Hoe kunnen we voor een Mendeliaanse aandoening het onderliggende causale gen ontdekken.
17.1 Positional cloning seeks to identify disease genes by first mapping them to a
precise chromosomal location
,1) Regio bepalen waar het gen causaal voor de ziekte zich bevindt. Binnen die regio liggen
er waarschijnlijk een aantal genen. Dit doen we aan de hand van een linkage analyse.
a) We moeten hier voor eerste een multicase familie verzamalen waarin een
aandoening segregeert
b) Individuen voor die genetische merker (weten we de preciesse locatie van in het
genoom) gaan genotyperen
c) Vinden we koppeling tussen de segregatie van de genetische merker en de
seggregatie van het fenotype binnen die familie. Maw vinden we koppeling
tussen de genetische merker locus en de ziekte locus.
Koppeling is gebasseerd op het karakterisen van de frequentie van homologe
recombinatie tussen de ziekte locus en de genetische merker locus. Vind je
weinig homologe recombinatie terug dan weet je dat uw ziekte locus dicht tegen
uw genetische merker locus ligt.
2) Achterhalen welk gen binnen die regio gemuteerd is en kan leiden tot de aandoening.
3) Bevestigen dat dit gemuteerde gen verantwoordelijk is voor die aandoening door te
kijken naar het gen in personen met het zelfde fenotype en in gezonde personen.
,Persoon links boven is homozygoot voor locus A en B.
De nakomeling van de persoon links boven moet A2 en B2 hebben overgeerfd van hem omdat
die sowieso een A2 en B2 moet doorgeven. A1 en B1 heeft hij overgeerd van zijn moeder want
zijn vader heeft geen A1 en B1. De fase is gekend, we weten welk allel met welk allel tezamen
is overgeerfd.
Locus A en B zijn heterozygoot. Dit is een minimum voorwaarde om homologe recombinatie te
gaan detecteren in de genotypes van de nakomeling, om recombinanten te kunnen scoren.
- Persoon 1 van generatie III heeft A2 en B2 overgeerd van zijn vader. Tussen de 2 loci is
geen homologe recombinatie gebeurd. Het is een niet recombinant.
- Persoon 3 van generatie III heeft A1 tezamen met B2 overgeerd van zijn vader. Er moet
dus homologe recombinatie gebeurd zijn tussen de 2 homologe chromosomen. Het is
een recombinant.
Dmv genotypering van 2 loci kan je dus recombinanten en niet recombinanten scoren.
,
17.1 Positional cloning seeks to identify disease genes by first mapping them to a
precise chromosomal location
,1) Regio bepalen waar het gen causaal voor de ziekte zich bevindt. Binnen die regio liggen
er waarschijnlijk een aantal genen. Dit doen we aan de hand van een linkage analyse.
a) We moeten hier voor eerste een multicase familie verzamalen waarin een
aandoening segregeert
b) Individuen voor die genetische merker (weten we de preciesse locatie van in het
genoom) gaan genotyperen
c) Vinden we koppeling tussen de segregatie van de genetische merker en de
seggregatie van het fenotype binnen die familie. Maw vinden we koppeling
tussen de genetische merker locus en de ziekte locus.
Koppeling is gebasseerd op het karakterisen van de frequentie van homologe
recombinatie tussen de ziekte locus en de genetische merker locus. Vind je
weinig homologe recombinatie terug dan weet je dat uw ziekte locus dicht tegen
uw genetische merker locus ligt.
2) Achterhalen welk gen binnen die regio gemuteerd is en kan leiden tot de aandoening.
3) Bevestigen dat dit gemuteerde gen verantwoordelijk is voor die aandoening door te
kijken naar het gen in personen met het zelfde fenotype en in gezonde personen.
,Persoon links boven is homozygoot voor locus A en B.
De nakomeling van de persoon links boven moet A2 en B2 hebben overgeerfd van hem omdat
die sowieso een A2 en B2 moet doorgeven. A1 en B1 heeft hij overgeerd van zijn moeder want
zijn vader heeft geen A1 en B1. De fase is gekend, we weten welk allel met welk allel tezamen
is overgeerfd.
Locus A en B zijn heterozygoot. Dit is een minimum voorwaarde om homologe recombinatie te
gaan detecteren in de genotypes van de nakomeling, om recombinanten te kunnen scoren.
- Persoon 1 van generatie III heeft A2 en B2 overgeerd van zijn vader. Tussen de 2 loci is
geen homologe recombinatie gebeurd. Het is een niet recombinant.
- Persoon 3 van generatie III heeft A1 tezamen met B2 overgeerd van zijn vader. Er moet
dus homologe recombinatie gebeurd zijn tussen de 2 homologe chromosomen. Het is
een recombinant.
Dmv genotypering van 2 loci kan je dus recombinanten en niet recombinanten scoren.
,
