PATHOLOGIE
Prof Tousseyn
INHOUDSOPGAVE
de rol van hematopatholoog in diagnostiek van hematologische aandoeningen .......................... 2
anatomie en fysiologie van lymfoide weefsels ..................................................................................... 2
centrale vs perifere lymfoide weefsels ............................................................................................. 2
beenmerg ......................................................................................................................................... 3
MALT................................................................................................................................................ 4
clusters of differentiation (CD merkers)............................................................................................ 4
rol van hematopatholoog in diagnostisch proces................................................................................. 5
rol 1 : classificatie ............................................................................................................................. 5
rol 2 : biomerkerdetectie + prognostisch + predictief ....................................................................... 9
rol 3 : therapeutische beslissingsboom .......................................................................................... 10
reactieve lymfadenopathieen (goedaardig) ...................................................................................... 10
aandoeningen van het lymfoid weefsel.............................................................................................. 11
normale micro-architectuur van lymfeklier ..................................................................................... 11
patronen van reactieve lymfekliervergroting ...................................................................................... 11
folliculaire ontwikkeling................................................................................................................... 12
folliculaire hyperplasie .................................................................................................................... 13
paracorticale hyperplasie ............................................................................................................... 14
sinus hyperplasie / sinus ................................................................................................................ 19
granulomateuze lymfadenitis ......................................................................................................... 20
lymfomen ............................................................................................................................................. 22
overzicht ............................................................................................................................................ 22
kwaadaardige aandoeningen van lymfoide weefsels ........................................................................ 23
classificatie : volgens ICC of WHO ................................................................................................ 23
normale B en T cel differentiatie .................................................................................................... 23
lymfomen : anatomische sites ........................................................................................................ 25
etiologie .......................................................................................................................................... 25
lymfoomdiagnostiek ....................................................................................................................... 26
hodgkin lymfoma................................................................................................................................ 26
klassiek hodgkin lymfoom .............................................................................................................. 26
B cel non-hodgkin lymfomen (NHL) ................................................................................................... 30
indeling ........................................................................................................................................... 30
NHL : kan in nagenoeg elk orgaan voorkomen .............................................................................. 31
diagnose van B-cel NHL ................................................................................................................ 31
kleincellig NHL ............................................................................................................................... 32
behandeling indolente lymfomen ................................................................................................... 35
Deel Pathologie Hemato-oncologie 1
, grootcellig non-hodgkin lymfoom ................................................................................................... 36
LPDS bij verstoorde immuniteit : HIV/AIDS, na orgaantx & immunomodulerende therapie .......... 39
behandeling agressief B-cel lymfoom ............................................................................................ 40
T-/NK-cel non-hodgkin lymfomen ...................................................................................................... 40
algemene klinische kenmerken ...................................................................................................... 41
diagnose van T-cel lymfoom .......................................................................................................... 41
perifeer T-cel lymfoom, NOS.......................................................................................................... 42
angio-immunoblastisch T-cel lymfoom (TFH origine)..................................................................... 43
anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), ALK+ ............................................................................ 45
mycosis fungoides.......................................................................................................................... 46
extranodaal NK/T cel lymfoom, nasaal-type .................................................................................. 47
take home messages......................................................................................................................... 47
Van de 40 MKV komen 6 hieruit
DE ROL VAN HEMATOPATHOLOOG IN DIAGNOSTIEK VAN
HEMATOLOGISCHE AANDOENINGEN
= onderdeel pathologische ontleedkunde dat gericht is op identificatie van ziekteprocessen
uitgaande van bloedcellen in
- Bloed
- Beenmerg
- Lymfoide weefsels
Op examen geen afbeeldingen maar neem powerpoint erbij om het beter te begrijpen
ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN LYMFOIDE WEEFSELS
CENTRALE VS PERIFERE LYMFOIDE WEEFSELS
Primaire lymfoide organen/weefsels : ofwel vorming of rijping tot functionaliteit
- Beenmerg
o Stamcel à lymfoide + myeloide lijn
o Alles ontstaat hier
- Thymus
o Vnl jonge immature T cellen
o T cel à noodzakelijke stap tot maturatie
o Bv T cel lymfoom vaak in mediastinum
Secundaire lymfoide organen/weefsels
Deel Pathologie Hemato-oncologie 2
, - Milt
- MALT
o = mucosa-associated lymphoid tissue
- Lymfeklieren
o Lymfoom mogelijk à zwelling vd lymfeklier = nodale aantasting
o Lymfomen à kunnen ook extranodaal
§ Vb in hersenen à bij chronische inflammatie LC aangetrokken
§ Vb chronische ontsteking vd maag à lymfocyten aangetrokken à
lymfoom in maag
BEENMERG
Splitsing in 2 precursoren
- Lymfoid : T lymfocyten, B lymfocyten, NK cellen
- Myeloid : voorlopers RBC, WBV, BP
B CEL DIFFERENTIATIE
- B cel produceert Ig à op oppervlakte B cel
- Gebeuren van genherschikking van 2 chromosomen
o = VDJ recombinatie
o Chr 14 à Ig zware keten
o Chr 2 of 22 à Ig lichte keten
o Elke b cel anders !!
- Lymfocyt met Ig op oppervlak = functioneel
o Kan 1 Ag herkennen (= epitoop)
o B cel matuur genoeg à kan beenmerg verlaten
o = naive, mature B cel
§ Naief = geen contact gehad
- Lymfocyt naar secundair lymfoid orgaan (vb milt/MALT/lymfeklier) à nestelen in
primaire follikel
o Primaire follikel = mature B lymfocyten die wachten tot Ag passeert
o Als Ag passert à 2 opties
§ LC à plasmacel à Ig van oppt B cel komt los
• Snelle maar aspecifieke reactie
• IgM = snelle piek
Deel Pathologie Hemato-oncologie 3
, § Omzetting naar 2° follikel à As wordt herkend, gaat prolifereren à
zeer veel dochtercellen à somatische hypermutaties
• Alle dochtercellen ook beetje anders
• Deel herkent Ag beter
• Deel herkent Ag slechter à afbraak door macrofagen,
apoptose
• Trage maar specifieke reactie
• IgG = latere piek
MALT
Kleine hoeveelheden lymfoid weefsel, aangetroffen in submucosale membranen :
georganiseerd vs diffuus
- GALT à platen van peyer in darm à georganiseerd
o GALT = gut associated lymphoid tissue
- BALT à ring van waldeyer à georganiseerd
o BALT = bronchus associated lymphoid tissue
- SALT = skin associated lymphoid tissue
Verworven MALT
- Elke plaats van chronische, langdurige inflammatie à lymfoide collecties ontwikkelen
- Vb speekselklier, schildklier, traanklier, maagwand
Op al deze plaatsen mogelijks een MALT lymfoom
CLUSTERS OF DIFFERENTIATION (CD MERKERS)
- Cel oppervlakte molecules
o CD merkers zijn EW op oppv WBC
o Zeer veel verschillende merkers
§ Sommigen heel specifiek
§ Sommigen heel algemeen
o Receptor of ligand
o Induceert signaaltransductie of celadhesie
- Markers voor immuunfenotypering cellen
o Combo’s : Th : CD3+, CD4+, CD8-
o Hi/bright, mid, low/dim : variabiliteit in expressie
§ Vb macrofaag lage CD4
Deel Pathologie Hemato-oncologie 4
, o Vaak nt specifiek voor 1 type cel
§ CD3 = merker mature T cellen
o Kan wisselen doorheen leven van cel
§ Vb CD20 slechts aanwezig op B cel in bepaalde periode à nuttig om
te zien waar B cel zit in leven
- Aanwezigheid op oppv lymfocyt helpt voor ontw therapieen VOOR cellen
kwaadaardig worden
o CD20 op normale en maligne B cel à target voor immunotherapie
o Monoklonale As tegen CD20 (rituximab) : eigen IS valt tumorcellen aan
ROL VAN HEMATOPATHOLOOG IN DIAGNOSTISCH PROCES
Conventionele patholoie à moleculaire pathologie à computationele pathologie
- Conventioneel : lichtmicrosocpisch onderzoek
- Moleculair : recenter
o Morfo bekijken + moleculaire testen
- Computationeel : digitale patho : weefselcoupes digitaliseren
o AI
o Patroonherkenning
o Automatische celtellingen
3 rollen
1. classificatie
2. Biomerkerdetectie + prognostisch + predictief
3. Therapeutische beslissingsboom
ROL 1 : CLASSIFICATIE
- Patholoog = centraal in diagnostisch proces
- Chirurg à stukje weefsel à fijne snedes + kleuringen à cellen identificeren à
moleculaire testen vb PCR, FISH à diagnose afleveren
o Clinicus start behandeling
- Als arts à relevante info meegeven met weefsel
VERDERE INVESTIA NODIG? REACTIEF VS NEOPLASTISCH
- LK zwelling/unilaterale tonsilvergroting
Deel Pathologie Hemato-oncologie 5
, o Geen uitlokkende factor
o Continue groeiend of aanwezig >4-6 weken
o Zeer vaste, consistente, vergroeide, pijnloze klier
o Supraclaviculair
- Alarmsymptomen
o Persisterende koorts, onverklaard gewichtsverlies, nachtzweten
§ = B symptomen
o Lymfoom : gegeneraliseerde jeuk, dyspneu door VCS-S, HSM
o Leukemie : botpijn, verhoogde infectie of bloedingsneiging
§ Botpijn à goed bevragen
§ Anamnese : kan kind meedoen met turnles of niet?
- Relevante klinisch einfo
o Leeftijd, reis naar tropen, huisdieren
o VG carcinoom, lymfoom, orgaanTx, auto immuun ziekte, HIV
o Medicatie : immuunsuppressieve/modulatoire therapie
§ Vb iemand met crohn en metotrexaat à immunosuppressief
PRELEVATIE VAN JUISTE STAAL : BEENMERG
Representatief weefselstaal = belangrijk
- Beenmergaspiraat à snelle info
- Botboorbiopsie à duurt langer : 1d
PRELEVATIE VAN JUISTE STAAL : LYMFOID WEEFSEL
- Excisie = gouden standaard
o Bij vermoeden lymfoom à indien mogelijk, ganse klier wegnemen
o Klier opgedeeld in lamellen à volledig onderzoeken
- CNB = core needle biopsy
o Cilindervormig stukje weefsel wegnemen
o Kan zijn dat afwijking hier niet zichtbaar is!
- FNAC = fine needle aspiration
o Weinig invasief
o Prikken naald + zuigen à aspiraat met cellen
o Nog slechter dan CNB
o Doe je NIET bij vermoeden lymfoom
Deel Pathologie Hemato-oncologie 6
, o Kan wel vb bij pt met borstcarcinoom en nu gezwollen lymfeklier à dan moet
je eerder aan metastase denken en niet aan lymfoom
Lymfeklierbiopsie
- Weefselstaal à ASAP naar patholoog
o Niet gefixeerd à patholoog kan er veel mee doen
o Gefixeerd in formol à beperkt in opties
- Middelste meestal standaard : formol à parafine à snijden
o Duurt 2-10 dagen
- Als sneller resultaat nodig
o Vriescoupes : snel weefsel invriezen à snijden à kleuren
§ Ingevroren materiaal à betere bewaring RNA en DNA
o Geeft al idee binnen 10 minuten
- Stukje staal opsturen naar menselijke erfelijkheid
o Cel openbreken en kijken naar chromosomenkaart
o Veel lymfomen hebben karakteristieke genetische translocatie (chr 14)
KLASSIEK LICHTMICROSCOPISCH ONDERZOEK (2-10 DAGEN)
- Architectuur
o Structuur lymfeklier
§ Cortex : B cellen
§ Paracortex : T cellen
§ Medulla : plasmacellen
§ Sinussen
o Obv morfologie à patroon herkennen : tumor groeit folliculair / diffuus /
sinusoidaal
- Cytologisch onderzoek
- Immunohistochemisch onderzoek
o Aangeduid = B cel follikel à waar B lymfocyt aan het matureren is
§ B cel follikel : centrum – lymfocytencorona – T cellen
o Als kleuring voor CD20 à typisch patroon
o Als kleuring voor CD3 à geeft spiegelbeeld
§ = kleuring voor T cellen
Voorbeeld
- 9x follikel afgebeeld met telkens andere kleuring
Deel Pathologie Hemato-oncologie 7
Prof Tousseyn
INHOUDSOPGAVE
de rol van hematopatholoog in diagnostiek van hematologische aandoeningen .......................... 2
anatomie en fysiologie van lymfoide weefsels ..................................................................................... 2
centrale vs perifere lymfoide weefsels ............................................................................................. 2
beenmerg ......................................................................................................................................... 3
MALT................................................................................................................................................ 4
clusters of differentiation (CD merkers)............................................................................................ 4
rol van hematopatholoog in diagnostisch proces................................................................................. 5
rol 1 : classificatie ............................................................................................................................. 5
rol 2 : biomerkerdetectie + prognostisch + predictief ....................................................................... 9
rol 3 : therapeutische beslissingsboom .......................................................................................... 10
reactieve lymfadenopathieen (goedaardig) ...................................................................................... 10
aandoeningen van het lymfoid weefsel.............................................................................................. 11
normale micro-architectuur van lymfeklier ..................................................................................... 11
patronen van reactieve lymfekliervergroting ...................................................................................... 11
folliculaire ontwikkeling................................................................................................................... 12
folliculaire hyperplasie .................................................................................................................... 13
paracorticale hyperplasie ............................................................................................................... 14
sinus hyperplasie / sinus ................................................................................................................ 19
granulomateuze lymfadenitis ......................................................................................................... 20
lymfomen ............................................................................................................................................. 22
overzicht ............................................................................................................................................ 22
kwaadaardige aandoeningen van lymfoide weefsels ........................................................................ 23
classificatie : volgens ICC of WHO ................................................................................................ 23
normale B en T cel differentiatie .................................................................................................... 23
lymfomen : anatomische sites ........................................................................................................ 25
etiologie .......................................................................................................................................... 25
lymfoomdiagnostiek ....................................................................................................................... 26
hodgkin lymfoma................................................................................................................................ 26
klassiek hodgkin lymfoom .............................................................................................................. 26
B cel non-hodgkin lymfomen (NHL) ................................................................................................... 30
indeling ........................................................................................................................................... 30
NHL : kan in nagenoeg elk orgaan voorkomen .............................................................................. 31
diagnose van B-cel NHL ................................................................................................................ 31
kleincellig NHL ............................................................................................................................... 32
behandeling indolente lymfomen ................................................................................................... 35
Deel Pathologie Hemato-oncologie 1
, grootcellig non-hodgkin lymfoom ................................................................................................... 36
LPDS bij verstoorde immuniteit : HIV/AIDS, na orgaantx & immunomodulerende therapie .......... 39
behandeling agressief B-cel lymfoom ............................................................................................ 40
T-/NK-cel non-hodgkin lymfomen ...................................................................................................... 40
algemene klinische kenmerken ...................................................................................................... 41
diagnose van T-cel lymfoom .......................................................................................................... 41
perifeer T-cel lymfoom, NOS.......................................................................................................... 42
angio-immunoblastisch T-cel lymfoom (TFH origine)..................................................................... 43
anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), ALK+ ............................................................................ 45
mycosis fungoides.......................................................................................................................... 46
extranodaal NK/T cel lymfoom, nasaal-type .................................................................................. 47
take home messages......................................................................................................................... 47
Van de 40 MKV komen 6 hieruit
DE ROL VAN HEMATOPATHOLOOG IN DIAGNOSTIEK VAN
HEMATOLOGISCHE AANDOENINGEN
= onderdeel pathologische ontleedkunde dat gericht is op identificatie van ziekteprocessen
uitgaande van bloedcellen in
- Bloed
- Beenmerg
- Lymfoide weefsels
Op examen geen afbeeldingen maar neem powerpoint erbij om het beter te begrijpen
ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN LYMFOIDE WEEFSELS
CENTRALE VS PERIFERE LYMFOIDE WEEFSELS
Primaire lymfoide organen/weefsels : ofwel vorming of rijping tot functionaliteit
- Beenmerg
o Stamcel à lymfoide + myeloide lijn
o Alles ontstaat hier
- Thymus
o Vnl jonge immature T cellen
o T cel à noodzakelijke stap tot maturatie
o Bv T cel lymfoom vaak in mediastinum
Secundaire lymfoide organen/weefsels
Deel Pathologie Hemato-oncologie 2
, - Milt
- MALT
o = mucosa-associated lymphoid tissue
- Lymfeklieren
o Lymfoom mogelijk à zwelling vd lymfeklier = nodale aantasting
o Lymfomen à kunnen ook extranodaal
§ Vb in hersenen à bij chronische inflammatie LC aangetrokken
§ Vb chronische ontsteking vd maag à lymfocyten aangetrokken à
lymfoom in maag
BEENMERG
Splitsing in 2 precursoren
- Lymfoid : T lymfocyten, B lymfocyten, NK cellen
- Myeloid : voorlopers RBC, WBV, BP
B CEL DIFFERENTIATIE
- B cel produceert Ig à op oppervlakte B cel
- Gebeuren van genherschikking van 2 chromosomen
o = VDJ recombinatie
o Chr 14 à Ig zware keten
o Chr 2 of 22 à Ig lichte keten
o Elke b cel anders !!
- Lymfocyt met Ig op oppervlak = functioneel
o Kan 1 Ag herkennen (= epitoop)
o B cel matuur genoeg à kan beenmerg verlaten
o = naive, mature B cel
§ Naief = geen contact gehad
- Lymfocyt naar secundair lymfoid orgaan (vb milt/MALT/lymfeklier) à nestelen in
primaire follikel
o Primaire follikel = mature B lymfocyten die wachten tot Ag passeert
o Als Ag passert à 2 opties
§ LC à plasmacel à Ig van oppt B cel komt los
• Snelle maar aspecifieke reactie
• IgM = snelle piek
Deel Pathologie Hemato-oncologie 3
, § Omzetting naar 2° follikel à As wordt herkend, gaat prolifereren à
zeer veel dochtercellen à somatische hypermutaties
• Alle dochtercellen ook beetje anders
• Deel herkent Ag beter
• Deel herkent Ag slechter à afbraak door macrofagen,
apoptose
• Trage maar specifieke reactie
• IgG = latere piek
MALT
Kleine hoeveelheden lymfoid weefsel, aangetroffen in submucosale membranen :
georganiseerd vs diffuus
- GALT à platen van peyer in darm à georganiseerd
o GALT = gut associated lymphoid tissue
- BALT à ring van waldeyer à georganiseerd
o BALT = bronchus associated lymphoid tissue
- SALT = skin associated lymphoid tissue
Verworven MALT
- Elke plaats van chronische, langdurige inflammatie à lymfoide collecties ontwikkelen
- Vb speekselklier, schildklier, traanklier, maagwand
Op al deze plaatsen mogelijks een MALT lymfoom
CLUSTERS OF DIFFERENTIATION (CD MERKERS)
- Cel oppervlakte molecules
o CD merkers zijn EW op oppv WBC
o Zeer veel verschillende merkers
§ Sommigen heel specifiek
§ Sommigen heel algemeen
o Receptor of ligand
o Induceert signaaltransductie of celadhesie
- Markers voor immuunfenotypering cellen
o Combo’s : Th : CD3+, CD4+, CD8-
o Hi/bright, mid, low/dim : variabiliteit in expressie
§ Vb macrofaag lage CD4
Deel Pathologie Hemato-oncologie 4
, o Vaak nt specifiek voor 1 type cel
§ CD3 = merker mature T cellen
o Kan wisselen doorheen leven van cel
§ Vb CD20 slechts aanwezig op B cel in bepaalde periode à nuttig om
te zien waar B cel zit in leven
- Aanwezigheid op oppv lymfocyt helpt voor ontw therapieen VOOR cellen
kwaadaardig worden
o CD20 op normale en maligne B cel à target voor immunotherapie
o Monoklonale As tegen CD20 (rituximab) : eigen IS valt tumorcellen aan
ROL VAN HEMATOPATHOLOOG IN DIAGNOSTISCH PROCES
Conventionele patholoie à moleculaire pathologie à computationele pathologie
- Conventioneel : lichtmicrosocpisch onderzoek
- Moleculair : recenter
o Morfo bekijken + moleculaire testen
- Computationeel : digitale patho : weefselcoupes digitaliseren
o AI
o Patroonherkenning
o Automatische celtellingen
3 rollen
1. classificatie
2. Biomerkerdetectie + prognostisch + predictief
3. Therapeutische beslissingsboom
ROL 1 : CLASSIFICATIE
- Patholoog = centraal in diagnostisch proces
- Chirurg à stukje weefsel à fijne snedes + kleuringen à cellen identificeren à
moleculaire testen vb PCR, FISH à diagnose afleveren
o Clinicus start behandeling
- Als arts à relevante info meegeven met weefsel
VERDERE INVESTIA NODIG? REACTIEF VS NEOPLASTISCH
- LK zwelling/unilaterale tonsilvergroting
Deel Pathologie Hemato-oncologie 5
, o Geen uitlokkende factor
o Continue groeiend of aanwezig >4-6 weken
o Zeer vaste, consistente, vergroeide, pijnloze klier
o Supraclaviculair
- Alarmsymptomen
o Persisterende koorts, onverklaard gewichtsverlies, nachtzweten
§ = B symptomen
o Lymfoom : gegeneraliseerde jeuk, dyspneu door VCS-S, HSM
o Leukemie : botpijn, verhoogde infectie of bloedingsneiging
§ Botpijn à goed bevragen
§ Anamnese : kan kind meedoen met turnles of niet?
- Relevante klinisch einfo
o Leeftijd, reis naar tropen, huisdieren
o VG carcinoom, lymfoom, orgaanTx, auto immuun ziekte, HIV
o Medicatie : immuunsuppressieve/modulatoire therapie
§ Vb iemand met crohn en metotrexaat à immunosuppressief
PRELEVATIE VAN JUISTE STAAL : BEENMERG
Representatief weefselstaal = belangrijk
- Beenmergaspiraat à snelle info
- Botboorbiopsie à duurt langer : 1d
PRELEVATIE VAN JUISTE STAAL : LYMFOID WEEFSEL
- Excisie = gouden standaard
o Bij vermoeden lymfoom à indien mogelijk, ganse klier wegnemen
o Klier opgedeeld in lamellen à volledig onderzoeken
- CNB = core needle biopsy
o Cilindervormig stukje weefsel wegnemen
o Kan zijn dat afwijking hier niet zichtbaar is!
- FNAC = fine needle aspiration
o Weinig invasief
o Prikken naald + zuigen à aspiraat met cellen
o Nog slechter dan CNB
o Doe je NIET bij vermoeden lymfoom
Deel Pathologie Hemato-oncologie 6
, o Kan wel vb bij pt met borstcarcinoom en nu gezwollen lymfeklier à dan moet
je eerder aan metastase denken en niet aan lymfoom
Lymfeklierbiopsie
- Weefselstaal à ASAP naar patholoog
o Niet gefixeerd à patholoog kan er veel mee doen
o Gefixeerd in formol à beperkt in opties
- Middelste meestal standaard : formol à parafine à snijden
o Duurt 2-10 dagen
- Als sneller resultaat nodig
o Vriescoupes : snel weefsel invriezen à snijden à kleuren
§ Ingevroren materiaal à betere bewaring RNA en DNA
o Geeft al idee binnen 10 minuten
- Stukje staal opsturen naar menselijke erfelijkheid
o Cel openbreken en kijken naar chromosomenkaart
o Veel lymfomen hebben karakteristieke genetische translocatie (chr 14)
KLASSIEK LICHTMICROSCOPISCH ONDERZOEK (2-10 DAGEN)
- Architectuur
o Structuur lymfeklier
§ Cortex : B cellen
§ Paracortex : T cellen
§ Medulla : plasmacellen
§ Sinussen
o Obv morfologie à patroon herkennen : tumor groeit folliculair / diffuus /
sinusoidaal
- Cytologisch onderzoek
- Immunohistochemisch onderzoek
o Aangeduid = B cel follikel à waar B lymfocyt aan het matureren is
§ B cel follikel : centrum – lymfocytencorona – T cellen
o Als kleuring voor CD20 à typisch patroon
o Als kleuring voor CD3 à geeft spiegelbeeld
§ = kleuring voor T cellen
Voorbeeld
- 9x follikel afgebeeld met telkens andere kleuring
Deel Pathologie Hemato-oncologie 7
