IMMUNOPATHOLOGIE DER
HUISDIEREN
0
,INLEIDING
Slides = belangrijkste (jaarlijkse update) – beschikbaar via ufora
Cursus vormt een aanvulling/extra uitleg die kan helpen als iets niet duidelijk is
Cursus deel auto-immuunziekten bevat uitgebreide schema’s van auto-immuunziektes
Onderzoeken aan het laboratorium voor immunologie:
- Immuniteit ter hoogte van mucosa bij meerdere diersoorten
- Focus op varken en darmimmuniteit
- Orale vaccinatie strategieën gebruikmakende van antistoffen die de mucosa targetten
Overgevoeligheidsreacties:
- 4 types overgevoeligheidsreacties:
o Type 1 overgevoeligheidsreactie: IgE gemedieerd
o Type 2 overgevoeligheidsreactie: complement gemedieerd
o Type 3 overgevoeligheidsreactie: immuuncomplexen
o Type 4 overgevoeligheidsreactie: T cel gemedieerd
o geassocieerd met ongemak
o Ook gunstige effecten:
➔ Verwijderen antigeen/toxines
➔ IgE → immuniteit tegen parasieten
➔ Risico op kanker verlaagd
1
,HOOFDSTUK 1: IMMUNOMODULATIE (EDITH STUYVEN)
IMMUNOSUPPRESIE
NIET-SPECIFIEKE IMMUNOSUPPRESSIE (NIET DOELGERICHT)
Niet specifiek => niet doelgericht => gaat heel breed werken, maar met veel neveneffecten als nadeel
IONISERENDE RADIATIE: X STRALEN
Wrs niet gevraagd op examen, eventueel wel in een opsomming van niet-specifieke immunosuppressie
- Base beschadiging DNA → deleties
- => DNA breuken
- => Vorming van O- en OH- radicalen met peroxiden vorming
CORICOSTEROÏDEN
Belangrijk deeltje; je moet weten hoe ze werken!
Steroïd receptoren zijn terug te vinden in het cytoplasma gecomplexeerd met heat shock proteïne, Hsp90
Steroïden passeren de celmembraan en binden aan de steroïd receptor en stellen Hsp 90 vrij
Het steroïd:R complex kan nu de nucleaire membraan passeren
→ In de nucleus: de steroid receptor bindt aan specifieke genen regulerende sequenties en activeert transcriptie
→ De steroïd receptor kan interageren met NFkB en inhibeert daarbij transcriptie van NFkB target genen
Is een hormoon: hormoon heeft tijd nodig om te werken: gaat binden op een receptor
- Het corticosteroïd (hormoon) kan door lipofiel karakter door celmembraan dringen => in cytoplasma
gaat het binden op zijn receptor (steroïdR is verbonden met een heatshock proteïne) => Hsp90 gaat
receptor loslaten => hormoon-R complex dringt kern binnen => complex gaat op bepaalde elementen
(in het DNA) (glucocorticosteroïd responsieve elementen (GRE)) binden => iets stimuleren/inhiberen)
(bepaald EW afgeschreven of bepaald EW geïnhibeerd) => biologische respons
- Gevoeligheid voor diersoorten is heel afh: corticosteroïden dosis per dier verschillend !!
2
,STAPGEWIJS MODEL VAN STEROÏD HORMOON ACTIE (ZELFDE ALS HIERBOVEN)
- Glucocorticoïden → Passief doorheen celmembraan
o → In cytoplasma: binden aan receptor
o G + GR (HSP90)2 → G-GR + HSP90 ➔ fosforylatie ➔ G-GR-fosfaat
o → Naar celkern: G-GR-fosfaat bindt aan GRE van DNA
o → Regulatorisch effect op promotoren (stukjes voor de genen) van genen (steroïd-gevoelige
genen: 1% vh genoom)
GRE+: stimulerend
▪ Neutraal endonuclease → apaoptosis
o Enzyme dat gaat knippen => cellen gaan in apoptose
▪ Lipocortines (annexines)→ inhibitie van fosfolipase A2 → daling van LT en
PG (↔ Fosfolipase A2)
o Dit is het grootste effect
o Inhibitie fosfolipase A2 veroorzaakt een daling van leukotrieën en
prostaglandines
▪ Beta2-receptoren
▪ Stijging van IkBa → blokkade van NFkB
o Inhiberend EW die een blokkade veroorzaakt voor Nfkb
GRE -: remmend
▪ GR
o Remmend op de receptor zelf: zodra er iets gaat binden gat er een
terugslag gebeuren en een inhiberend effect zijn op de
glucocorticoïdR => minder receptoren gevormd
▪ Cytokinen: IL-1, TNFalfa, IL-8
o Bepaalde cytokines niet meer geproduceerd (echt
immunosuppressie)
▪ Remming Cyclooxygenase → daling PG (prostaglandine)
▪ Cellulaire fosfolipase geremd
▪ Neutrofielen adhesiemoleculen geremd
o Neutrofielen kunnen minder uit de bloedbaan
▪ Fosfolipase A2 geremd
GROOTSTE EFFECTEN VAN GLUCOCORTICOSTEROÏDEN IN IMMUNOSUPPRESSIE
- Apoptose van bepaalde cellen: Circulerende lymfocyten:
o Depletie: lymfolyse (endonuclease gesecreteerd) => apoptose
➔ Vooral proefdieren
o Veranderingen in lymfocytenrecirculatie (mens, apen, cavia: lymfocyten blijven meer lokaal
en gaan minder circuleren
o Paarden, runderen, kippen: stijging neutro’s, daling lymfo’s, baso’s, eosino’s
o => diersoortverschil in gebruik
o Indicaties: acute/chronische immunologische of inflammatoire ontstekingsaandoeningen
- Daling van cytokines: minder effectief zijn van de lymfo’s (T-cellen):
o Daling cytokineproductie door T-cellen
o NK cellen en B-cellen: veel meer resistent voor corticosteroïden
o => dus in algemeen meer effect op T lymfocyten
- Daling in adhesie moleculen: Anti-ontsteking:
o Chemotaxis daling (minder cellen aangetrokken door daling bv IL8)
o ADCC (As afh cytotoxiciteit) en fagocytose daling
3
, o Prostaglandine daling, leukotriëne daling
o Vasodilatatie + permeabiliteit daling => minder kan opgeruimd worden => minder helend
effect
o Wond en breukheling veel minder door toedienen glucocorticosteroïden => rekening
mee houden en dier in zijn geheel bekijken dat er niets anders mis is waarop je
negatief effect kan hebben
o Wond- en breukheling daling
o Stabilisatie van lysosomale membranen (heeft te maken met minder fosfolypase A2)
Deze 3 onthouden met enkele voorbeelden
THERAPIE (FARMACOLOGIE):
- Kleine huisdieren: 2-(6) mg/kg/dag prednisolon (kat > hond)
o Korte kortwerkende glucocorticosteroïden, en minder de gemiddelde of langwerkende
o Kat: voorzichtiger zijn dan bij hond
- Grote huisdieren: beta- en dexamethazone (lang: > 36h)
o Langwerkende glucocorticosteroïden => werken meer dan 36u lang
- Geleidelijk aan afbouwen => lichaam moet zich weer aanpassen aan de afwezigheid vh hormoon
- Combinatie van vaccinatie met toedienen glucocorticosteroïden is niet goed => je kan minder
reageren
NEVENEFFECTEN:
- Cushing’s syndroom
o Glucocorticoïd effect: spierkatabolisme stijgt → hyperglycemie → insuline stijging →
verhoogde vetsynthese en -depositie
o Mineralocorticoïd effect (bij zeer hoge concentratie): retentie van Na+ en K+ → waterretentie
→ oedeem
- Verhoogd risico aan infecties (je legt lichaam beetje stil op reageren op infecties en ontstekingen)
- Vertraagde wondheling
- Hypertensie, oedeem, diabetes (heeft te maken met hyperglycemie en retentie Na+ en K+)
- Groeisuppressie bij jongen
CYTOTOXISCHE MEDICAMENTEN
Werken in op nucleïnezuursynthese bij vermenigvuldigende cellen
Vooral gebruikt in chemotherapie
PURINE ANALOGEN
Gaan in competitie met de purines (met DNA synthese) = competitieve antagonisten van de NZ- basen adenine
en guanine
4
,Azathioprine:
- Azathioprine (inactief product) (Imuran is de productnaam) door metabolisatie omgezet in 6-
mercaptopurine en een nevenproduct ervan wordt in de urine uitgescheiden en een ander
nevenproduct is toxisch voor de lever => 6-mercaptopurine gaat vlot door membranen => omgezet
naar 6-thioinosine monofosfaat => geeft inhibitie vd de novo synthese vd nucleïnezuren van DNA
synthese (door competitie stilgelegd => cellen gaan niet verder delen) => omgezet tot 6-thioguanosine
monophosphate(TGMP) (er is ook difosfaat en trifosfaat) => gaan energie stilleggen zodat de Salvage
pathway niet kan doorgaan
- =>2 pathways stilgelegd door de omzetting van dit product ***
- Samenvatting:
o Inactief product (azathioprine) → inactief product (6-mercaptopurine) → 6-thioinosinezuur
(= 6-mercaptopurine ribonucleotiden) → 6-thioguanine
o Blokkeert synthese inosinezuur
o Enkel effect op prolifererende cellen
o Onderdrukking van primaire en secundaire As-respons
- Tegen weefselafstoting, immuungemedieerde As-respons
- Soms samen met cortico’s
- Toxisch: beenmergsuppressie door effect op prolifererende cellen
- Voordelen tov cyclosporine:
o Ontbreken van nefrotoxische bijwerkingen
▪ Cyclosporine gaat meer op de nier werken
o Lage prijs
6-mercaptopurine
Mycophenolate mofetil
ALKYLEREND
- Voor hun gebruik in chemotherapie, waren alkylerende agentia beter gekend als stikstof mosterd
(mosterdgas) en gerelateerd aan chemische wapens in de wereldoorlog
- Cyclofosfamide
- Chlorambucil, busulfan, melphalan
= derivaten van stikstofmosterd
- Inactief → actief product (mosterd fosforamide) door biotransformatie in lever
o Allemaal gegeven als inactief product en in de lever worden ze omgezet in een actief product
o Lever zelf ondervindt hier niet zo veel schade van
- Actieve producten veroorzaken een cross-linking van nucleïnezuren (guanine) => blokkade DNA
synthese => cel kan niet delen:
o Kruisverbindingen van DNA helix → blokkade van vermenigvuldiging en proteïnesynthese
o Vooral cytotoxisch voor delende B-cellen (B-cellen > T cellen)
5
, o Vooral primaire immuunresponsen (primair > secundair)
o Macrofagen en oplosbare mediatoren ook onderdrukt → werkt anti-ontsteking
o Voor lymfoïde kankers en immuungemedieerde huidziekten: parenteraal of oraal
o Halveringstijd = 6 uren → herhaalde injecties
▪ Werkt heel snel dus herhaaldelijk geven
o Toxisch: beenmergsuppressie => effecten
▪ Werkt in op beenmerg omdat hier veel delende cellen in zitten
FOLINEZUUR ANTAGONISTEN – ANTIFOLATEN (FOLINEZUUR ANALOGEN)
Methotrexaat (zoals aminopterine) = blokkade van de ‘de novo synthese’ van purines en thymidylaat
- Bindt aan dehydrofolaat-reductase (enzyme)
o Geen vorming tetra-hydrofolaat
o Geen vorming purines en thymidine
- Effect = zelfde als azathioprine
ANDERE
Alkaloïden zoals vincristine en vinblastine (gaat ze niet vragen op het examen) => gaat vooral bij
trombocytopenie gebruikt worden omdat het activatie vd megakaryocyten veroorzaakt en dus stijging vd
trombocyten
Substraat van P-glycoproteïne
- Bindt tubuline → verstoort mitotische bundelvorming cellen in M fase door de scheiding van
chromosomen te verhinderen → cel ondergaat apoptose
- Activeert deling megakaryocyten en uiteenvallen megakaryocyten
- Remt vorming autoantistoffen en binding autoantistoffen aan thrombocyten
- Indicatie: immuun-gemedieerde thrombocytopenie
***
6
,Salvage pathways voor purine nucleotide biosynthese.
In addition to de novo synthesis, cells can use performed nucleotides obtained from the diet of from the breakdown of
endogenous nucleic acids through salvage pathways. This is an important energy-saving mechanism. In mammals, there are
two enzymes in the purine salvage pathway. Adenine phosphoribosyl transferase (APRT) converts free adenine into AMP.
Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) catalyzes a similar reaction for both hypoxanthine (the purine
base in IMP) and guanine. Purine nucleotides are synthesized preferentially by salvage pathways, so long as the free
nucleobases are available. This preference is mediated by inhibition of amidophosphoribosyl transferase, step 2 of the novo
pathway by AMP and GMP which act synergistically at distinct sites on the enzyme. Note that step 2 is the site of inhibiton
of purine biosynthesis because PRPP is also used in other biosynthetic processes, including nucleotide salvage pathways.
SPECIFIEKE T CEL-DESTRUCTIE OF ONDERDRUKKING
Specifiek T cellen aangevallen met medicatie
Ook neveneffecten, maar minder
CYCLOSPORINE A, FK506 (TACROLIMUS)
Cyclosporine = circulair oligopeptide (1.2kDa, 11 AZ) (ooit in een bacterie ontdekt) => geeft een blokkade van
activatie van calcineurine
- Normaal gaat IP3 (inositoltrifosfaat) zorgen dat Ca naar boven gaat in T cellen => door verhoging Ca
wordt Calcineurine (fosfatase) geactiveerd => nucleaire factor van geactiveerde T cellen in cytosol
omzetten in geactiveerd product => geactiveerd product gaat naar kern => cytokineproductie
veroorzaken in de kern (vooral IL2 (activator T cellen))
- Cyclosporine/FK506 gaat binden op resp. cyclofiline/FKBP(FK binding proteïne) (zijn beide een
immunofiline) => gaan binden aan Ca => activatie van calcineurine stilleggen => geen productie van
interleukines
o = immunosuppressie
Waarvoor wordt het gebruikt:
- Daling weefselafstoting → daling IFN-gamma → daling MHC2 => minder gepresenteerd => minder T
geactiveerd
- Samen met cortico’s
o Als je cyclosporine geeft en cortico is overlevingskans bij transplantatie bijna 100%
- Nadelen:
o Anemie, nefrotoxisch (minder bij hond en kat)
o Maligne neoplasieën kunnen opflakkeren
o Tandvleeshypertrofie, haargroei, papillomatose
o Gastro-intestinale irritatie
- “atopia” is het bekendst en wordt meest gebruikt
7
HUISDIEREN
0
,INLEIDING
Slides = belangrijkste (jaarlijkse update) – beschikbaar via ufora
Cursus vormt een aanvulling/extra uitleg die kan helpen als iets niet duidelijk is
Cursus deel auto-immuunziekten bevat uitgebreide schema’s van auto-immuunziektes
Onderzoeken aan het laboratorium voor immunologie:
- Immuniteit ter hoogte van mucosa bij meerdere diersoorten
- Focus op varken en darmimmuniteit
- Orale vaccinatie strategieën gebruikmakende van antistoffen die de mucosa targetten
Overgevoeligheidsreacties:
- 4 types overgevoeligheidsreacties:
o Type 1 overgevoeligheidsreactie: IgE gemedieerd
o Type 2 overgevoeligheidsreactie: complement gemedieerd
o Type 3 overgevoeligheidsreactie: immuuncomplexen
o Type 4 overgevoeligheidsreactie: T cel gemedieerd
o geassocieerd met ongemak
o Ook gunstige effecten:
➔ Verwijderen antigeen/toxines
➔ IgE → immuniteit tegen parasieten
➔ Risico op kanker verlaagd
1
,HOOFDSTUK 1: IMMUNOMODULATIE (EDITH STUYVEN)
IMMUNOSUPPRESIE
NIET-SPECIFIEKE IMMUNOSUPPRESSIE (NIET DOELGERICHT)
Niet specifiek => niet doelgericht => gaat heel breed werken, maar met veel neveneffecten als nadeel
IONISERENDE RADIATIE: X STRALEN
Wrs niet gevraagd op examen, eventueel wel in een opsomming van niet-specifieke immunosuppressie
- Base beschadiging DNA → deleties
- => DNA breuken
- => Vorming van O- en OH- radicalen met peroxiden vorming
CORICOSTEROÏDEN
Belangrijk deeltje; je moet weten hoe ze werken!
Steroïd receptoren zijn terug te vinden in het cytoplasma gecomplexeerd met heat shock proteïne, Hsp90
Steroïden passeren de celmembraan en binden aan de steroïd receptor en stellen Hsp 90 vrij
Het steroïd:R complex kan nu de nucleaire membraan passeren
→ In de nucleus: de steroid receptor bindt aan specifieke genen regulerende sequenties en activeert transcriptie
→ De steroïd receptor kan interageren met NFkB en inhibeert daarbij transcriptie van NFkB target genen
Is een hormoon: hormoon heeft tijd nodig om te werken: gaat binden op een receptor
- Het corticosteroïd (hormoon) kan door lipofiel karakter door celmembraan dringen => in cytoplasma
gaat het binden op zijn receptor (steroïdR is verbonden met een heatshock proteïne) => Hsp90 gaat
receptor loslaten => hormoon-R complex dringt kern binnen => complex gaat op bepaalde elementen
(in het DNA) (glucocorticosteroïd responsieve elementen (GRE)) binden => iets stimuleren/inhiberen)
(bepaald EW afgeschreven of bepaald EW geïnhibeerd) => biologische respons
- Gevoeligheid voor diersoorten is heel afh: corticosteroïden dosis per dier verschillend !!
2
,STAPGEWIJS MODEL VAN STEROÏD HORMOON ACTIE (ZELFDE ALS HIERBOVEN)
- Glucocorticoïden → Passief doorheen celmembraan
o → In cytoplasma: binden aan receptor
o G + GR (HSP90)2 → G-GR + HSP90 ➔ fosforylatie ➔ G-GR-fosfaat
o → Naar celkern: G-GR-fosfaat bindt aan GRE van DNA
o → Regulatorisch effect op promotoren (stukjes voor de genen) van genen (steroïd-gevoelige
genen: 1% vh genoom)
GRE+: stimulerend
▪ Neutraal endonuclease → apaoptosis
o Enzyme dat gaat knippen => cellen gaan in apoptose
▪ Lipocortines (annexines)→ inhibitie van fosfolipase A2 → daling van LT en
PG (↔ Fosfolipase A2)
o Dit is het grootste effect
o Inhibitie fosfolipase A2 veroorzaakt een daling van leukotrieën en
prostaglandines
▪ Beta2-receptoren
▪ Stijging van IkBa → blokkade van NFkB
o Inhiberend EW die een blokkade veroorzaakt voor Nfkb
GRE -: remmend
▪ GR
o Remmend op de receptor zelf: zodra er iets gaat binden gat er een
terugslag gebeuren en een inhiberend effect zijn op de
glucocorticoïdR => minder receptoren gevormd
▪ Cytokinen: IL-1, TNFalfa, IL-8
o Bepaalde cytokines niet meer geproduceerd (echt
immunosuppressie)
▪ Remming Cyclooxygenase → daling PG (prostaglandine)
▪ Cellulaire fosfolipase geremd
▪ Neutrofielen adhesiemoleculen geremd
o Neutrofielen kunnen minder uit de bloedbaan
▪ Fosfolipase A2 geremd
GROOTSTE EFFECTEN VAN GLUCOCORTICOSTEROÏDEN IN IMMUNOSUPPRESSIE
- Apoptose van bepaalde cellen: Circulerende lymfocyten:
o Depletie: lymfolyse (endonuclease gesecreteerd) => apoptose
➔ Vooral proefdieren
o Veranderingen in lymfocytenrecirculatie (mens, apen, cavia: lymfocyten blijven meer lokaal
en gaan minder circuleren
o Paarden, runderen, kippen: stijging neutro’s, daling lymfo’s, baso’s, eosino’s
o => diersoortverschil in gebruik
o Indicaties: acute/chronische immunologische of inflammatoire ontstekingsaandoeningen
- Daling van cytokines: minder effectief zijn van de lymfo’s (T-cellen):
o Daling cytokineproductie door T-cellen
o NK cellen en B-cellen: veel meer resistent voor corticosteroïden
o => dus in algemeen meer effect op T lymfocyten
- Daling in adhesie moleculen: Anti-ontsteking:
o Chemotaxis daling (minder cellen aangetrokken door daling bv IL8)
o ADCC (As afh cytotoxiciteit) en fagocytose daling
3
, o Prostaglandine daling, leukotriëne daling
o Vasodilatatie + permeabiliteit daling => minder kan opgeruimd worden => minder helend
effect
o Wond en breukheling veel minder door toedienen glucocorticosteroïden => rekening
mee houden en dier in zijn geheel bekijken dat er niets anders mis is waarop je
negatief effect kan hebben
o Wond- en breukheling daling
o Stabilisatie van lysosomale membranen (heeft te maken met minder fosfolypase A2)
Deze 3 onthouden met enkele voorbeelden
THERAPIE (FARMACOLOGIE):
- Kleine huisdieren: 2-(6) mg/kg/dag prednisolon (kat > hond)
o Korte kortwerkende glucocorticosteroïden, en minder de gemiddelde of langwerkende
o Kat: voorzichtiger zijn dan bij hond
- Grote huisdieren: beta- en dexamethazone (lang: > 36h)
o Langwerkende glucocorticosteroïden => werken meer dan 36u lang
- Geleidelijk aan afbouwen => lichaam moet zich weer aanpassen aan de afwezigheid vh hormoon
- Combinatie van vaccinatie met toedienen glucocorticosteroïden is niet goed => je kan minder
reageren
NEVENEFFECTEN:
- Cushing’s syndroom
o Glucocorticoïd effect: spierkatabolisme stijgt → hyperglycemie → insuline stijging →
verhoogde vetsynthese en -depositie
o Mineralocorticoïd effect (bij zeer hoge concentratie): retentie van Na+ en K+ → waterretentie
→ oedeem
- Verhoogd risico aan infecties (je legt lichaam beetje stil op reageren op infecties en ontstekingen)
- Vertraagde wondheling
- Hypertensie, oedeem, diabetes (heeft te maken met hyperglycemie en retentie Na+ en K+)
- Groeisuppressie bij jongen
CYTOTOXISCHE MEDICAMENTEN
Werken in op nucleïnezuursynthese bij vermenigvuldigende cellen
Vooral gebruikt in chemotherapie
PURINE ANALOGEN
Gaan in competitie met de purines (met DNA synthese) = competitieve antagonisten van de NZ- basen adenine
en guanine
4
,Azathioprine:
- Azathioprine (inactief product) (Imuran is de productnaam) door metabolisatie omgezet in 6-
mercaptopurine en een nevenproduct ervan wordt in de urine uitgescheiden en een ander
nevenproduct is toxisch voor de lever => 6-mercaptopurine gaat vlot door membranen => omgezet
naar 6-thioinosine monofosfaat => geeft inhibitie vd de novo synthese vd nucleïnezuren van DNA
synthese (door competitie stilgelegd => cellen gaan niet verder delen) => omgezet tot 6-thioguanosine
monophosphate(TGMP) (er is ook difosfaat en trifosfaat) => gaan energie stilleggen zodat de Salvage
pathway niet kan doorgaan
- =>2 pathways stilgelegd door de omzetting van dit product ***
- Samenvatting:
o Inactief product (azathioprine) → inactief product (6-mercaptopurine) → 6-thioinosinezuur
(= 6-mercaptopurine ribonucleotiden) → 6-thioguanine
o Blokkeert synthese inosinezuur
o Enkel effect op prolifererende cellen
o Onderdrukking van primaire en secundaire As-respons
- Tegen weefselafstoting, immuungemedieerde As-respons
- Soms samen met cortico’s
- Toxisch: beenmergsuppressie door effect op prolifererende cellen
- Voordelen tov cyclosporine:
o Ontbreken van nefrotoxische bijwerkingen
▪ Cyclosporine gaat meer op de nier werken
o Lage prijs
6-mercaptopurine
Mycophenolate mofetil
ALKYLEREND
- Voor hun gebruik in chemotherapie, waren alkylerende agentia beter gekend als stikstof mosterd
(mosterdgas) en gerelateerd aan chemische wapens in de wereldoorlog
- Cyclofosfamide
- Chlorambucil, busulfan, melphalan
= derivaten van stikstofmosterd
- Inactief → actief product (mosterd fosforamide) door biotransformatie in lever
o Allemaal gegeven als inactief product en in de lever worden ze omgezet in een actief product
o Lever zelf ondervindt hier niet zo veel schade van
- Actieve producten veroorzaken een cross-linking van nucleïnezuren (guanine) => blokkade DNA
synthese => cel kan niet delen:
o Kruisverbindingen van DNA helix → blokkade van vermenigvuldiging en proteïnesynthese
o Vooral cytotoxisch voor delende B-cellen (B-cellen > T cellen)
5
, o Vooral primaire immuunresponsen (primair > secundair)
o Macrofagen en oplosbare mediatoren ook onderdrukt → werkt anti-ontsteking
o Voor lymfoïde kankers en immuungemedieerde huidziekten: parenteraal of oraal
o Halveringstijd = 6 uren → herhaalde injecties
▪ Werkt heel snel dus herhaaldelijk geven
o Toxisch: beenmergsuppressie => effecten
▪ Werkt in op beenmerg omdat hier veel delende cellen in zitten
FOLINEZUUR ANTAGONISTEN – ANTIFOLATEN (FOLINEZUUR ANALOGEN)
Methotrexaat (zoals aminopterine) = blokkade van de ‘de novo synthese’ van purines en thymidylaat
- Bindt aan dehydrofolaat-reductase (enzyme)
o Geen vorming tetra-hydrofolaat
o Geen vorming purines en thymidine
- Effect = zelfde als azathioprine
ANDERE
Alkaloïden zoals vincristine en vinblastine (gaat ze niet vragen op het examen) => gaat vooral bij
trombocytopenie gebruikt worden omdat het activatie vd megakaryocyten veroorzaakt en dus stijging vd
trombocyten
Substraat van P-glycoproteïne
- Bindt tubuline → verstoort mitotische bundelvorming cellen in M fase door de scheiding van
chromosomen te verhinderen → cel ondergaat apoptose
- Activeert deling megakaryocyten en uiteenvallen megakaryocyten
- Remt vorming autoantistoffen en binding autoantistoffen aan thrombocyten
- Indicatie: immuun-gemedieerde thrombocytopenie
***
6
,Salvage pathways voor purine nucleotide biosynthese.
In addition to de novo synthesis, cells can use performed nucleotides obtained from the diet of from the breakdown of
endogenous nucleic acids through salvage pathways. This is an important energy-saving mechanism. In mammals, there are
two enzymes in the purine salvage pathway. Adenine phosphoribosyl transferase (APRT) converts free adenine into AMP.
Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) catalyzes a similar reaction for both hypoxanthine (the purine
base in IMP) and guanine. Purine nucleotides are synthesized preferentially by salvage pathways, so long as the free
nucleobases are available. This preference is mediated by inhibition of amidophosphoribosyl transferase, step 2 of the novo
pathway by AMP and GMP which act synergistically at distinct sites on the enzyme. Note that step 2 is the site of inhibiton
of purine biosynthesis because PRPP is also used in other biosynthetic processes, including nucleotide salvage pathways.
SPECIFIEKE T CEL-DESTRUCTIE OF ONDERDRUKKING
Specifiek T cellen aangevallen met medicatie
Ook neveneffecten, maar minder
CYCLOSPORINE A, FK506 (TACROLIMUS)
Cyclosporine = circulair oligopeptide (1.2kDa, 11 AZ) (ooit in een bacterie ontdekt) => geeft een blokkade van
activatie van calcineurine
- Normaal gaat IP3 (inositoltrifosfaat) zorgen dat Ca naar boven gaat in T cellen => door verhoging Ca
wordt Calcineurine (fosfatase) geactiveerd => nucleaire factor van geactiveerde T cellen in cytosol
omzetten in geactiveerd product => geactiveerd product gaat naar kern => cytokineproductie
veroorzaken in de kern (vooral IL2 (activator T cellen))
- Cyclosporine/FK506 gaat binden op resp. cyclofiline/FKBP(FK binding proteïne) (zijn beide een
immunofiline) => gaan binden aan Ca => activatie van calcineurine stilleggen => geen productie van
interleukines
o = immunosuppressie
Waarvoor wordt het gebruikt:
- Daling weefselafstoting → daling IFN-gamma → daling MHC2 => minder gepresenteerd => minder T
geactiveerd
- Samen met cortico’s
o Als je cyclosporine geeft en cortico is overlevingskans bij transplantatie bijna 100%
- Nadelen:
o Anemie, nefrotoxisch (minder bij hond en kat)
o Maligne neoplasieën kunnen opflakkeren
o Tandvleeshypertrofie, haargroei, papillomatose
o Gastro-intestinale irritatie
- “atopia” is het bekendst en wordt meest gebruikt
7
