Los retrovirus son virus de ARN de cadena positiva, con envoltura, con morfología y forma de replicación únicas. Codifican una
polimerasa de ADN dependiente de ARN (retrotranscriptasa [RT]) y se replicaban mediante un intermediario de ADN. La copia de
ADN del genoma vírico se integra en el cromosoma de la célula hospedadora para transformarse en un gen celular.
➔ ONCOVIRUS: Se incluyen solamente los retrovirus que pueden inmortalizar
o transformar las células diana. Estos virus también se clasifican según la
morfología de su centro vírico y su cápside, como de tipo A, B, C o D.
➔ LENTIVIRUS: Son virus lentos asociados a enfermedades neurológicas e
inmunodepresoras.
➔ ESPUMAVIRUS: Representados por un virus espumoso, provocan un efecto
citopatológico peculiar, pero, tal como se ha dicho, no parecen causar
ninguna enfermedad clínica.
Los retrovirus son virus de ARN aproximadamente esféricos, dotados de
envoltura y con un diámetro comprendido entre 80 y 120 nm. La envoltura
contiene glucoproteínas víricas y se adquiere por gemación a través de la
membrana plasmática. La envoltura rodea una cápside que contiene dos copias
idénticas del genoma de ARN de cadena positiva dentro de un centro vírico
denso a los electrones. El virión también contiene entre 10 y 50 copias de las
enzimas retrotranscriptasa e integrasa y dos ARNt. Estos emparejan sus bases
con cada copia del genoma para ser usados como cebadores por la
retrotranscriptasa. La morfología del centro vírico varía en los distintos virus, lo que se utiliza para clasificar los retrovirus. El centro
vírico del virión del VIH remeda un cono truncado.
El genoma de los retrovirus simples se compone de tres genes principales que
codifican poliproteínas para las siguientes proteínas enzimáticas y estructurales del
virus: Gag (antígeno específico de grupo, proteínas de cápside, matriz y unión a
ácidos nucleicos), Pol (polimerasa, proteasa e integrasa) y Env (envoltura,
glucoproteínas). En cada extremo del genoma existen unas extensas secuencias de
repeticiones terminales (LTR). Las secuencias LTR contienen secuencias
promotoras, potenciadoras y otras secuencias genéticas utilizadas para generar
distintos factores de transcripción celular. Los retrovirus complejos como el VIH y
otros lentivirus, expresan proteínas tempranas y tardías y codifican varias
proteínas potenciadoras de la virulencia que requieren un proceso de transcripción
más complejo (corte y empalme) que los retrovirus simples.
El VIH-1 posee cuatro genotipos que se denominan M (main), N, O y P. La mayoría
de los VIH-1 son del subtipo M, que a su vez se subdivide en 11 subtipos o clados,
designados de la A, a la K (para el VIH-2, de la A, a la F). Los nombres se asignan en
función de diferencias en la secuencia de los genes env (diferencia del 7-12%) y gag y esto determina la antigenicidad y el
reconocimiento inmunitario de las gp120 y las proteínas de la cápside de estos virus.
La glucoproteína mayor del VIH (gp120), que se une a los receptores de la superficie celular, determina inicialmente el tropismo
tisular del virus y es reconocida por el anticuerpo neutralizante. La glucoproteína menor (gp41) constituye el «palo del pirulí» y
estimula la fusión de una célula con otra. La gp120 del VIH está intensamente glucosilada (enmascarada), su antigenicidad puede
cambiar y su especificidad de receptor puede variar debido a mutaciones que tienen lugar durante la infección crónica por VIH.
Estos factores impiden que la inmunidad sea capaz de eliminar al virus.
La replicación de los retrovirus humanos (VIH) empieza con la unión de las puntas de glucoproteína vírica (gp120 y gp41) al
receptor primario, la proteína CD4 y un segundo receptor, un receptor de quimiocinas acoplado a la proteína G transmembrana
7. La unión al receptor es el principal determinante del tropismo tisular y del rango de hospedadores de un retrovirus. El
correceptor empleado en la infección inicial de un individuo es el CCR5, que se expresa en células mieloides, periféricas y
macrófagos.
Posteriormente, durante la infección crónica de un individuo, el gen env muta de modo que la gp120 se une a un receptor de
quimiocinas distinto (CXCR4), que se expresa principalmente en los linfocitos T CD4. La unión al receptor de quimiocinas pone en
contacto a la envoltura vírica y la membrana plasmática de la célula y hace posible que gp41 interaccione y favorezca la fusión de
ambas membranas.
1
, Cuando el genoma se libera hacia el citoplasma, se inicia la fase precoz de la
replicación. La retrotranscriptasa codificada por el gen pol utiliza el ARNt del
virión como cebador para sintetizar un ADN complementario (ADNc) de
cadena negativa. La retrotranscriptasa actúa, igualmente, como una
ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN y luego sintetiza la cadena positiva
de ADN. La retrotranscriptasa constituye el principal objetivo de los fármacos
antirretrovirales.
Durante la síntesis del ADN del virión (provirus) se duplican las secuencias de
cada extremo del genoma (U3 y U5), lo que introduce LTR en ambos extremos.
La copia de ADN del genoma es de mayor longitud que el ARN original. La
retrotranscriptasa es muy propensa a cometer errores. Por ejemplo, la tasa de
error de la retrotranscriptasa del VIH es de 1 por cada 2.000 pares de bases, o
aproximadamente de 5 errores por genoma (VIH, 9.000 pares de bases), lo que
equivale a, como mínimo, un error de imprenta por cada página de esta obra,
pero diferente en cada libro. Esta inestabilidad genética del VIH es la
responsable de la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de
la enfermedad en una persona, una propiedad que puede alterar la patogenia
del virus y favorecer la elusión de las defensas inmunitarias.
El ADNc bicatenario se introduce en el núcleo y se inserta en el cromosoma del
hospedador con ayuda de una enzima codificada por el virus y transportada por
el virión, la integrasa. La integración requiere la proliferación celular, aunque
el ADNc del VIH y otros lentivirus puede permanecer en el núcleo y el
citoplasma en una forma circular no integrada de ADN hasta que la célula esté
activada. La integrasa es una de las dianas de los fármacos antivirales.
Una vez integrado, comienza la fase tardía y el ADN vírico (el provirus) es
transcrito como un gen celular por parte de la ARN polimerasa II de la célula
hospedadora. La capacidad de una célula de transcribir los genomas retrovíricos
es también un determinante importante del tropismo tisular y del abanico de
organismos hospedadores del virus.
El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el
VIH es el tropismo del virus por las células mieloides y los linfocitos T que
expresan CD4. La inmunodepresión inducida por el VIH (SIDA) provoca una
reducción del número de los linfocitos T CD4 que diezma las funciones
cooperadoras y de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) de la
respuesta inmunitaria.
Durante la transmisión sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra
en ella e infecta con rapidez las células del tejido linfoide asociado a las
mucosas (MALT). Los estadios iniciales de la infección vienen mediados por
los virus M-trópicos, que se unen a CD4 y al receptor de quimiocinas CCR5
de las células dendríticas y otras células de la estirpe monocitos-macrófagos
y también a los linfocitos T de memoria, TH1 y otros CD4. Los individuos con
una deficiencia del receptor CCR5 también son resistentes a la infección
por VIH y la unión a CCR5 es una diana para un fármaco antiviral. El VIH se
puede ligar también a la superficie de las células dendríticas y permanecer
sobre éstas a través de una molécula de lectina, DC-SIGN. Los linfocitos T
CD4 se infectan tras la unión del virus o mediante transmisión intercelular al
unirse a CD. Los macrófagos, las CD, los linfocitos T de memoria y las células
pluripotenciales hematopoyéticas se infectan de forma persistente por el
VIH y son los principales reservorios y medios de distribución del virus.
La mutación del gen env de la gp120 desplaza el tropismo del virus desde
M-trópico (R5) a T-trópico (virus X4). La gp120 del virus T-trópico se liga a CD4 y el receptor para quimiocinas CXCR4. Algunos
virus pueden emplear ambos receptores (virus R5X4). El cambio de la preferencia de receptor a CXCR4 se produce de forma
tardía y se correlaciona con la progresión de la enfermedad.
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polimerasa de ADN dependiente de ARN (retrotranscriptasa [RT]) y se replicaban mediante un intermediario de ADN. La copia de
ADN del genoma vírico se integra en el cromosoma de la célula hospedadora para transformarse en un gen celular.
➔ ONCOVIRUS: Se incluyen solamente los retrovirus que pueden inmortalizar
o transformar las células diana. Estos virus también se clasifican según la
morfología de su centro vírico y su cápside, como de tipo A, B, C o D.
➔ LENTIVIRUS: Son virus lentos asociados a enfermedades neurológicas e
inmunodepresoras.
➔ ESPUMAVIRUS: Representados por un virus espumoso, provocan un efecto
citopatológico peculiar, pero, tal como se ha dicho, no parecen causar
ninguna enfermedad clínica.
Los retrovirus son virus de ARN aproximadamente esféricos, dotados de
envoltura y con un diámetro comprendido entre 80 y 120 nm. La envoltura
contiene glucoproteínas víricas y se adquiere por gemación a través de la
membrana plasmática. La envoltura rodea una cápside que contiene dos copias
idénticas del genoma de ARN de cadena positiva dentro de un centro vírico
denso a los electrones. El virión también contiene entre 10 y 50 copias de las
enzimas retrotranscriptasa e integrasa y dos ARNt. Estos emparejan sus bases
con cada copia del genoma para ser usados como cebadores por la
retrotranscriptasa. La morfología del centro vírico varía en los distintos virus, lo que se utiliza para clasificar los retrovirus. El centro
vírico del virión del VIH remeda un cono truncado.
El genoma de los retrovirus simples se compone de tres genes principales que
codifican poliproteínas para las siguientes proteínas enzimáticas y estructurales del
virus: Gag (antígeno específico de grupo, proteínas de cápside, matriz y unión a
ácidos nucleicos), Pol (polimerasa, proteasa e integrasa) y Env (envoltura,
glucoproteínas). En cada extremo del genoma existen unas extensas secuencias de
repeticiones terminales (LTR). Las secuencias LTR contienen secuencias
promotoras, potenciadoras y otras secuencias genéticas utilizadas para generar
distintos factores de transcripción celular. Los retrovirus complejos como el VIH y
otros lentivirus, expresan proteínas tempranas y tardías y codifican varias
proteínas potenciadoras de la virulencia que requieren un proceso de transcripción
más complejo (corte y empalme) que los retrovirus simples.
El VIH-1 posee cuatro genotipos que se denominan M (main), N, O y P. La mayoría
de los VIH-1 son del subtipo M, que a su vez se subdivide en 11 subtipos o clados,
designados de la A, a la K (para el VIH-2, de la A, a la F). Los nombres se asignan en
función de diferencias en la secuencia de los genes env (diferencia del 7-12%) y gag y esto determina la antigenicidad y el
reconocimiento inmunitario de las gp120 y las proteínas de la cápside de estos virus.
La glucoproteína mayor del VIH (gp120), que se une a los receptores de la superficie celular, determina inicialmente el tropismo
tisular del virus y es reconocida por el anticuerpo neutralizante. La glucoproteína menor (gp41) constituye el «palo del pirulí» y
estimula la fusión de una célula con otra. La gp120 del VIH está intensamente glucosilada (enmascarada), su antigenicidad puede
cambiar y su especificidad de receptor puede variar debido a mutaciones que tienen lugar durante la infección crónica por VIH.
Estos factores impiden que la inmunidad sea capaz de eliminar al virus.
La replicación de los retrovirus humanos (VIH) empieza con la unión de las puntas de glucoproteína vírica (gp120 y gp41) al
receptor primario, la proteína CD4 y un segundo receptor, un receptor de quimiocinas acoplado a la proteína G transmembrana
7. La unión al receptor es el principal determinante del tropismo tisular y del rango de hospedadores de un retrovirus. El
correceptor empleado en la infección inicial de un individuo es el CCR5, que se expresa en células mieloides, periféricas y
macrófagos.
Posteriormente, durante la infección crónica de un individuo, el gen env muta de modo que la gp120 se une a un receptor de
quimiocinas distinto (CXCR4), que se expresa principalmente en los linfocitos T CD4. La unión al receptor de quimiocinas pone en
contacto a la envoltura vírica y la membrana plasmática de la célula y hace posible que gp41 interaccione y favorezca la fusión de
ambas membranas.
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, Cuando el genoma se libera hacia el citoplasma, se inicia la fase precoz de la
replicación. La retrotranscriptasa codificada por el gen pol utiliza el ARNt del
virión como cebador para sintetizar un ADN complementario (ADNc) de
cadena negativa. La retrotranscriptasa actúa, igualmente, como una
ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN y luego sintetiza la cadena positiva
de ADN. La retrotranscriptasa constituye el principal objetivo de los fármacos
antirretrovirales.
Durante la síntesis del ADN del virión (provirus) se duplican las secuencias de
cada extremo del genoma (U3 y U5), lo que introduce LTR en ambos extremos.
La copia de ADN del genoma es de mayor longitud que el ARN original. La
retrotranscriptasa es muy propensa a cometer errores. Por ejemplo, la tasa de
error de la retrotranscriptasa del VIH es de 1 por cada 2.000 pares de bases, o
aproximadamente de 5 errores por genoma (VIH, 9.000 pares de bases), lo que
equivale a, como mínimo, un error de imprenta por cada página de esta obra,
pero diferente en cada libro. Esta inestabilidad genética del VIH es la
responsable de la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de
la enfermedad en una persona, una propiedad que puede alterar la patogenia
del virus y favorecer la elusión de las defensas inmunitarias.
El ADNc bicatenario se introduce en el núcleo y se inserta en el cromosoma del
hospedador con ayuda de una enzima codificada por el virus y transportada por
el virión, la integrasa. La integración requiere la proliferación celular, aunque
el ADNc del VIH y otros lentivirus puede permanecer en el núcleo y el
citoplasma en una forma circular no integrada de ADN hasta que la célula esté
activada. La integrasa es una de las dianas de los fármacos antivirales.
Una vez integrado, comienza la fase tardía y el ADN vírico (el provirus) es
transcrito como un gen celular por parte de la ARN polimerasa II de la célula
hospedadora. La capacidad de una célula de transcribir los genomas retrovíricos
es también un determinante importante del tropismo tisular y del abanico de
organismos hospedadores del virus.
El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el
VIH es el tropismo del virus por las células mieloides y los linfocitos T que
expresan CD4. La inmunodepresión inducida por el VIH (SIDA) provoca una
reducción del número de los linfocitos T CD4 que diezma las funciones
cooperadoras y de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) de la
respuesta inmunitaria.
Durante la transmisión sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra
en ella e infecta con rapidez las células del tejido linfoide asociado a las
mucosas (MALT). Los estadios iniciales de la infección vienen mediados por
los virus M-trópicos, que se unen a CD4 y al receptor de quimiocinas CCR5
de las células dendríticas y otras células de la estirpe monocitos-macrófagos
y también a los linfocitos T de memoria, TH1 y otros CD4. Los individuos con
una deficiencia del receptor CCR5 también son resistentes a la infección
por VIH y la unión a CCR5 es una diana para un fármaco antiviral. El VIH se
puede ligar también a la superficie de las células dendríticas y permanecer
sobre éstas a través de una molécula de lectina, DC-SIGN. Los linfocitos T
CD4 se infectan tras la unión del virus o mediante transmisión intercelular al
unirse a CD. Los macrófagos, las CD, los linfocitos T de memoria y las células
pluripotenciales hematopoyéticas se infectan de forma persistente por el
VIH y son los principales reservorios y medios de distribución del virus.
La mutación del gen env de la gp120 desplaza el tropismo del virus desde
M-trópico (R5) a T-trópico (virus X4). La gp120 del virus T-trópico se liga a CD4 y el receptor para quimiocinas CXCR4. Algunos
virus pueden emplear ambos receptores (virus R5X4). El cambio de la preferencia de receptor a CXCR4 se produce de forma
tardía y se correlaciona con la progresión de la enfermedad.
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