o Echinocandinen kunnen de schimmelcelwanden afbreken van Candida-stammen die
resistent zijn tegen azolen
o Je kan andere azolen proberen
• Gebruik E.coli in combinatie met ampicilline. Azool gaat niet helpen want dit is tegen schimmels.
• Chloroamphenical bindt aan 30S en 50S ribosomen om de proteïnesynthese te inhiberen. Als dit
niet werkt zou je het best Cephalosporine gebruiken omdat deze effectief is tegen gram-positieve en
gramnegatieve. Terwijl vancomycine vooral stijgt tegen gram-positieve bacteriën.
• Waarschijnlijk een bacterie:
o Op een celwand werken Penicilline, Cephalosporine, Vancomycine.
o Aminoglycosiden (werken op 30S), Tetracycline (werkt op 30S), Chloramphenicol,
Erythromycine, Clindamycine (werken op 50S).
o Rifamycine/Rifampicine (werken op RNA-synthese).
, Waarom is het makkelijker om een antibacterieel middel te ontwikkelen dan een antifungaal en een
antiviraal middel? Gegeven dat het een RNA-virus is op welke processen/enzymen kan een antiviraal
middel inwerken? Hoe kan je gemakkelijk testen of een middel tegen fagen effectief is?
Waarom is het makkelijker om een antibacterieel middel te ontwikkelen?
Aspect Antibacteriële Antischimmel Antivirale
Celstructuur Duidelijk gedefinieerde Complexe celwanden, Geen eigen celstructuur,
celwand membranen gebruik van gastheercellen
Unieke Ja, bv. transpeptidatie Ja, maar minder unieke Nee, virussen gebruiken
biologische voor celwandsynthese doelwitten dan bij bacteriën gastheercellen voor replicatie
processen
Selectiviteit Vaak mogelijk vanwege Minder selectief vanwege Moeilijker vanwege gebruik
unieke processen en gelijkenissen met van gastheercellen door
structuren gastheercellen virussen
Ribosomen Verschillen van Vergelijkbare ribosomen met Gebruiken gastheercellen
menselijke ribosomen menselijke cellen voor eiwitsynthese
Metabolisme Eigen metabolisme Eigen metabolisme, Gebruiken gastheercellen
complexer dan bacteriën voor metabolisme
Mutatie- Varieert Over het algemeen lager dan Hoog, snelle evolutie van
snelheid bacteriën virussen
CONCLUSIE Antibiotica vaak gericht Antischimmelmiddelen Antivirale middelen moeten
op unieke bacteriële moeten rekening houden virale replicatie binnen
processen zoals met gastheerfactoren gastheercellen beïnvloeden
celwandsynthese
Vaak specifieke Minder specifieke doelwitten Moeilijker te vinden vanwege
doelwitten voor door complexe structuur afhankelijkheid van
medicijnen gastheercellen
Bijkomend zijn virussen omgeven door een eiwitkapsel waarop geen receptoren zitten.
Gegeven dat het een RNA-virus is op welke processen/enzymen kan een antiviraal middel inwerken?
• Op reverse transcriptase (bij retrovirussen): Retrovirussen, zoals het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), gebruiken het enzym reverse transcriptase om virale RNA in DNA om
te zetten. Antivirale middelen zoals nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) en niet-
nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) kunnen dit proces remmen en voorkomen dat
het virale DNA in de gastheercel wordt geïntegreerd.
• Op RNA-polymerase, dat gebruikt wordt om viraal RNA te repliceren ➔ remmers van virale RNA-
polymerase, zoals remdesivir voor COVID-19.
• Op protease, die virale eiwitten klieven tot functionele componenten die nodig zijn voor de
assemblage van nieuwe virussen ➔ remmers van virale proteasen verminderen de productie van
besmettelijke virale deeltjes (vaak gebruikt bij de behandeling van HIV).
• Cap-afsnijding en polyadenylering: Sommige RNA-virussen voegen specifieke structuren toe aan hun
RNA, zoals een cap-structuur aan het 5'-uiteinde en een poly-A-staart aan het 3'-uiteinde. Remmers
van deze processen kunnen de vertaling van virale eiwitten verstoren.
