FARMACODYNAMIEK EN
PK/PD MODELLERING
,FARMACODYNAMIEK
(dosissen en merknamen nooit te kennen)
INLEIDING
Farmacodynamiek bestudeert de interactie vh gm met het target (het doelwit), tot het effect op groepen
dieren
Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering of integratie beschrijft en verklaart het
verloop vd dosis-effect relatie via het tijdsverloop vh gm in het plasma
- Concentratie gm thv doelwitweefsel (biofase, bezitten de targetEWn) is effectieve trigger voor
actie ve gm
o Voor veel gm is er een proportionele relatie tssn plasma en biofase bij equilibrium
- Concentratie in biofase vaak moeilijk te bepalen => plasma vaak als surrogaat gebruikt
PK beschrijft wat het lichaam doet met het gm, PD beschrijft wat het gm doet met het lichaam (gewenst
en ongewenst effect) (mechanism of action = binding van gm aan EW om effect te hebben)
- Bv morfine voor pijnbestrijding (= analgesie) => ongewenst effect ervan is ademhalingsdepressie,
in overdosering sterfte door onderdrukken ademhaling
DOELWITTEN VAN GENEESMIDDELEN
ASPECIFIEKE WERKING
Sommige gmn hebben aspecifieke werking zonder interactie met bepaalde EWn (beperkt aantal EW geen
binding aan EW nodig voor werking)
- Bv antacida (bescherming tegen maagulcera), mannitol (osmotisch diureticum), en N-mosterd
derivaten (alkylerende cytostatica met DNA als doelwit)
o Antacida: maagzuur inhiberen (neutralisatie voor mensen met branderig gevoel aan
maag, zonder te binden aan een EW)
▪ Wel een chemische reactie met maagzuur (HCl)
▪
o Mannitol: osmotisch diureticum
▪ Gaat diurese (urineproductie) stimuleren
▪ IV toedienen => komt in bloedbaan => komt in renale tubulus terecht thv urinaire
zijde => gaat water aantrekken uit bloedbaan => water geëxcreteerd
▪ Mannitol inzetten bij
• bv intoxicatie: je wil snellere klaring
• hersenoedeem (urgentie): snel oedeem verminderen door mannitol
• bij acute nier insufficiëntie (AKI): tekort aan diurese door te weinig
doorbloeding
▪ vooral in spoed gebruiken
1
,SPECIFIEKE WERKING
Gm gaat geen effect hebben, tenzij het gebonden is aan een doelwit ‘corpora non agunt nisi fixata’
Doelwitten voor gmn zijn EWn (specifieke werking) en kunnen onderverdeeld worden in:
- Receptoren
- Ion-kanalen
- Enzymen
- Carrier moleculen
RECEPTOREN
- Strictu sensu: herkenningsmoleculen voor een chemische mediator waarbij er tgv binding
worden transductiemechanismen (intra en intercellulaire communicatie) in gang gezet
- Ligand gemedieerde ion-kanalen behoren tot de groep receptoren
o Bv benzodiazepines thv een allosterische bindingsplaats op de GABAa receptor met
activatie van het Cl- ion-kanaal, acetylcholine thv de nicotine receptoren met als gevolg
Na+ en Ca++ influx)
- Niet-ligand gemedieerde ion-kanalen behoren hier niet toe
o Dit zijn meestal voltage-afh ion-kanalen (bv fysieke blokkering vh Na+ kanaal door lokale
anesthetica)
- Veel endogene hormonen, NT, andere mediatoren, gm die een antagonist, agonist of inverse
agonist kunnen zijn werken in op receptoren
- ReceptorEW is sleutelgat en molecule is de sleutel => als moleculen complementair zijn kunnen
ze interacties ondergaan (vooral reversibele interacties)
o Molecule heeft affiniteit = kan binden aan de receptor
▪ Agonist en antagonist hebben affiniteit voor receptor
• Agonist kan endogeen ligand zijn (ligand dat normaal in lichaam
aanwezig is voor fysiologische processen)
• Gm zijn exogene liganden
o Kan agonist of antagonist zijn
o Agonist gaat binden aan receptor en direct effect hebben (bv
ionkanaal openen of sluiten, 2° messenger activeren,
transcriptie activeren…)
▪ => Agonist heeft affiniteit voor receptor en intrinsieke
activiteit
o Antagonist: gaat binden aan receptor maar geen intrinsieke
activiteit hebben
▪ Gaat een effect hebben: endogeen ligand kan niet
binden aan de receptor => effect endogeen ligand
teniet doen
▪ => antagonist heeft affiniteit maar geen intrinsieke
activiteit
o Weinig gmn gaan irreversibel binden door covalente binding
2
,Vb: β1-adrenerge receptor (thv hartspier)
- Agonist
o (N)A (endogeen ligand)
▪ Noradrenaline of adrenaline
▪ Als adrenaline gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief
chronotrope werking) en slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) =>
cardiac output omhoog (hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
o Dobutamine (exogeen ligand) (gm)
▪ Gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief chronotrope werking) en
slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) => cardiac output omhoog
(hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
▪ Gebruiken bij shock of myocard insufficiëntie
- Antagonist
o Β-blokkers
▪ Bv propranolol en atenolol
▪ Binden aan receptor (hebben affiniteit) => receptor bezetten => adrenaline kan
niet binden => negatief chronotrope en inotrope werking
▪ Gebruiken bij ritmestoornissen (frequentie te hoog; te veel zuurstof nodig),
hypertensie (te hoge bloeddruk => systolische druk daalt bij blokken vd receptor)
ION-KANALEN
- Zijn in strikte zin niet ligand gemedieerd maar voltage-afhankelijk
- Door inwerking gm kan fysieke blokkade optreden (lokale anesthetica) of kan kans op opening vh
kanaal vergroot of verkleind worden
- !! er zijn veel gmn die inwerken op orthosterische of allosterische bindingsplaatsen thv ion-
kanalen => geclassificeerd als receptoren
- Gm kunnen het de kans op opening doen stijgen of dalen
o Meeste zijn blokkers => geen influx of efflux van ionen meer
o Voltage-afh: openen of sluiten obv membraanpotentiaal dat aanwezig is
- Perifeer → centraal
o Pijnprikkel komt toe => actiepotentiaal doorgegeven door axon: Na kanalen gaan open
gaan → influx van Na → depolarisatie → gaat volgende exciteerbare zone gaan
stimuleren => proces tot in hersenen
o Anesthetica gaan pijnprikkel blokkeren
▪ Procaïne, lidocaïne, bupivacaïne (basen)
▪ Actiepotentiaal blokkeren: Na kanaal fysiek blokkeren: geen Na influx meer
mogelijk => geen depolarisatie => geen generatie actiepotentiaal
▪ Lokaal: toedienen op plaats waar we incisie maken
ENZYMEN
- Veel gm werken in op enzymen in eu- en prokaryote cellen
- Inhibitie van enzymen:
o Normale reactie geïnhibeerd
o Bij niet-steroïdale anti-inflammatoire gm (NSAIDs)
▪ Ze inhiberen het cyclo-oxygenase enzyme (COX) =>verminderde productie
prostaglandinen, thromboxanen en prostacycline
3
, ▪ Inflammatie/trauma/ischemie => fosfolipase A2 vrijgesteld =>
membraanfosfolipiden
geknipt => vrijstelling
arachidonzuur => omgezet
tot (leukotrieën en)
prostaglandine G2 (door
COXenzyme)=>
prostaglandine H2 (door
COXenzyme) => andere
eicosanoïden (PGE2:
centrale spelen bij
ontsteking: zorgt voor sensitisatie zenuwuiteinden (pijn), koorts, inflammatie,
vasodilatatie, roodheid, zwelling)
▪ Cyclooxigenase 1 en 2 zijn cruciale spelers; het zijn 2 isovormen van hetzelfde
enzym (gaan hetzelfde doen maar beetje anders van structuur en op andere
weefsels actief)
• 1: maag, nier en constitutief (altijd tot expressie) tot expressie
o Prostaglandine E2 produceren voor normale fysiologische
werking van deze organen
• 2: enkel tot expressie in weefsels met inflammatie (induceerbaar)
o Effecten van inflammatie teweegbrengen
• NSAIDs gaan hierop inwerken
o Niet steroïdale anti-inflammatoire gmn => COX inhiberen =>
minder pijn, koorts, minder tekenen inflammatie
o Bv ketoprofen, acetylsalicylzuur, cimicoxib
▪ Acetylsalicylzuur gaat vooral COX1 inhiberen => meer
nevenwerkingen
• Meer effect op maag en nier
▪ Cimicoxib: vooral COX2: inwerken op inflammatie =>
veel minder effect op maag en nieren
• Veel veiliger gm
o Angiotensin converting enzyme inhibitoren (ACEI)
▪ Inhiberen het angiotensine converting enzyme
(ACE) =>verminderde angiotensine II vorming =>
minder vasoconstrictie en verhoogde diurese
▪ Omzetting van angiotensine 1 naar 2 inhiberen
▪ Inzetten bij hartinsufficiëntie
• Hart kan niet genoeg werken =>
nierdoorbloeding daalt => renine
vrijgesteld => angiotensinogeen omzetten
naar angiotensine 1 => 1 omgezet in
angiotensine 2 door ACE => 2 gaat binden
aan receptor => vasoconstrictie en
aldosterone secretie
o Vasoconstrictie => bloeddruk stijgt => en verhoogde preload
(bloed dat terecht komt in L ventrikel) en afterload (druk die hart
moet overwinnen om bloed te kunnen rondsturen) => hart gaat
nog meer moeten werken want er komt meer bloed en het is
moeilijk om rond te sturen
4
, ▪ Dit willen we niet bij hartinsufficiëntie =>dit willen we
inhiberen door ACE inhibitors
o aldosterone secretie => secretie zorgt voor Na-retentie =>
waterretentie => minder diurese => bloedvolume neemt toe
• ACEI gaan binden aan ACE: omzetting angiotensine 1 naar 2
verminderen =>mindere vasoconstrictie en verminderde aldosterone
productie
o Bv Benazepril (meest gebruikt), enalapril en ramipril
o Acetylcholinesterase inhibitoren
▪ Binden reversibel (carbamaatesters) of
irreversibel (organofosfaatesters) aan het
acetylcholinesterase => verhinderen afbraak
acetylcholine
▪ Thv neuromusculaire eindplaat: NT vrijgesteld: acetylcholine => gaat aan
nicotinereceptor binden => activatie receptor => spiercontractie (bij mensen,
dieren, teken, vlooien)
▪ Fysiologisch systeem die dit gaat inhiberen: er zit hier een estarase enzyme die
acetylcholine gaat knippen tot choline en acetaat => beiden kunnen niet binden
aan receptor
▪ Acetylcholinesterase inhibitoren gaan esterase enzyme gaan uitschakelen =>
meer acetylcholine => meer activatie receptor => meer uitgesproken
spiercontractie => spastische paralyse
• => teken en vlooien kunnen hierdoor niet meer ademhalen
• = het zijn dus anti-ectoparasitica
o Cutaan inzetten als halsband, spray, pipet
o Bv foxim, dimpylaat, propionzuur
o Molecules kunnen ook bij huisdieren spastische paralyse
teweegbrengen !! opletten met deze producten (want kleine
toxische marge)
▪ Ook oppassen met verstoorde huidbarriere van
huisdier
o Sulfonamiden en trimethoprim
▪ Inhiberen het dihydropteroaat
synthase en dihydrofolaat
reductase enzyme =>
essentiële voor vorming
foliumzuur bij bacterie
dewelke nodig is voor DNA
synthese
▪ AB gaan groei bacteriën
inhiberen of afdoden
▪ dihydropteroaat synthetase enzym gaat normaal p-amino benzoeen zuur (PABA)
omzetten tot dihydropteroaat => cascade => foliumzuur => nodig voor DNA
synthese bij bacterie
▪ sulfonamiden hebben gelijkaardige structuur aan paba => sulfonamide gaat
binden aan dihydropteroaat synthetase enzyme => paba kan niet binden => geen
vorming foliumzuur => geen DNA synthese =>groei bacterie geïnhibeerd
• niet schadelijk voor huisdieren want dieren halen foliumzuur uit de
voeding
5
, - Valse substraten:
o Binden aan enzyme maar ander eindproduct gevormd en sequentiële reactie stilgelegd
(metaboliet gevormd die geen effect heeft)
▪ Cytostaticum 5-fluorouracil wordt gemetaboliseerd tot een defecte metaboliet
=> wordt ingebouwd in DNA =>defect DNA => stoppen celdeling
▪ Methyldopa is vals substraat
voor DOPA decarboxylase
enzyme => vorming
methyldopamine ipv dopamine
=> minder dopamine vorming =>
minder noradrenaline en
adrenaline => inhibeert
sympathisch ZS (gebruikt ter
behandeling van hypertensie in
zwangerschap)
• Adrenaline normaal
inotroop en chronotrope werking
• Methyldopa gaat decarboxylase enzym misbruiken => we krijgen vals
substraat: methyldopamine => methylnoradrenaline =>
methyladrenaline => kan niet binden aan Breceptor => geen positief
inotroop en chronotroop effect => hypertensie
• Bij te hoge bloeddruk kan je methyldopa geven aan patiënt
- Soms bewust gebruik gemaakt van enzymen voor activatie van bepaalde gmn = pro-drugs
o Vooral bij lage biologische beschikbaarheid
o Pro-drug is inactief: door fysiologische enzymen in lever actief gemaakt
o ACEI: enalapril wordt omgezet tot enaprilat (actief)
▪ Enalapril is goed biologisch beschikbaar => thv lever activatie tot enalaprilat
door dealkylatie => actieve metaboliet gaat ACE enzyme inhiberen
o Bepaalde NSAIDs: acetylsalicylzuur enzymatisch omgezet tot salicylzuur
▪ Aspirine is actieve molecule maar in lichaam ook omgezet tot salicylzuur (ook
een actieve molecule) door deacetylatie
o Bv als actieve substantie een lage orale biologische beschikbaarheid heeft &/ niet
zuurstabiel is (afbraak in maag)
- Enzymen uitermate belangrijk in PK: biotransformatie van gmn gebeurt door enzymen (fase I en
fase II metabolisatie)
CARRIER MOLECULEN
- = membrane transport proteins = transporters
- Exogene liganden kunnen normaal transport ondergaan of optreden als inhibitor en normaal
transport inhiberen
- Doelwit voor veel gmn
- In- of efflux van ionen of kleine organische moleculen is afh van ion-kanalen of van transport
proteïnen
o Moleculen vaak te polair (weinig lipofiel) om door fosfolipide membranen
getransporteerd te worden
- Bij actieve absorptie thv darm (tegen concentratiegradiënt, vereist E (ATP)) of excretie in gal of
renale tubuli
- 2 grote superfamilies onderscheiden
o Solute carrier (SLC)
6
, ▪ Penicilline G is substraat vd organic anion transporter 3 (OATP3)
• Zorgt voor versnelde renale excretie van penicilline G
• Om werking Ab te verlengen: probenecid toevoegen: is een OATP3
inhibitor
o Adenosine triphosphate (ATP) binding cassettes (ABC)
▪ Ivermectine (macrocyclisch lactone endectocide) is een substraat voor
permeability glycoprotein (P-gp) of multidrug resistance proten-1 (MDR1)
genaamd
• Aanwezig thv bloedhersenbarrière
• Hierdoor kan ivermectine niet opstapelen in CZS =>kan geen toxiciteit
veroorzaken thv CZS
- Transport van ionen kan (al dan niet) gekoppeld zijn aan NTtransport
o Kan in zelfde richting (symport) of tegengestelde (antiport)
o Omeprazole: inhibeert H+/K+ ATP-ase pomp (antiporter) => vertraagt excretie van
maagzuur door pariëtale cellen (behandeling maagulcera)
o Lisdiuretica (bv furosemide) inhibeert de Na+/K+/2Cl- symporter thv de renale tubuli
=>verhoogde natriurese en diurese
o Digoxine inhibeert Na+/K+ ATP-ase antiporters thv hartspier
- Eukaryote cellen (diercellen)
o Solute Carrier (SLC): Basolaterale zijde: uptake transporters
▪ OCT: organic cation transp
▪ MATE: multidrug and toxin extrusion transporters
▪ OAT: organic anion transporters
▪ OATP: organic anion transporting polypeptides
o ATP Binding Cassette (ABC): Apicale zijde: efflux transporters
▪ Permeability-glycoprotein (P-gp) = multidrug resistance protein: MDR1/ABCB1
• MDR1 (EW): gecodeerd door ABCB1 gen
▪ Breast cancer resistance protein: BCRP/ABCG2
• EW (BCRP) gecodeerd door ABCG2 gen
▪ Multidrug resistance-associated protein: MRP1/ABCC1
• MRP1 gecodeerd door ABCC1
o Waar: betrokken bij verschillende processen farmacokinetiek
▪ Thv darm (absorptieprocessen)
▪ Endotheliale cellen thv hersenen: distributie
▪ Thv nier en hepatocyt: eliminatieprocessen
- Prokaryote cellen (bacteriën)
o ABC transporters
▪ Bv P-gp molecule in celmembraan => kunnen molecule terug uit de cel pompen
(efflux)=>leiden tot resistentie (omdat ze AB uit de cel gaan pompen)
• Efflux kan leiden tot ABresistentie
o MF superfamilie (major facilitator)
▪ floR = florfenicol resistentie
• als bacterie het florfenicol resistentie gen in zijn genoom heeft kan hij
deze tot expressie brengen => florfenicol (AB) uit cel gepompt => geen
effect meer
- Belangrijkste vb effect van gm op transporters: MDR1 en Pgp bij collies
o Bepaalde rassen zijn hier heel gevoelig aan
o MDR1 of Pgp zit in hersenen => molecule komt niet in hersenen terecht (efflux protein) =>
is goed want we willen dat veel gmn niet in hersenen terechtkomen
7
PK/PD MODELLERING
,FARMACODYNAMIEK
(dosissen en merknamen nooit te kennen)
INLEIDING
Farmacodynamiek bestudeert de interactie vh gm met het target (het doelwit), tot het effect op groepen
dieren
Farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering of integratie beschrijft en verklaart het
verloop vd dosis-effect relatie via het tijdsverloop vh gm in het plasma
- Concentratie gm thv doelwitweefsel (biofase, bezitten de targetEWn) is effectieve trigger voor
actie ve gm
o Voor veel gm is er een proportionele relatie tssn plasma en biofase bij equilibrium
- Concentratie in biofase vaak moeilijk te bepalen => plasma vaak als surrogaat gebruikt
PK beschrijft wat het lichaam doet met het gm, PD beschrijft wat het gm doet met het lichaam (gewenst
en ongewenst effect) (mechanism of action = binding van gm aan EW om effect te hebben)
- Bv morfine voor pijnbestrijding (= analgesie) => ongewenst effect ervan is ademhalingsdepressie,
in overdosering sterfte door onderdrukken ademhaling
DOELWITTEN VAN GENEESMIDDELEN
ASPECIFIEKE WERKING
Sommige gmn hebben aspecifieke werking zonder interactie met bepaalde EWn (beperkt aantal EW geen
binding aan EW nodig voor werking)
- Bv antacida (bescherming tegen maagulcera), mannitol (osmotisch diureticum), en N-mosterd
derivaten (alkylerende cytostatica met DNA als doelwit)
o Antacida: maagzuur inhiberen (neutralisatie voor mensen met branderig gevoel aan
maag, zonder te binden aan een EW)
▪ Wel een chemische reactie met maagzuur (HCl)
▪
o Mannitol: osmotisch diureticum
▪ Gaat diurese (urineproductie) stimuleren
▪ IV toedienen => komt in bloedbaan => komt in renale tubulus terecht thv urinaire
zijde => gaat water aantrekken uit bloedbaan => water geëxcreteerd
▪ Mannitol inzetten bij
• bv intoxicatie: je wil snellere klaring
• hersenoedeem (urgentie): snel oedeem verminderen door mannitol
• bij acute nier insufficiëntie (AKI): tekort aan diurese door te weinig
doorbloeding
▪ vooral in spoed gebruiken
1
,SPECIFIEKE WERKING
Gm gaat geen effect hebben, tenzij het gebonden is aan een doelwit ‘corpora non agunt nisi fixata’
Doelwitten voor gmn zijn EWn (specifieke werking) en kunnen onderverdeeld worden in:
- Receptoren
- Ion-kanalen
- Enzymen
- Carrier moleculen
RECEPTOREN
- Strictu sensu: herkenningsmoleculen voor een chemische mediator waarbij er tgv binding
worden transductiemechanismen (intra en intercellulaire communicatie) in gang gezet
- Ligand gemedieerde ion-kanalen behoren tot de groep receptoren
o Bv benzodiazepines thv een allosterische bindingsplaats op de GABAa receptor met
activatie van het Cl- ion-kanaal, acetylcholine thv de nicotine receptoren met als gevolg
Na+ en Ca++ influx)
- Niet-ligand gemedieerde ion-kanalen behoren hier niet toe
o Dit zijn meestal voltage-afh ion-kanalen (bv fysieke blokkering vh Na+ kanaal door lokale
anesthetica)
- Veel endogene hormonen, NT, andere mediatoren, gm die een antagonist, agonist of inverse
agonist kunnen zijn werken in op receptoren
- ReceptorEW is sleutelgat en molecule is de sleutel => als moleculen complementair zijn kunnen
ze interacties ondergaan (vooral reversibele interacties)
o Molecule heeft affiniteit = kan binden aan de receptor
▪ Agonist en antagonist hebben affiniteit voor receptor
• Agonist kan endogeen ligand zijn (ligand dat normaal in lichaam
aanwezig is voor fysiologische processen)
• Gm zijn exogene liganden
o Kan agonist of antagonist zijn
o Agonist gaat binden aan receptor en direct effect hebben (bv
ionkanaal openen of sluiten, 2° messenger activeren,
transcriptie activeren…)
▪ => Agonist heeft affiniteit voor receptor en intrinsieke
activiteit
o Antagonist: gaat binden aan receptor maar geen intrinsieke
activiteit hebben
▪ Gaat een effect hebben: endogeen ligand kan niet
binden aan de receptor => effect endogeen ligand
teniet doen
▪ => antagonist heeft affiniteit maar geen intrinsieke
activiteit
o Weinig gmn gaan irreversibel binden door covalente binding
2
,Vb: β1-adrenerge receptor (thv hartspier)
- Agonist
o (N)A (endogeen ligand)
▪ Noradrenaline of adrenaline
▪ Als adrenaline gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief
chronotrope werking) en slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) =>
cardiac output omhoog (hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
o Dobutamine (exogeen ligand) (gm)
▪ Gaat binden aan receptor => hartslag omhoog (positief chronotrope werking) en
slagvolume omhoog (positieve inotrope werking) => cardiac output omhoog
(hoeveelheid bloed door hart rondgestuurd / min)
▪ Gebruiken bij shock of myocard insufficiëntie
- Antagonist
o Β-blokkers
▪ Bv propranolol en atenolol
▪ Binden aan receptor (hebben affiniteit) => receptor bezetten => adrenaline kan
niet binden => negatief chronotrope en inotrope werking
▪ Gebruiken bij ritmestoornissen (frequentie te hoog; te veel zuurstof nodig),
hypertensie (te hoge bloeddruk => systolische druk daalt bij blokken vd receptor)
ION-KANALEN
- Zijn in strikte zin niet ligand gemedieerd maar voltage-afhankelijk
- Door inwerking gm kan fysieke blokkade optreden (lokale anesthetica) of kan kans op opening vh
kanaal vergroot of verkleind worden
- !! er zijn veel gmn die inwerken op orthosterische of allosterische bindingsplaatsen thv ion-
kanalen => geclassificeerd als receptoren
- Gm kunnen het de kans op opening doen stijgen of dalen
o Meeste zijn blokkers => geen influx of efflux van ionen meer
o Voltage-afh: openen of sluiten obv membraanpotentiaal dat aanwezig is
- Perifeer → centraal
o Pijnprikkel komt toe => actiepotentiaal doorgegeven door axon: Na kanalen gaan open
gaan → influx van Na → depolarisatie → gaat volgende exciteerbare zone gaan
stimuleren => proces tot in hersenen
o Anesthetica gaan pijnprikkel blokkeren
▪ Procaïne, lidocaïne, bupivacaïne (basen)
▪ Actiepotentiaal blokkeren: Na kanaal fysiek blokkeren: geen Na influx meer
mogelijk => geen depolarisatie => geen generatie actiepotentiaal
▪ Lokaal: toedienen op plaats waar we incisie maken
ENZYMEN
- Veel gm werken in op enzymen in eu- en prokaryote cellen
- Inhibitie van enzymen:
o Normale reactie geïnhibeerd
o Bij niet-steroïdale anti-inflammatoire gm (NSAIDs)
▪ Ze inhiberen het cyclo-oxygenase enzyme (COX) =>verminderde productie
prostaglandinen, thromboxanen en prostacycline
3
, ▪ Inflammatie/trauma/ischemie => fosfolipase A2 vrijgesteld =>
membraanfosfolipiden
geknipt => vrijstelling
arachidonzuur => omgezet
tot (leukotrieën en)
prostaglandine G2 (door
COXenzyme)=>
prostaglandine H2 (door
COXenzyme) => andere
eicosanoïden (PGE2:
centrale spelen bij
ontsteking: zorgt voor sensitisatie zenuwuiteinden (pijn), koorts, inflammatie,
vasodilatatie, roodheid, zwelling)
▪ Cyclooxigenase 1 en 2 zijn cruciale spelers; het zijn 2 isovormen van hetzelfde
enzym (gaan hetzelfde doen maar beetje anders van structuur en op andere
weefsels actief)
• 1: maag, nier en constitutief (altijd tot expressie) tot expressie
o Prostaglandine E2 produceren voor normale fysiologische
werking van deze organen
• 2: enkel tot expressie in weefsels met inflammatie (induceerbaar)
o Effecten van inflammatie teweegbrengen
• NSAIDs gaan hierop inwerken
o Niet steroïdale anti-inflammatoire gmn => COX inhiberen =>
minder pijn, koorts, minder tekenen inflammatie
o Bv ketoprofen, acetylsalicylzuur, cimicoxib
▪ Acetylsalicylzuur gaat vooral COX1 inhiberen => meer
nevenwerkingen
• Meer effect op maag en nier
▪ Cimicoxib: vooral COX2: inwerken op inflammatie =>
veel minder effect op maag en nieren
• Veel veiliger gm
o Angiotensin converting enzyme inhibitoren (ACEI)
▪ Inhiberen het angiotensine converting enzyme
(ACE) =>verminderde angiotensine II vorming =>
minder vasoconstrictie en verhoogde diurese
▪ Omzetting van angiotensine 1 naar 2 inhiberen
▪ Inzetten bij hartinsufficiëntie
• Hart kan niet genoeg werken =>
nierdoorbloeding daalt => renine
vrijgesteld => angiotensinogeen omzetten
naar angiotensine 1 => 1 omgezet in
angiotensine 2 door ACE => 2 gaat binden
aan receptor => vasoconstrictie en
aldosterone secretie
o Vasoconstrictie => bloeddruk stijgt => en verhoogde preload
(bloed dat terecht komt in L ventrikel) en afterload (druk die hart
moet overwinnen om bloed te kunnen rondsturen) => hart gaat
nog meer moeten werken want er komt meer bloed en het is
moeilijk om rond te sturen
4
, ▪ Dit willen we niet bij hartinsufficiëntie =>dit willen we
inhiberen door ACE inhibitors
o aldosterone secretie => secretie zorgt voor Na-retentie =>
waterretentie => minder diurese => bloedvolume neemt toe
• ACEI gaan binden aan ACE: omzetting angiotensine 1 naar 2
verminderen =>mindere vasoconstrictie en verminderde aldosterone
productie
o Bv Benazepril (meest gebruikt), enalapril en ramipril
o Acetylcholinesterase inhibitoren
▪ Binden reversibel (carbamaatesters) of
irreversibel (organofosfaatesters) aan het
acetylcholinesterase => verhinderen afbraak
acetylcholine
▪ Thv neuromusculaire eindplaat: NT vrijgesteld: acetylcholine => gaat aan
nicotinereceptor binden => activatie receptor => spiercontractie (bij mensen,
dieren, teken, vlooien)
▪ Fysiologisch systeem die dit gaat inhiberen: er zit hier een estarase enzyme die
acetylcholine gaat knippen tot choline en acetaat => beiden kunnen niet binden
aan receptor
▪ Acetylcholinesterase inhibitoren gaan esterase enzyme gaan uitschakelen =>
meer acetylcholine => meer activatie receptor => meer uitgesproken
spiercontractie => spastische paralyse
• => teken en vlooien kunnen hierdoor niet meer ademhalen
• = het zijn dus anti-ectoparasitica
o Cutaan inzetten als halsband, spray, pipet
o Bv foxim, dimpylaat, propionzuur
o Molecules kunnen ook bij huisdieren spastische paralyse
teweegbrengen !! opletten met deze producten (want kleine
toxische marge)
▪ Ook oppassen met verstoorde huidbarriere van
huisdier
o Sulfonamiden en trimethoprim
▪ Inhiberen het dihydropteroaat
synthase en dihydrofolaat
reductase enzyme =>
essentiële voor vorming
foliumzuur bij bacterie
dewelke nodig is voor DNA
synthese
▪ AB gaan groei bacteriën
inhiberen of afdoden
▪ dihydropteroaat synthetase enzym gaat normaal p-amino benzoeen zuur (PABA)
omzetten tot dihydropteroaat => cascade => foliumzuur => nodig voor DNA
synthese bij bacterie
▪ sulfonamiden hebben gelijkaardige structuur aan paba => sulfonamide gaat
binden aan dihydropteroaat synthetase enzyme => paba kan niet binden => geen
vorming foliumzuur => geen DNA synthese =>groei bacterie geïnhibeerd
• niet schadelijk voor huisdieren want dieren halen foliumzuur uit de
voeding
5
, - Valse substraten:
o Binden aan enzyme maar ander eindproduct gevormd en sequentiële reactie stilgelegd
(metaboliet gevormd die geen effect heeft)
▪ Cytostaticum 5-fluorouracil wordt gemetaboliseerd tot een defecte metaboliet
=> wordt ingebouwd in DNA =>defect DNA => stoppen celdeling
▪ Methyldopa is vals substraat
voor DOPA decarboxylase
enzyme => vorming
methyldopamine ipv dopamine
=> minder dopamine vorming =>
minder noradrenaline en
adrenaline => inhibeert
sympathisch ZS (gebruikt ter
behandeling van hypertensie in
zwangerschap)
• Adrenaline normaal
inotroop en chronotrope werking
• Methyldopa gaat decarboxylase enzym misbruiken => we krijgen vals
substraat: methyldopamine => methylnoradrenaline =>
methyladrenaline => kan niet binden aan Breceptor => geen positief
inotroop en chronotroop effect => hypertensie
• Bij te hoge bloeddruk kan je methyldopa geven aan patiënt
- Soms bewust gebruik gemaakt van enzymen voor activatie van bepaalde gmn = pro-drugs
o Vooral bij lage biologische beschikbaarheid
o Pro-drug is inactief: door fysiologische enzymen in lever actief gemaakt
o ACEI: enalapril wordt omgezet tot enaprilat (actief)
▪ Enalapril is goed biologisch beschikbaar => thv lever activatie tot enalaprilat
door dealkylatie => actieve metaboliet gaat ACE enzyme inhiberen
o Bepaalde NSAIDs: acetylsalicylzuur enzymatisch omgezet tot salicylzuur
▪ Aspirine is actieve molecule maar in lichaam ook omgezet tot salicylzuur (ook
een actieve molecule) door deacetylatie
o Bv als actieve substantie een lage orale biologische beschikbaarheid heeft &/ niet
zuurstabiel is (afbraak in maag)
- Enzymen uitermate belangrijk in PK: biotransformatie van gmn gebeurt door enzymen (fase I en
fase II metabolisatie)
CARRIER MOLECULEN
- = membrane transport proteins = transporters
- Exogene liganden kunnen normaal transport ondergaan of optreden als inhibitor en normaal
transport inhiberen
- Doelwit voor veel gmn
- In- of efflux van ionen of kleine organische moleculen is afh van ion-kanalen of van transport
proteïnen
o Moleculen vaak te polair (weinig lipofiel) om door fosfolipide membranen
getransporteerd te worden
- Bij actieve absorptie thv darm (tegen concentratiegradiënt, vereist E (ATP)) of excretie in gal of
renale tubuli
- 2 grote superfamilies onderscheiden
o Solute carrier (SLC)
6
, ▪ Penicilline G is substraat vd organic anion transporter 3 (OATP3)
• Zorgt voor versnelde renale excretie van penicilline G
• Om werking Ab te verlengen: probenecid toevoegen: is een OATP3
inhibitor
o Adenosine triphosphate (ATP) binding cassettes (ABC)
▪ Ivermectine (macrocyclisch lactone endectocide) is een substraat voor
permeability glycoprotein (P-gp) of multidrug resistance proten-1 (MDR1)
genaamd
• Aanwezig thv bloedhersenbarrière
• Hierdoor kan ivermectine niet opstapelen in CZS =>kan geen toxiciteit
veroorzaken thv CZS
- Transport van ionen kan (al dan niet) gekoppeld zijn aan NTtransport
o Kan in zelfde richting (symport) of tegengestelde (antiport)
o Omeprazole: inhibeert H+/K+ ATP-ase pomp (antiporter) => vertraagt excretie van
maagzuur door pariëtale cellen (behandeling maagulcera)
o Lisdiuretica (bv furosemide) inhibeert de Na+/K+/2Cl- symporter thv de renale tubuli
=>verhoogde natriurese en diurese
o Digoxine inhibeert Na+/K+ ATP-ase antiporters thv hartspier
- Eukaryote cellen (diercellen)
o Solute Carrier (SLC): Basolaterale zijde: uptake transporters
▪ OCT: organic cation transp
▪ MATE: multidrug and toxin extrusion transporters
▪ OAT: organic anion transporters
▪ OATP: organic anion transporting polypeptides
o ATP Binding Cassette (ABC): Apicale zijde: efflux transporters
▪ Permeability-glycoprotein (P-gp) = multidrug resistance protein: MDR1/ABCB1
• MDR1 (EW): gecodeerd door ABCB1 gen
▪ Breast cancer resistance protein: BCRP/ABCG2
• EW (BCRP) gecodeerd door ABCG2 gen
▪ Multidrug resistance-associated protein: MRP1/ABCC1
• MRP1 gecodeerd door ABCC1
o Waar: betrokken bij verschillende processen farmacokinetiek
▪ Thv darm (absorptieprocessen)
▪ Endotheliale cellen thv hersenen: distributie
▪ Thv nier en hepatocyt: eliminatieprocessen
- Prokaryote cellen (bacteriën)
o ABC transporters
▪ Bv P-gp molecule in celmembraan => kunnen molecule terug uit de cel pompen
(efflux)=>leiden tot resistentie (omdat ze AB uit de cel gaan pompen)
• Efflux kan leiden tot ABresistentie
o MF superfamilie (major facilitator)
▪ floR = florfenicol resistentie
• als bacterie het florfenicol resistentie gen in zijn genoom heeft kan hij
deze tot expressie brengen => florfenicol (AB) uit cel gepompt => geen
effect meer
- Belangrijkste vb effect van gm op transporters: MDR1 en Pgp bij collies
o Bepaalde rassen zijn hier heel gevoelig aan
o MDR1 of Pgp zit in hersenen => molecule komt niet in hersenen terecht (efflux protein) =>
is goed want we willen dat veel gmn niet in hersenen terechtkomen
7
