Farmacologie en Kinetiek
Introductie to Pharmacology and Pharmacokinetics
Farmacologie = studie van GM: oorsprong, fysisch-chemische eigenschappen, werking, kinetiek
en gebruik => wetenschap die de interactie tussen levende organismen en chemische
verbindingen onderzoekt
-> Klinische farmacologie = wetenschappelijke studie van GM bij mensen
Toxicologie = studie van gifstoffen of de ongewenste effecten van GM
Farmacie = vakgebied van de apotheker: kennis van GM, farmacotherapie en bereiding van GM
ABSORPTIE – TRANSPORT VAN GM DOOR BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Farmaceutische fase = uiteenvallen van de tablet en het oplossen van de stof in de waterige
omgeving van de maag -> fase is efficiënter als het GM wordt ingenomen met water
-> Bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase niet plaats in de PT, maar in het glas
-> De absorptie naar het bloed vindt voornamelijk plaats in de dunne darm => de maag is een
'poort' die de snelheid beïnvloedt waarmee het GM in de dunne darm wordt aangeboden
Mechanismen voor de opname van stoffen door de biologische membranen
Paracellulaire transport
= transport van stoffen tussen cellen (door poriën) -> enkel voor kleine wateroplosbare
verbindingen
Transcellulaire transport
= transport van stoffen door de cellen (belangrijkste route)
A. Passieve diffusie: met de concentratiegradiënt mee (van hoog naar laag) (drijvende
kracht)
Diffusiesnelheid (J) = aantal deeltjes/tijdseenheid die door het membraan gaan
Diffusiewet van Fick: J = D (diffusiecst) * (A/d) (opp/membraandikte) * P (partitiecoëfficiënt) * (C 0-
Ci)
Partitiecoëfficiënt (P) = verdeling van een stof bij pH 7:
- P = 1 = stof gelijk verdeeld over de waterige en lipofiele
fase
- P > 1 = meer lipofiele stof (P > 5: te lipofiel => GM
kunnen zich ophopen in het celmembraan => absorptie
verhinderd)
- P < 1 = meer waterige stof
=> De absorptiesnelheid neemt dus toe wanneer:
1. het molecuul klein is (MW < 500 Da) (grotere D)
2. het opp. waarover diffusie plaatsvindt groot is (dunne darm > maag)
3. de stof meer lipofiel is (grotere P)
4. de concentratiegradiënt tussen het lumen van de darm en de vaatruimte groter is (hogere
dosis)
=> De permeabiliteit van GM hangt af van de diffusieconstante en partitiecoëfficiënt
=> De oplosbaarheid en absorptie hangen af van: (bepalen de mate van ionisatie)
- Fysisch-chemische eigenschappen: molecuulgrootte en lipide-oplosbaarheid
- pKa van het GM
- pH van de omgeving
Verschillen in pH tussen de twee zijden van een membraan resulteren in verschillen in de mate
van ionisatie van de verbinding en dus verschillen in wateroplosbaarheid van de verbinding aan
weerszijden van het membraan
-> De pH-partitietheorie: een verbinding hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar
deze de hoogste ionisatiegraad (wateroplosbaarheid) heeft -> omdat alleen ongeladen (niet-
geïoniseerde) vormen door membranen kunnen diffunderen, wordt een zwak zuur snel
geabsorbeerd in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base onder dezelfde
omstandigheden slecht wordt geabsorbeerd
VB. 1: voor een zwak zuur geldt de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: pKa - pH = log [HA]/[A-]:
- Als pH = pKa, dan [HA]/[A-] = 1 = evenwicht
- Als pH < pKa, dan neemt [HA] toe => concentratie ongeladen neemt toe
- Als pH > pKa, dan neemt [A-] toe => concentratie geïoniseerd neemt toe => iontrapping
B. Carrier-mediated actief transport = gepolariseerd transport tegen een
concentratiegradiënt in (ATP nodig) -> in de dunne darm, galwegen, niertubuli en BHB ->
belangrijk voor hydrofiele stoffen die anders het celmembraan niet zouden kunnen
1
, passeren: het dragereiwit is substraat specifiek, kan verzadigd raken en is onderhevig aan
competitie (monosachariden, glucose, AZ, galzouten, L-dopa, penicillines…)
De opnamesnelheid door dit mechanisme volgt de Michaelis-Menten-kinetiek:
dS/dt = C * (maximale snelheid) / (Km + C)
C. Pinocytose = door de vorming van vacuolen/vesikels kunnen hoogmoleculaire stoffen
worden opgenomen
D. Transcytose = transport via drager waarbij het complex (stof + drager) via endocytose
wordt opgenomen
E. Gefaciliteerde diffusie = diffusie (in richting van de concentratiegradiënt) afhankelijk
van een dragereiwit
Invloed van mechanismen op de opname van stoffen
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van GM, zijn er ook (beschermende)
mechanismen die de opname van potentieel toxische stoffen in de cel/het lichaam beperken:
- Effluxmechanismen: verwijderen xenobiotica actief uit cellen
- P-glycoproteïne (P-gp): ATP-afhankelijke pomp die zowel de opname van GM kan
beperken (darm, BHB) als de eliminatie ervan kan bevorderen (lever, nieren) => er
bestaan daarom P-gp-remmers (verapamil, amiodaron) om sommige GM wel oraal in te
kunnen nemen
- Metabole enzymen in de darmwand (CYP3A4): breken een aantal GM af voordat ze het
bloed kunnen bereiken => vermindert de opname
VB.: Regelmatige inname van grapefruitsap resulteert in remming van CYP3A4 =>
verhoogde GM absorptie
VB.: inname van rifampicine of sint-janskruid leidt tot inductie en verhoogde CYP3A4-
en/of P-gp-expressie => verminderde absorptie en lagere biologische beschikbaarheid
VB.: diarree/ schade aan enterocyt -> verlies van CYP3A4 activiteit en P-gp => meer
absorptie => toxiciteit
Factoren die de opname vanuit het maag-darmkanaal verstoren:
- pH/zuurgraad:
o Verhoging van de pH in de maag (GM, alcohol, voedsel) kan leiden tot vroegtijdige
afgifte van verbindingen = dosisdumping => GM verpakken in een zuur- of
maagsapresistente tablet
- Maaglediging en transittijd: onder nuchtere omstandigheden passeert een GM de maag na
30-60 min
o Vertragende factoren: voedsel, zwangerschap, diarreeremmers, narcotica,
pijnstillers, gastroparese (transittijd loopt tot 3-4 uur)
- De motiliteit van de dunne darm kan variëren:
o Verhoogde motiliteit (gastro-prokinetiek, hyperthyreoïdie, diarree) => onvolledige
opname
o Verminderde motiliteit => verbetert opname van slecht vetoplosbare GM
- Adsorptie en chelatie:
o Voedingsvezels kunnen GM absorberen => opname verminderd
o Chelatie (neerslag) kan optreden wanneer sommige GM met melk worden
ingenomen -> bevatten grote hoeveelheden Ca => kan gemakkelijk
complexvorming veroorzaken => deze GM kunnen beste nuchter worden
ingenomen (VB.: bisfosfonaten)
- Metabole enzymen en effluxmechanismen
- Ziekten en bariatrische chirurgie:
o Gastro-intestinale aandoeningen kunnen de absorptie van GM beïnvloeden
o PTen met een bariatrische operatie hebben ook een veranderde absorptie van oraal
toegediende GM: de oplosbaarheid in de maag neemt af doordat de pH verandert
en het maaglumen sterk afneemt (wat de transittijd sterk verkort). Bovendien is
het oppervlak dat beschikbaar is voor absorptie in de proximale dunne darm
extreem verminderd bij een bypassoperatie => geadviseerd om zoveel mogelijk
vloeibare medicatie aan te bieden en geen preparaten met vertraagde afgifte
DISTRIBUTIE
Distributievolume
Na absorptie in het lichaam worden GM van het bloed getransporteerd en verdeeld naar
verschillende weefsels = distributie en dan uit het lichaam verwijderd = eliminatie
2
,Distributie = proces waarbij een steady state wordt bereikt tussen het GM in het bloed en het
GM in de weefsels -> omdat enkel de ongebonden GMmoleculen in de weefsels kunnen
diffunderen en een interactie kunnen aangaan met receptoren, is alleen die concentratie
farmacologisch actief (omkeerbaar)
-> Steady state = concentraties ongebonden GM in weefsels = concentraties ongebonden GM
in plasma => per tijdseenheid beweegt er een gelijke hoeveelheid moleculen van het plasma
naar de weefsels en vice versa
Distributievolume = parameter om de distributie van een GM in de weefsels uit te drukken
Vd = Ab (totale hoeveelheid GM in het lichaam) / Cp ([plasma]) [L/kg]
- Klein distributievolume = GM bevindt zich voornamelijk in het bloed
- Groot distributievolume = GM bevindt zich voornamelijk in een weefsel/orgaan (verlaat het
bloed)
De snelheid waarmee een steady state wordt bereikt, hangt af van:
- De perfusie van de weefsels (beperkende factor)
- Het gemak waarmee het GM weefselbarrières kan passeren
Het GM verspreidt zich eerst naar de best doorbloede organen (hersenen, nieren, lever);
daarna verspreidt het zich naar de minder doorbloede organen (vet, bot) -> belangrijkste
parameters die de distributie bepalen zijn:
- Fysisch-chemische eigenschappen van het GM:
o Lipofiel vs hydrofiel: een volwassen lichaam bestaat voor 60% uit water en 15% uit
vet -> lipofiele GM hebben meestal een groot Vd => verlaten de waterige
omgeving van het bloed
o Ionisatiegraad (pH versus pKa): ion trapping is mogelijk
o Grote moleculen passeren moeilijker celmembranen => lage Vd omdat ze in het
bloed blijven
- De eiwitbinding: in het bloed worden GM reversibel gebonden aan plasma-eiwitten
o Zwakke zuren binden aan albumine (gesynthetiseerd in hepatocyten)
o Zwakke basen binden aan α1-zuur glycoproteïne (acute fase-eiwit) en lipoproteïnen
=> Alleen de ongebonden fractie (fu) van het GM kan van de vasculaire ruimte naar de
weefsels bewegen en therapeutische/toxische effecten veroorzaken:
fu = Cu (ongebonden [plasma]) / Cp (totale [plasma])
-> De mate van eiwitbinding hangt af van:
o Het aantal bindingsplaatsen (n)
o De affiniteit van het GM voor plasma-eiwitten
=> Problemen kunnen optreden onder de volgende omstandigheden:
- Hypoproteïnemie/hypoalbuminemie: wanneer het aantal beschikbare
eiwitbindingsplaatsen onvoldoende wordt, neemt de vrije fractie van een GM toe en
kunnen ongewenste (toxische) effecten optreden
-> Komt voor bij PTen met ernstige leveraandoeningen (cirrose => verminderde
eiwitsynthese), nieraandoeningen (=> eiwitverlies in de urine), of bij cachexie
- Verdringing van GM: als GM A door GM B van zijn dragereiwit wordt verdrongen als gevolg
van competitie om dezelfde bindingsplaats, kunnen ongewenste effecten optreden: door
een toename van de ongebonden fractie verschuift de steady-state distributie en neemt
de hoeveelheid werkzame stof in de weefsels toe -> belangrijk voor GM met een hoge
eiwitbinding (>95%), klein distributievolume en nauw therapeutisch venster
Herverdeling = fenomeen waarbij het GM dat in (sterke perfusie) weefsels werd verdeeld, terug
diffundeert in het bloed, waarna het weer wordt opgenomen (herverdeeld) in minder
geperfundeerde weefsels (vet, bot)
-> Sterk lipofiele stoffen kunnen in vet worden 'opgeslagen' en lang daarna in de bloedbaan
worden afgegeven
Bijzondere weefsels met betrekking tot distributie
Bloed-hersenbarrière
Bestaat uit het endotheel van de hersencapillairen, het basaalmembraan en de astrocyten van
het omliggende CZS -> heeft slechts een beperkt aantal poriën en een hoog aantal tight junctions
=> selectief permeabel + heeft P-gp en andere effluxtransporters als beschermingsmechanismen
tegen xenobiotica => BHB is uitsluitend permeabel via passieve diffusie (sterk lipofiele
verbindingen) of via transport via dragers (glucose, aminozuren en L-DOPA)
Placenta
Permeabeler dan de BHB als gevolg van laesies die tijdens de zwangerschap kunnen ontstaan
=> vooral kleine en lipofiele moleculen kunnen de foetus gemakkelijk bereiken via diffusie of
3
, actief transport => ongeboren kind wordt blootgesteld aan mogelijk desastreuze toxische
invloeden van buitenaf => zwangere vrouwen moeten het gebruik van GM tot een minimum
beperken (anders: teratogene en ongewenste effecten na de geboorte)
-> De placenta daarentegen is geen passieve 'barrière', maar bevat metabolische enzymen die
xenobiotica kunnen metaboliseren => bij sommige GM bereiken alleen de metabolieten het kind
Moedermelk
Toegankelijk voor lipofiele GM via passieve diffusie: omdat de pH van moedermelk lager is dan
die van plasma (7,0 vs 7,4), volgt uit de pH-partitietheorie dat zwakke basen zich kunnen
ophopen in moedermelk
ELIMINATIE (KLARING)
= onomkeerbare verwijdering van het GM uit het lichaam:
- Uitscheiding uit het lichaam via nieren (renale klaring voor in wateroplosbare
verbindingen), galklaring (feces), longen (alveolaire klaring voor gasvormige
verbindingen) en zweet, speeksel en de borstklieren
Substraten Inhibitors (hoger substraat Inductors (lager substraat
[plasma]) [plasma])
Carbamazepine,
fenobarbital, roken,
CYP1A2 Clozapine, cafeïne, theofylline Caffeine, fluvoxamine
fenytoïne, primidone,
rifampicine
Acenocoumarol, Carbamazepine, fenobarbital,
Fluconazol, fluvoxamine,
CYP2C9 fenprocoumon, fenytoïne, roken, fenytoïne, primidone,
ticlopidine, voriconazole
warfarine rifampicine,
CYP2C1 Fluconazol, miconazole,
Fenobarbital, fenytoïne Enzalutamiden rifampicine
9 voriconazole
Beta-blokkers, TCA, SSRI’s, Antidepressiva (fluoxetine,
CYP2D6
antipsychotica, opiaten paroxetine)
Macrolide antibiotica
(erythron-mycin, Antimycotica, Anti-epilepticus
CYP3A4 claritromycine), statines, azolederivatives, macrolide (carbamazepine, fenytoïne),
dihydropyridine, Ca- antibiotica, grapefruit sap rifamycins, St. Janskruid
antagonisten
- Biotransformatie/metabolisme = chemische omzetting (afbraak) van GM door
enzymen (lever)
Totale lichaamsklaring (Clbody) van een GM = volume plasma dat volledig wordt verwijderd of
gezuiverd van het GM per tijdseenheid => de som van de individuele bijdragen aan de klaring
door de organen:
Cllichaam = ClLever + ClNier + Clander [ml/min]
=> De klaring van een individueel orgaan:
eliminatiesnelheid (hoeveelheid GM door dat orgaan per tijdseenheid uitgescheiden)[mg/tijdseenheid ]
Cl=
C a(concentratie van het GM ∈het arteriële bloed dat dit orgaan perfuseert)[mg/ml ]
-> De eliminatiesnelheid:
Q ( perfusie van het orgaan[ ml / min] ) x ( Ca−Cv ) ( v erschil ∈ [ GM ] van het arteriële versushet veneuze bloed ) [mg /ml
Ca
=> Cl=Q x ER ¿
De fractie (F) van het GM dat extractie vermijdt, is beschikbaar voor distributie in de rest van het
lichaam:
F = 1 – ER
-> ER is constant zolang de eliminatie van een GM de regels van de eerste orde kinetiek volgt;
zolang er geen verzadiging van de eliminatiesystemen optreedt -> als echter de maximale
eliminatiecapaciteit wordt bereikt, hangt het ER (en de klaring) af van de tijd en de concentratie
van het GM
Eliminatie door biotransformatie
Biotransformatie leidt meestal tot een verhoogde wateroplosbaarheid van de metaboliet (in
vergelijking met de oorspronkelijke stof), waardoor deze gemakkelijker door de nieren kan worden
uitgescheiden
Fase I-reacties (niet-synthetische reacties)
4
Introductie to Pharmacology and Pharmacokinetics
Farmacologie = studie van GM: oorsprong, fysisch-chemische eigenschappen, werking, kinetiek
en gebruik => wetenschap die de interactie tussen levende organismen en chemische
verbindingen onderzoekt
-> Klinische farmacologie = wetenschappelijke studie van GM bij mensen
Toxicologie = studie van gifstoffen of de ongewenste effecten van GM
Farmacie = vakgebied van de apotheker: kennis van GM, farmacotherapie en bereiding van GM
ABSORPTIE – TRANSPORT VAN GM DOOR BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Farmaceutische fase = uiteenvallen van de tablet en het oplossen van de stof in de waterige
omgeving van de maag -> fase is efficiënter als het GM wordt ingenomen met water
-> Bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase niet plaats in de PT, maar in het glas
-> De absorptie naar het bloed vindt voornamelijk plaats in de dunne darm => de maag is een
'poort' die de snelheid beïnvloedt waarmee het GM in de dunne darm wordt aangeboden
Mechanismen voor de opname van stoffen door de biologische membranen
Paracellulaire transport
= transport van stoffen tussen cellen (door poriën) -> enkel voor kleine wateroplosbare
verbindingen
Transcellulaire transport
= transport van stoffen door de cellen (belangrijkste route)
A. Passieve diffusie: met de concentratiegradiënt mee (van hoog naar laag) (drijvende
kracht)
Diffusiesnelheid (J) = aantal deeltjes/tijdseenheid die door het membraan gaan
Diffusiewet van Fick: J = D (diffusiecst) * (A/d) (opp/membraandikte) * P (partitiecoëfficiënt) * (C 0-
Ci)
Partitiecoëfficiënt (P) = verdeling van een stof bij pH 7:
- P = 1 = stof gelijk verdeeld over de waterige en lipofiele
fase
- P > 1 = meer lipofiele stof (P > 5: te lipofiel => GM
kunnen zich ophopen in het celmembraan => absorptie
verhinderd)
- P < 1 = meer waterige stof
=> De absorptiesnelheid neemt dus toe wanneer:
1. het molecuul klein is (MW < 500 Da) (grotere D)
2. het opp. waarover diffusie plaatsvindt groot is (dunne darm > maag)
3. de stof meer lipofiel is (grotere P)
4. de concentratiegradiënt tussen het lumen van de darm en de vaatruimte groter is (hogere
dosis)
=> De permeabiliteit van GM hangt af van de diffusieconstante en partitiecoëfficiënt
=> De oplosbaarheid en absorptie hangen af van: (bepalen de mate van ionisatie)
- Fysisch-chemische eigenschappen: molecuulgrootte en lipide-oplosbaarheid
- pKa van het GM
- pH van de omgeving
Verschillen in pH tussen de twee zijden van een membraan resulteren in verschillen in de mate
van ionisatie van de verbinding en dus verschillen in wateroplosbaarheid van de verbinding aan
weerszijden van het membraan
-> De pH-partitietheorie: een verbinding hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar
deze de hoogste ionisatiegraad (wateroplosbaarheid) heeft -> omdat alleen ongeladen (niet-
geïoniseerde) vormen door membranen kunnen diffunderen, wordt een zwak zuur snel
geabsorbeerd in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base onder dezelfde
omstandigheden slecht wordt geabsorbeerd
VB. 1: voor een zwak zuur geldt de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: pKa - pH = log [HA]/[A-]:
- Als pH = pKa, dan [HA]/[A-] = 1 = evenwicht
- Als pH < pKa, dan neemt [HA] toe => concentratie ongeladen neemt toe
- Als pH > pKa, dan neemt [A-] toe => concentratie geïoniseerd neemt toe => iontrapping
B. Carrier-mediated actief transport = gepolariseerd transport tegen een
concentratiegradiënt in (ATP nodig) -> in de dunne darm, galwegen, niertubuli en BHB ->
belangrijk voor hydrofiele stoffen die anders het celmembraan niet zouden kunnen
1
, passeren: het dragereiwit is substraat specifiek, kan verzadigd raken en is onderhevig aan
competitie (monosachariden, glucose, AZ, galzouten, L-dopa, penicillines…)
De opnamesnelheid door dit mechanisme volgt de Michaelis-Menten-kinetiek:
dS/dt = C * (maximale snelheid) / (Km + C)
C. Pinocytose = door de vorming van vacuolen/vesikels kunnen hoogmoleculaire stoffen
worden opgenomen
D. Transcytose = transport via drager waarbij het complex (stof + drager) via endocytose
wordt opgenomen
E. Gefaciliteerde diffusie = diffusie (in richting van de concentratiegradiënt) afhankelijk
van een dragereiwit
Invloed van mechanismen op de opname van stoffen
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van GM, zijn er ook (beschermende)
mechanismen die de opname van potentieel toxische stoffen in de cel/het lichaam beperken:
- Effluxmechanismen: verwijderen xenobiotica actief uit cellen
- P-glycoproteïne (P-gp): ATP-afhankelijke pomp die zowel de opname van GM kan
beperken (darm, BHB) als de eliminatie ervan kan bevorderen (lever, nieren) => er
bestaan daarom P-gp-remmers (verapamil, amiodaron) om sommige GM wel oraal in te
kunnen nemen
- Metabole enzymen in de darmwand (CYP3A4): breken een aantal GM af voordat ze het
bloed kunnen bereiken => vermindert de opname
VB.: Regelmatige inname van grapefruitsap resulteert in remming van CYP3A4 =>
verhoogde GM absorptie
VB.: inname van rifampicine of sint-janskruid leidt tot inductie en verhoogde CYP3A4-
en/of P-gp-expressie => verminderde absorptie en lagere biologische beschikbaarheid
VB.: diarree/ schade aan enterocyt -> verlies van CYP3A4 activiteit en P-gp => meer
absorptie => toxiciteit
Factoren die de opname vanuit het maag-darmkanaal verstoren:
- pH/zuurgraad:
o Verhoging van de pH in de maag (GM, alcohol, voedsel) kan leiden tot vroegtijdige
afgifte van verbindingen = dosisdumping => GM verpakken in een zuur- of
maagsapresistente tablet
- Maaglediging en transittijd: onder nuchtere omstandigheden passeert een GM de maag na
30-60 min
o Vertragende factoren: voedsel, zwangerschap, diarreeremmers, narcotica,
pijnstillers, gastroparese (transittijd loopt tot 3-4 uur)
- De motiliteit van de dunne darm kan variëren:
o Verhoogde motiliteit (gastro-prokinetiek, hyperthyreoïdie, diarree) => onvolledige
opname
o Verminderde motiliteit => verbetert opname van slecht vetoplosbare GM
- Adsorptie en chelatie:
o Voedingsvezels kunnen GM absorberen => opname verminderd
o Chelatie (neerslag) kan optreden wanneer sommige GM met melk worden
ingenomen -> bevatten grote hoeveelheden Ca => kan gemakkelijk
complexvorming veroorzaken => deze GM kunnen beste nuchter worden
ingenomen (VB.: bisfosfonaten)
- Metabole enzymen en effluxmechanismen
- Ziekten en bariatrische chirurgie:
o Gastro-intestinale aandoeningen kunnen de absorptie van GM beïnvloeden
o PTen met een bariatrische operatie hebben ook een veranderde absorptie van oraal
toegediende GM: de oplosbaarheid in de maag neemt af doordat de pH verandert
en het maaglumen sterk afneemt (wat de transittijd sterk verkort). Bovendien is
het oppervlak dat beschikbaar is voor absorptie in de proximale dunne darm
extreem verminderd bij een bypassoperatie => geadviseerd om zoveel mogelijk
vloeibare medicatie aan te bieden en geen preparaten met vertraagde afgifte
DISTRIBUTIE
Distributievolume
Na absorptie in het lichaam worden GM van het bloed getransporteerd en verdeeld naar
verschillende weefsels = distributie en dan uit het lichaam verwijderd = eliminatie
2
,Distributie = proces waarbij een steady state wordt bereikt tussen het GM in het bloed en het
GM in de weefsels -> omdat enkel de ongebonden GMmoleculen in de weefsels kunnen
diffunderen en een interactie kunnen aangaan met receptoren, is alleen die concentratie
farmacologisch actief (omkeerbaar)
-> Steady state = concentraties ongebonden GM in weefsels = concentraties ongebonden GM
in plasma => per tijdseenheid beweegt er een gelijke hoeveelheid moleculen van het plasma
naar de weefsels en vice versa
Distributievolume = parameter om de distributie van een GM in de weefsels uit te drukken
Vd = Ab (totale hoeveelheid GM in het lichaam) / Cp ([plasma]) [L/kg]
- Klein distributievolume = GM bevindt zich voornamelijk in het bloed
- Groot distributievolume = GM bevindt zich voornamelijk in een weefsel/orgaan (verlaat het
bloed)
De snelheid waarmee een steady state wordt bereikt, hangt af van:
- De perfusie van de weefsels (beperkende factor)
- Het gemak waarmee het GM weefselbarrières kan passeren
Het GM verspreidt zich eerst naar de best doorbloede organen (hersenen, nieren, lever);
daarna verspreidt het zich naar de minder doorbloede organen (vet, bot) -> belangrijkste
parameters die de distributie bepalen zijn:
- Fysisch-chemische eigenschappen van het GM:
o Lipofiel vs hydrofiel: een volwassen lichaam bestaat voor 60% uit water en 15% uit
vet -> lipofiele GM hebben meestal een groot Vd => verlaten de waterige
omgeving van het bloed
o Ionisatiegraad (pH versus pKa): ion trapping is mogelijk
o Grote moleculen passeren moeilijker celmembranen => lage Vd omdat ze in het
bloed blijven
- De eiwitbinding: in het bloed worden GM reversibel gebonden aan plasma-eiwitten
o Zwakke zuren binden aan albumine (gesynthetiseerd in hepatocyten)
o Zwakke basen binden aan α1-zuur glycoproteïne (acute fase-eiwit) en lipoproteïnen
=> Alleen de ongebonden fractie (fu) van het GM kan van de vasculaire ruimte naar de
weefsels bewegen en therapeutische/toxische effecten veroorzaken:
fu = Cu (ongebonden [plasma]) / Cp (totale [plasma])
-> De mate van eiwitbinding hangt af van:
o Het aantal bindingsplaatsen (n)
o De affiniteit van het GM voor plasma-eiwitten
=> Problemen kunnen optreden onder de volgende omstandigheden:
- Hypoproteïnemie/hypoalbuminemie: wanneer het aantal beschikbare
eiwitbindingsplaatsen onvoldoende wordt, neemt de vrije fractie van een GM toe en
kunnen ongewenste (toxische) effecten optreden
-> Komt voor bij PTen met ernstige leveraandoeningen (cirrose => verminderde
eiwitsynthese), nieraandoeningen (=> eiwitverlies in de urine), of bij cachexie
- Verdringing van GM: als GM A door GM B van zijn dragereiwit wordt verdrongen als gevolg
van competitie om dezelfde bindingsplaats, kunnen ongewenste effecten optreden: door
een toename van de ongebonden fractie verschuift de steady-state distributie en neemt
de hoeveelheid werkzame stof in de weefsels toe -> belangrijk voor GM met een hoge
eiwitbinding (>95%), klein distributievolume en nauw therapeutisch venster
Herverdeling = fenomeen waarbij het GM dat in (sterke perfusie) weefsels werd verdeeld, terug
diffundeert in het bloed, waarna het weer wordt opgenomen (herverdeeld) in minder
geperfundeerde weefsels (vet, bot)
-> Sterk lipofiele stoffen kunnen in vet worden 'opgeslagen' en lang daarna in de bloedbaan
worden afgegeven
Bijzondere weefsels met betrekking tot distributie
Bloed-hersenbarrière
Bestaat uit het endotheel van de hersencapillairen, het basaalmembraan en de astrocyten van
het omliggende CZS -> heeft slechts een beperkt aantal poriën en een hoog aantal tight junctions
=> selectief permeabel + heeft P-gp en andere effluxtransporters als beschermingsmechanismen
tegen xenobiotica => BHB is uitsluitend permeabel via passieve diffusie (sterk lipofiele
verbindingen) of via transport via dragers (glucose, aminozuren en L-DOPA)
Placenta
Permeabeler dan de BHB als gevolg van laesies die tijdens de zwangerschap kunnen ontstaan
=> vooral kleine en lipofiele moleculen kunnen de foetus gemakkelijk bereiken via diffusie of
3
, actief transport => ongeboren kind wordt blootgesteld aan mogelijk desastreuze toxische
invloeden van buitenaf => zwangere vrouwen moeten het gebruik van GM tot een minimum
beperken (anders: teratogene en ongewenste effecten na de geboorte)
-> De placenta daarentegen is geen passieve 'barrière', maar bevat metabolische enzymen die
xenobiotica kunnen metaboliseren => bij sommige GM bereiken alleen de metabolieten het kind
Moedermelk
Toegankelijk voor lipofiele GM via passieve diffusie: omdat de pH van moedermelk lager is dan
die van plasma (7,0 vs 7,4), volgt uit de pH-partitietheorie dat zwakke basen zich kunnen
ophopen in moedermelk
ELIMINATIE (KLARING)
= onomkeerbare verwijdering van het GM uit het lichaam:
- Uitscheiding uit het lichaam via nieren (renale klaring voor in wateroplosbare
verbindingen), galklaring (feces), longen (alveolaire klaring voor gasvormige
verbindingen) en zweet, speeksel en de borstklieren
Substraten Inhibitors (hoger substraat Inductors (lager substraat
[plasma]) [plasma])
Carbamazepine,
fenobarbital, roken,
CYP1A2 Clozapine, cafeïne, theofylline Caffeine, fluvoxamine
fenytoïne, primidone,
rifampicine
Acenocoumarol, Carbamazepine, fenobarbital,
Fluconazol, fluvoxamine,
CYP2C9 fenprocoumon, fenytoïne, roken, fenytoïne, primidone,
ticlopidine, voriconazole
warfarine rifampicine,
CYP2C1 Fluconazol, miconazole,
Fenobarbital, fenytoïne Enzalutamiden rifampicine
9 voriconazole
Beta-blokkers, TCA, SSRI’s, Antidepressiva (fluoxetine,
CYP2D6
antipsychotica, opiaten paroxetine)
Macrolide antibiotica
(erythron-mycin, Antimycotica, Anti-epilepticus
CYP3A4 claritromycine), statines, azolederivatives, macrolide (carbamazepine, fenytoïne),
dihydropyridine, Ca- antibiotica, grapefruit sap rifamycins, St. Janskruid
antagonisten
- Biotransformatie/metabolisme = chemische omzetting (afbraak) van GM door
enzymen (lever)
Totale lichaamsklaring (Clbody) van een GM = volume plasma dat volledig wordt verwijderd of
gezuiverd van het GM per tijdseenheid => de som van de individuele bijdragen aan de klaring
door de organen:
Cllichaam = ClLever + ClNier + Clander [ml/min]
=> De klaring van een individueel orgaan:
eliminatiesnelheid (hoeveelheid GM door dat orgaan per tijdseenheid uitgescheiden)[mg/tijdseenheid ]
Cl=
C a(concentratie van het GM ∈het arteriële bloed dat dit orgaan perfuseert)[mg/ml ]
-> De eliminatiesnelheid:
Q ( perfusie van het orgaan[ ml / min] ) x ( Ca−Cv ) ( v erschil ∈ [ GM ] van het arteriële versushet veneuze bloed ) [mg /ml
Ca
=> Cl=Q x ER ¿
De fractie (F) van het GM dat extractie vermijdt, is beschikbaar voor distributie in de rest van het
lichaam:
F = 1 – ER
-> ER is constant zolang de eliminatie van een GM de regels van de eerste orde kinetiek volgt;
zolang er geen verzadiging van de eliminatiesystemen optreedt -> als echter de maximale
eliminatiecapaciteit wordt bereikt, hangt het ER (en de klaring) af van de tijd en de concentratie
van het GM
Eliminatie door biotransformatie
Biotransformatie leidt meestal tot een verhoogde wateroplosbaarheid van de metaboliet (in
vergelijking met de oorspronkelijke stof), waardoor deze gemakkelijker door de nieren kan worden
uitgescheiden
Fase I-reacties (niet-synthetische reacties)
4
