Mechanismen van ziekten - complete samenvatting

Neoplasie
1. Basisbegrippen en nomenclatuur
• Maligne
o Epitheel: carcinoom
▪ Meerlagig plaveiselcel: plaveiselcelCa = squameuzeCa
▪ Eenlagig/klier: adenoCa
o Ander weefsel: sarcoom
• Goedaardig
o Meerlagig plaveiselcel: squameuze papillomen
o Eenlagig/klier: adenomen
• Maligne tumoren
o Melanoma uit melanocyten
o Mesothelioma uit longvlies
o Leukemie uit WBC (of precursoren)
o Lymfoma uit lymfocyten (solide tumor)
o Plasmocytoma uit plasmocyten
• Frequente adenocarcinomen
o Prostaat
o Colon
o Borst
o Long
▪ AdenoCa (45%)
▪ Plaveiselcel (35%)
▪ Small-cell lung cancer (20%)
• Hamartoma
o Ongewone architectuur
o Gewone lokalisatie
• Choristoma
o Ectopisch weefsel
o Meestal embryonale resten (geen neoplasie)
• Teratoma: meer dan 1 vd 3 kiembladen
o Ovarium
▪ Matuur = benigne
▪ Immatuur = maligne
o Testis: altijd maligne
• Liposarcoma
o Celrijker
o Meer vacuolen
o Grotere nucl
• Groeisnelheid vd tumor bepaald in grote mate de gevoeligheid vr chemo
• Benigne tumor: kapsel (enucleatie)
• Meta’s
o Lymfe: Ca >>> sarcoom (nr longen)
o Hemato
o Directe seeding (vocht)

1

,2. Epidemiologie
• Autosomaal dominant: DAP (familiale adenomateuse polyposis)
• Defect DNA repair: HNPCC (heridetary non-polyposis colon cancer) = autosomaal dominant
• Man: prostaat, long en colon
• Vrouw: borst: colon en long

3. Moleculaire basis van kanker
• 4 genen zijn targets voor mutaties
o (proto)oncogenen: stom celgroei
o Tumorsuppressor
o Apoptose
o DNA-repair
• Mutaties
o Driver → groeivoordeel
o Passenger → coderen vr gemuteerde eiwitten die herkend kunnen w door
immuunsysteem

3.1 Oncogenen
3.1.1 Receptor tyrosine kinase = groeifactor receptor
• Functie: stim celgroei
• Mutatie → constitutief actief
• Groeifactorreceptoren
o EGFR
▪ Actievatie door substitutie en indels
▪ Verantwoordelijk vr 10-15% vd longkanker
o HER2
▪ Activatie door amplificatie
▪ Verantwoordelijk voor 15-20% vd borstCa en klein deel maagadenoCa
o ALK
▪ Activatie door inversie → EMLK4-ALK fusiegen
▪ Verantwoordelijk voor 25% vd longadenoCa
• Targeted therapie: nooit definitieve genezing dor activerende mutaties
o Sec resistentie = selectie resistente klonen
• MAP-kinase pathway = receptor tyrosine kinase pathway
o Receptoren fosforyleren elkaar → activatie dimeer → activatie RAS → activatie BRAF
→ activeert MAP-kinase-kinase (=MEK) → activatie MAP-kinase → fosforylatie
transcriptiefactoren → celdeling
• Mogelijke mutaties
o RAS-mutaties
▪ Meest gemuteerde proto-oncogenen in tumoren (15-20%)
▪ Substitutie → constitutief actief
▪ R/ MEK-inhibitoren (er zijn geen specifieke RAS inhibitoren)
o BRAF-mutaties
▪ 50% vd malenomen (agressief, weinig gevoelig vr chemo en radio)
▪ R/ Velurafenib (= BRAF-inhibitor)
o BCR-ABL
▪ Initiërende mutatie bij chronische myeloïde leukemie

2

, ▪ Philadelphia gen
▪ R/ Imatinib (levenslang)
• Lijkt op ATP




3.1.2 Transcriptiefactoren: MYC-oncogen
• Functie MYC: celgroei en proliferatie
• Geactiveerd door translocatie → Burkit-lymfoma
o Groeit zeer snel → heel gevoelig aan chemo
• Fusiegen: promotor IgH-MYC

3.2 Tumorsuppressor genen
3.2.1 Celcycluscomponenten: retinoblastoma-eiwit
• Cycline D1
o Translocatie → lymfoma en plsmocytoma
o Amplificatie → liposarcoma en hersentumoren
• G1 → S fase: controle door retinoblastoma-eiwit (RB) (inhibitie)
• Retinoblastoma
o 40% familiaal (dominant) → retinoblastoma, osteosarcomen en andere sarcomen
o 60% niet-erfelijk
• Functie retinoblastoma-eiwit
o Gehypo-P retinoblastoom bindt aan E2F (transcriptiefactor) → inhibitie E2F → geen
transcriptie → geen celdeling
o Cycline-dependent kinase (CDK) zal RB fosforyleren → RB kan niet meer minden aan
E2F → celdeling
o Ook V kunnen RB fosforyleren
o Inhibitie CDK door: p16 (via TGF-b en p53°




3

, 3.2.2 P53: guardian of the genome
• Activatie (fosforylatie) p 53 door DNA-schade → herstel of apoptose
• Kanker: inactivatie p53
• Li-Fraumeni: kiemceltumor in 1 p53 → 25x meer kans op kanker
• Virus heeft E6-eiwit → bindt aan p53 → afbraak p53
o Dus ook virussen kunnen kanker induceren

3.2.3 APC (adenomateus polyposis coli) in WNT signaling pathway
• Familiale en sporadische colonkanker
• Familiaal: 100% kans op colonkanker

3.2.4 APC/E-cadherine/b-catenine in WNT pathway
• Rust
o 𝛽-catenine gebonden aan E-cadherine
o Destructiecomplex (waarvan APC een deel uitmaakt) regelt [𝛽] door afbraak
• WNT-stim: binding frizzel-R → inactivatie destructiecomplex → [𝛽] ↑ in cytoplasma → nr nucl
→ bindt TCF → proliferatie




• Tumor: inactivatie APC dr mutatie → falen destructiecomplex → [𝛽] ↑ → celdeling

4