Bloed 2 | samenvatting (deel B)

​Diagnose​
​●​ ​perifeer bloed​
​○​ ​leukocytose met volledig spectrum van myeloïde cellen (van myeloblasten tot rijpe​
​neutrofiele granulocyten)​
​■​ ​rijpe neutrofielen en myelocyten > blasten en promyelocyten​
​●​ ​beenmergonderzoek (​​niet​​noodzakelijk voor diagnose !)​
​○​ ↑ ​WBC (van myeloïde reeks)​
​○​ ​hypercellulair met granulocytaire hyperplasie​
​○​ ​soms gepaard met myelofibrose​
​●​ ​moleculair / genetisch onderzoek​
​○​ ​karyotype onderzoek van bloed & beenmerg​
​■​ ​Philadelphia chromosoom (t(9;22))​
​○​ ​RT-PCR onderzoek​
​■​ ​meting van BCR/ABL mRNA fusietranscript op bloed → gebruikt om omvang van de​
​ziekte op te volgen + effect van behandeling beoordelen​
​●​ ​bijkomende afwijkingen​
​○​ ​soms normochrome, normocytaire anemie met weinig reticulocyten​
​■​ ​want BM is gefocust op aanmaak van WBC, waardoor er minder erythropoiese​
​plaatsvindt​
​○​ ​soms trombocytose​
​■​ ​bloedplaatjes normaal of​↑ ​(dus​​geen​​trombocytopenie​​bij CML)​
​○​ ​basofilie​
​○​ ​verhoogd serum vit B12​
​○​ ​vaak verhoogde LDH en hyperuricemie​

​Verloop van ziekte​
​2 fasen​
​1.​ ​chronische fase​
​●​ ​goede QoL​
​●​ ​goed effect van behandeling, meestal ambulant​
​2.​ ​transformatiefase​
​●​ ​CML verandert van karakter (metamorfose) + evolutie naar een myelofibrose of naar een​
​acute, moeilijk behandelbare fase​
​○​ ​acceleratie​
​■​ ​nog steeds beeld van chronische fase CML in perifeer bloed en BM​
​■​ ​maar vluggere groei + minder respons op behandeling​
​○​ ​blastenfase (vroeger: blastencrisis)​
​■​ ​omvorming naar een beeld dat niet onderscheiden kan worden van acute​
​leukemie​
​■​ ​vroeger: bij 70% van de CML​
​●​ ​⅔ myeloide blastenfase​
​○​ ​blasten hebben myeloïde karakter, zoals bij AML​
​●​ ​⅓ lymfoblastische transformatie​
​○​ ​blasten hebben lymfoïde karakter, zoals bij ALL​


​Moleculaire fysiopathologie​
​●​ t​ypische chromosomale afwijking: t(9;22) =​​Philadelphia translocatie​​→ resulterend in BCR-ABL​
​fusiegentranscript​
​○​ ​vroeger: classificatie van CML onder de leukemieën​
​■​ ​door consistente bevinding van deze chromosomale afwijking​
​○​ ​nu: classificatie van CML bij de myeloproliferatieve neoplasieën​
​73​

, ​■​ d ​ oor gemeenschappelijke kenmerken tussen de chronische fase van CML en de​
​andere myeloproliferatieve neoplasieën​
​●​ ​hepatosplenomegalie tgv extra-medullaire hematopoiese​
​●​ ​stamcelziekte​
​●​ ​verhoogd risico op evolutie naar acute leukemie​
​ ​ ​CML ontstaat in de hematopoietische stamcel​
●
​○​ ​niet alleen de granulocytaire reeks is ingenomen door de proliferatie (en de chromosomale​
​translocatie)​
​○​ ​ook de monocytaire reeks, megakaryocytaire reeks, erytroïde reeks en soms de lymfocytaire​
​reeks​
​■​ ​gezien een deel van de blastenfasen een lymfoid karakter vertonen, is CML een​
​stamcelziekte met mogelijke penetratie in de lymfoide reeks​


​Behandeling​

​Chronische fase CML​
​targeted therapie met tyrosine kinase inhibitoren (TKI)​
​●​ ​werking​
​○​ ​specifieke inhibitoren van de tyrosine kinase activiteit van de BCR/ABL fusieproteïne door​
​blokkade van de ATP-binding site van het ABL-gedeelte​
​●​ ​types​
​○​ ​1e generatie:​​imatinib (Glivec ®)​
​○​ ​dasatinib (Sprycel ®), nilotinib (Tasigna ®), bosutinib (Bosulif ®), ponatinib (Iclusig ®)​
​●​ ​effecten​
​○​ ​patiënten met CML in chronische fase naar hematologische en volledige cytogenetische​
​remissie brengen​
​○​ ​overlevingsvoordeel​
​■​ ​hoog percentage volledige cytogenetische remissie (verdwijnen van Philadelphia​
​chromosoom)​
​■​ ​hoog percentage moleculaire respons (reductie / verdwijnen van BCR/ABL​
​fusietranscript)​
​■​ ​lager percentage van evolutie naar een blastenfase​
​○​ ​bij 50% van de patiënten mogelijk om de medicatie blijvend te stoppen​
​●​ ​voordelen: weinig toxisch effect + hoge activiteit !​

​allogene​​hematopoietische stamceltransplantatie​
​●​ ​verlaten als vroege behandelingsoptie bij patiënten met chronische fase CML​
​○​ ​vervangen door targeted therapie met TKI​
​●​ ​evt. therapeutische optie bij patiënten die resistent zijn voor tyrosine kinase inhibitoren​


​Blastenfase CML​
​moeilijkere behandeling​
​●​ ​tyrosine kinase inhibitoren (dasatinib & ponatinib)​
​●​ ​allogene stamceltransplantatie​


​Chronische lymfatische leukemie (CLL)​
​ ​ ​chronisch: eerder trage proliferatie (maanden tot jaren)​
●
​●​ ​lymfatisch: van uitgerijpte WBC van het type lymfocyten​
​●​ ​leukemie: resulterend in een verhoogd aantal van dergelijke cellen in het bloed​


​74​

,​pathogenese​
​1.​ ​monoklonale neoplastische proliferatie van kleine, (rijpe) lymfocyten​
​●​ ​meestal B-lymfocyten​
​●​ ​soms (rijpe) T-lymfocyten (vroeger: T-CLL, nu andere terminologieën)​
​2.​ ​opstapeling van lymfocyten in het beenmerg, perifeer bloed en de lymfoïde organen (lymfeklier,​
​lever, milt)​
​●​ ​vergevorderde gevallen: beenmerginsufficiëntie​
​3.​ ​gepaard met immuundeficiëntie tgv vermindering van humorale en cellulaire afweer​

​ CLL gedraagt zich als een indolent non-Hodgkin lymfoom​
⇒
​⇒ WHO-classificatie bij de mature B-celneoplasieën​


​Klinische presentatie​
​ ​ l​eeftijd: ouderen​
●
​●​ ​symptomen​
​○​ ​vaak asymptomatisch → toevallige vondst bij routine bloedonderzoek​
​○​ ​symptomen van​​beenmerginsufficiëntie​​(bij vergevorderde​​gevallen)​
​■​ ​anemie met moeheid​
​■​ ​neutropenie met bacteriële of schimmelinfecties​
​■​ ​trombocytopenie met bloedingen​
​○​ ​immuundeficiëntie​
​■​ ​verminderde humorale immuniteit​
​●​ ​hypogammaglobuline in het serum​
​●​ ​(recidiverende) bacteriële infecties (bv. pneumonieën)​
​■​ ​verminderde cellulaire immuniteit​
​●​ ​herpes zoster of zona (soms als eerste symptoom bij CLL)​
​○​ ​zwelling tgv​​lymfadenopathie​
​○​ ​klachten van splenomegalie (bij vergevorderde gevallen)​
​■​ ​buikpijn, last met vertering​
​○​ ​huidinfiltratie (bij minderheid)​
​●​ ​klinisch onderzoek​
​○​ ​symmetrisch vergrootte lymfeklieren, pijnloos​
​○​ ​splenomegalie & hepatomegalie (bij vergevorderde gevallen)​


​Diagnose​
​perifeer bloed​
​●​ ​lymfocytose:​≥ ​5 * 10​​9​ ​/ l B-lymfocyten​
​●​ ​relatieve lymfocytose: > 70% van de WBC zijn kleine lymfocyten​




​●​ ​onderscheid areactieve lymfocytose bij CLL vs. reactieve lymfocytose​
​○​ ​areactief: monoklonale cellen​
​■​ ​overmaat van één type immonoglobulinen op het membraan van CLL-lymfocyten​
​(kappa of lambda)​
​○​ ​reactief: polyklonale cellen​
​■​ ​normale kappa/lambda verhouding (= 2)​
​75​

, ​●​ ​DD​​monoklonale B-cellymfocytose (MBL)​
​○​ ​B-celpopulatie in bloed < 5 * 10​​9​ ​/ l + geen hepatosplenomegalie​​of lymfadenopathie of​
​extramedullaire ziekte​
​○​ ​1% kans / jaar op evolutie naar CLL​

​beenmerg​
​●​ ​lymfocytaire infiltratie​
​○​ ​monoklonaal​
​■​ ​lymfocyten in BM dragen dezelfde kenmerken als de lymfocyten in het perifeer bloed​
​○​ ​lage immunoglobulinedensiteit​
​■​ ​lager dan andere B-cellymfomen​
​●​ ​CLL-lymfocyten dragen CD5 op hun membraan​

​andere mogelijke afwijkingen​
​●​ ↓ ​RBC: normochrome, normocytaire anemie​
​●​ ​auto-immune hemolyse​
​●​ ↓ ​TRC: trombocytopenie​
​●​ ​neutropenie​
​●​ ​hypogammaglobulinemie = verminderde concentratie van serum-immunoglobulinen​
​●​ ​paraproteïnemie​


​Verloop​
​●​ ​overleving is gecorreleerd met de graad van progressie van de ziekte​
​○​ ​meeste patiënten vertonen geen bijzondere klachten​
​○​ ​> 10 jaar overleving​
​●​ ​prognose schatten obv evt. inherente ongunstige groeieigenschappen van CLL​
​○​ ​bv. factoren zoals deletie van de korte arm van chromosoom 18 of een TP53 mutatie​
​●​ ​evolutie​
​○​ ​normaal geen transformatie naar acute leukemie (​↔ ​CML)​
​○​ ​soms transformatie naar…​
​■​ ​prolymfocytaire leukemie (PLL)​
​■​ ​een meer agressieve vorm van lymfoom (bv. grootcellig lymfoom =​​Richter syndroom​​)​
​○​ ​soms graduele evolutie zonder transformatie​
​■​ ​patiënten sterven van infecties tgv BM-insufficiëntie en immuundeficiëntie​
​■​ ​patiënten sterven van een andere oorzaak dan CLL​


​Behandeling​
​indicaties​​: meestal geen nood aan behandeling, tenzij…​
​●​ ​toename in grootte van de lymfeklieren, al dan niet met klachten die eraan verbonden zijn​
​●​ ​tekens van BM-insufficiëntie (bv. trombocyten < 100 * 10​​9​ ​/ l)​
​●​ ​splenomegalie, die symptomen veroorzaakt of leidt tot hypersplenisme​
​●​ ​auto-immune hemolytische anemie en/of auto-immune trombocytopenie​
​●​ ​sterke toename in aantal WBC (bv. > 100 * 10​​9​ ​/ l)​
​●​ ​ongunstige merkers (bv. del (17p) en/of TP53 mutatie)​

​behandelopties​
​●​ ​chemotherapie op achtergrond verdwenen​
​●​ ​orale niet-chemotherapeutica​
​○​ ​ibrutinib (Imbruvica ®)​​= BTK-inhibitor​
​■​ ​werking: inhibitor van Bruton’s tyrosine kinase (BTK), een tyrosine kinase die van​
​groot belang is voor B-lymfocytproliferatie​
​76​

, ​ ​ ​nieuwe BTK-inhibitoren: acalabrutinib (Calquence®), zanubrutinib (Brukinsa®)​
■
​○​ ​venetoclax (Venclyxto ®)​​= Bcl2-inhibitor​
​■​ ​werking: inhibitor van Bcl-2​
​■​ ​vaak in combinatie met​​rituximab​
​●​ ​werking: monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20, die aanwezig is op het​
​oppervlak van B-lymfocyten​
​●​ ​bij auto-immune hemolytische anemie of auto-immune trombocytopenie​
​○​ ​therapie met corticosteroïden​
​ ​ ​evt. supportieve therapie​
●
​○​ ​antibacteriële middelen, allopurinol, transfusies, infusies van gammaglobuline​


​Prolymfocytaire leukemie (PLL)​
​ variant van CLL, waarbij de lymfocyten groter zijn en een minder gecondenseerde, minder rijpe kern​
=
​hebben met prominente nucleool​


​Hairy cell leukemie (HCL)​
​ hairy cells (= een bijzondere klasse van B-lymfocyten met harige uitsteeksels van het cytoplasma) in het​
=
​perifeer bloed, beenmerg en de geïnfiltreerde organen (o.a. milt)​




​77​

,​XI.​ ​Myelodysplastische neoplasieën (MDS)​
​myelo = beenmerg; dysplasie = slijtage van beenmerg​


​Myelodysplastische neoplasieën (MDS)​
​= groep van verworven neoplastische aandoeningen van het beenmerg, die zich kenmerken door…​
​●​ ​kwantitatieve en kwalitatieve afwijkingen van de verschillende hematologische reeksen (erytroid,​
​megakaryocytair, granulo-monocytair)​
​○​ ​door ineffectieve hematopoiese gekenmerkt door cytopenie(ën), terwijl het beenmerg een​
​normale / verhoogde cellulariteit vertoont​
​○​ ​morfologische tekens die wijzen op verminderde / veranderde kwaliteit van bloedcellen​
​■​ ​tgv erytroïde reeks​
​●​ ​ringsideroblasten​
​●​ ​kernanomalieën thv erytroblasten​
​■​ ​trombocyten​
​●​ ​voorlopers (megakaryocyten) vertonen abnormale vormen​
​●​ ​vaak gestoorde bloedplaatjesfunctie (trombopathie)​
​■​ ​granulocyten​
​●​ ​verminderde / afwezige granulatie​
​●​ ​gestoorde chemotactische, fagocytaire en adhesieve functies​
​●​ ​ziekten van de hematopoietische stamcel​
​●​ ​toenemende beenmerginsufficiëntie​
​●​ ​verhoogd risico op evolutie naar een​​acute myeloide​​leukemie (AML)​
​●​ ​vnl voorkomend bij oudere patiënten​

​vroeger:​​“preleukemie”​
​●​ ​foute term: insinueert dat MDS altijd evolueert tot acute leukemie​
​●​ ​niet waar, want…​
​○​ ​sommige patiënten overlijden aan MDS, voordat ze leukemie kunnen ontwikkelen​
​○​ ​sommige patiënten kennen lange overleving, zonder evolutie naar AML​

​ orzaken​​: secundair na chemotherapie en/of radiotherapie​​voor andere ziekten (bv. multiple myeloom,​
o
​borstcarcinoom)​


​Classificatie​
​WHO-classificatie​
​●​ ​volwassenen: 8 entiteiten van MDS​
​●​ ​kinderen: 3 entiteiten van MDS​

​groepen onderscheiden obv…​
​●​ ​hoeveelheid blasten in het bloed en beenmerg​
​○​ ​< 5% in beenmerg en < 2% in perifeer bloed ⇒​​MDS with​​low blasts (MDS-LB)​
​○​ ​5-19% in beenmerg en 2-19% in perifeer bloed ⇒​​MDS​​with increased blasts (MDS-IB)​
​○​ ​prognose is gecorreleerd met het % blasten: kans op evolutie naar AML is groter bij MDS-IB​
​●​ ​aanwezigheid van een geïsoleerde deletie van de lange arm van chromosoom 5 (del(5q))​
​●​ ​aanwezigheid van bepaalde mutaties​
​○​ ​bv. mutatie van SF3B1​
​■​ ​genproduct speelt rol in (pre-)mRNA splicing​
​●​ ​= verwijderen van intron-sequenties uit pre-mRNA om mRNA te vormen dat​
​alleen bestaat uit coderende exonsequenties​

​78​

, ​■​ ​mutatie leidt tot…​
​●​ ​aberrante mRNA splicing met down-regulatie van genen die betrokken zijn in​
​mitochondriaal ijzermetabolisme​
​●​ ​defectieve heemsynthese en ijzerstapeling in de mitochondriën → beeld van​
​sideroblastische anemie​
​■​ ​MDS met laag aantal blasten en SF3B1-mutatie (​​MDS-SF3B1​​)​​komt grotendeels​
​overeen met vroegere categorie van MDS met ringsideroblasten (​​MDS-RS​​)​
​ ​ ​histologische kenmerken van het beenmerg (bv. hypoplasie, fibrose)​
●

​extra categorie​​: myelodysplastische / myeloproliferatieve​​neoplasieën​
​●​ ​= aandoeningen met zowel tekenen van myelodysplasie als van myeloproliferatieve aandoeningen​
​●​ ​chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)​
​○​ ​afwijkingen zoals MDS + perifeer jonge myeloïde cellen en verhoogde bloedmonocytose​
​○​ ​DD chronische myeloïde leukemie (CML)​
​■​ ​verschillende prognoses: mediane overleving van 20-40 maanden bij CMML​
​■​ ​CMML vertoont geen Philadelphia chromosoom​


​Klinische presentatie​
​●​ ​symptomen van beenmerginsufficiëntie​
​○​ ​anemie​
​○​ ​infecties​
​○​ ​bloedingen​
​●​ ​CAVE sommige bloedingen en infecties zijn niet in verhouding met aantal trombocyten en​
​neutrofielen​
​○​ ​doordat trombocyten en neutrofielen ook vaak kwalitatieve stoornissen vertonen​
​○​ ​gevolg: normaal / licht gedaald aantal trombocyten of neutrofielen kan gepaard gaan met​
​zware stoornis in de functie ervan​
​●​ ​soms ook…​
​○​ ​splenomegalie​
​○​ ​lymfadenopathie​
​○​ ​tandvleeshypertrofie = gingivale hypertrofie​


​Diagnose​
​●​ ​perifeer bloed​
​○​ ​cytopenie, bicytopenie of pancytopenie​
​○​ ​monocytose (bij chronische myelomonocytaire leukemie (CMML))​
​○​ ​macrocytaire of microcytaire anemie​
​○​ ​laag reticulocytenaantal (BM-insufficiëntie)​
​○​ ​soms vormabnormaliteiten van granulocyten (ontkorreling) en/of bloedplaatjes (te groot/klein)​
​●​ ​beenmerg​
​○​ ​karyotype afwijkingen en mutaties​


​Behandeling​
​bij laag risico MDS​​(bv. < 5% blasten in BM)​
​●​ ​conservatieve behandeling​
​○​ ​transfusies (RBC, bloedplaatjes)​
​■​ ​indien multiple transfusies: ijzerchelatietherapie (bv. deferasirox) om​
​ijzeroverbelasting te vermijden​
​○​ ​AB bij infecties en neutropene koorts​


​79​