Les 11
Cell secretome and extracellular signal
1. Gescheidenis
In de 19e en 20e eeuw was de kennis over cellulaire en moleculaire processen beperkt, en de
ontdekkingen rondom het secretieproces, het endoplasmatisch reticulum (ER), en het Golgi-
apparaat stonden in de kinderschoenen. Secretie werd vooral gezien als een mechanisme om
afvalstoffen te verwijderen. In 1931 leidde de ontwikkeling van de elektronenmicroscoop tot
gedetailleerdere inzichten, en men begon in te zien dat het secretoom – de verzameling van
door een cel afgescheiden stoffen – daadwerkelijk een functie had in de celcommunicatie en
stofuitwisseling.
Vanaf de jaren 1970 tot 2000 groeide het inzicht in de rol van intercellulaire communicatie en
het belang van extracellulaire vesikels in deze processen. In 2000 publiceerden Tsjalsma en
collega’s een baanbrekende studie die de secretieprocessen in de bacterie Bacillus subtilis
beschreef en voor het eerst de term “secretoom” introduceerde. Deze publicatie vormde de
basis voor verdere studies naar het spectrum van eiwitten die door bacteriën en andere cellen
worden uitgescheiden.
In de huidige tijd zijn doorbraken in de -omics-velden, zoals proteomics en genomics, van groot
belang gebleken voor het begrip van het secretoom. Deze ontwikkelingen dragen bij aan
nieuwe diagnostische en therapeutische toepassingen, waarin het secretoom en de
extracellulaire vesikels een cruciale rol spelen bij celcommunicatie, ziektebehandeling en het
verfijnen van diagnostiek.
2. Het secretoom en zijn componenten
‘Secretome’
Het secretoom is een complex geheel van alle moleculen en biologische factoren die door een
cel worden afgescheiden naar de extracellulaire ruimte. Ongeveer 10-15% van het humane
genoom codeert voor deze stoffen. Het secretoom is dynamisch en kan veranderen op basis
van stimuli en de microomgeving van de oudercel. Dit is een belangrijk concept om te
begrijpen, omdat het secretoom niet statisch is: afhankelijk van de extracellulaire signalen kan
het secretoom zich aanpassen en zo verschillende effecten uitoefenen op zijn omgeving.
Components of the secretome
Lipiden
Extracellulaire vetten kunnen binden aan G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) en zo een
functie uitvoeren vanuit het extracellulair milieu op de cel. Onder deze vetten vallen
eicosanoïden, moleculen met een keten van ongeveer 20 koolstofatomen die in verschillende
subklassen zijn onderverdeeld. Hier zijn drie belangrijke subklassen uitgelicht:
1. Leukotriënen: Deze vetten werden aanvankelijk alleen geassocieerd met de regulatie
van witte bloedcellen (WBC), maar hun functie blijkt veel breder. Ze hebben zowel pro-
inflammatoire als, volgens recent onderzoek, anti-inflammatoire eigenschappen.
2. Prostanoïden: Dit zijn eicosanoïden met een ringstructuur in hun chemische formule. Ze
kunnen zowel pro- als anti-inflammatoir werken, zelfs binnen dezelfde stof. Zo activeert
prostaglandine bijvoorbeeld dendritische cellen, waarbij de concentratie bepaalt welk
effect optreedt: nanomolaire concentraties zijn pro-inflammatoir, terwijl micromolaire
concentraties een anti-inflammatoir effect hebben.
3. Lipoxines: Deze vetten worden niet in één cel volledig gesynthetiseerd. In plaats
daarvan worden ze via transcellulaire biosynthese gevormd: één cel produceert een
1
, tussenproduct dat in de extracellulaire ruimte terechtkomt en door een andere cel wordt
opgenomen en omgezet tot het eindproduct. Lipoxines zijn voornamelijk anti-
inflammatoir.
Daarnaast zijn er etherlipiden en vrije vetzuren:
• Etherlipiden: Deze vertonen variabele bindingen en hebben een functie die afhankelijk
is van hun specifieke structuur.
• Vrije vetzuren: Deze zijn ongebonden en hebben een effect op de cel, maar in veel
hogere concentraties vanwege hun aspecifieke binding.
Proteinen
Eiwitten vormen een diverse groep moleculen binnen het secretoom en vervullen
uiteenlopende functies. Een belangrijke klasse van eiwitten zijn de cytokines, signaaleiwitten
die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem (IS) door communicatie tussen
immuuncellen mogelijk te maken. Cytokines kunnen zowel anti-inflammatoir als pro-
inflammatoir zijn en omvatten verschillende subgroepen:
• Chemokines: Deze cytokines zijn betrokken bij de migratie van immuuncellen.
• Colony Stimulating Factors (CSF): Moleculen die celgroei en differentiatie
stimuleren.
Specifieke cytokines zoals IL-1β en IL-10 worden door macrofagen en dendritische cellen
(DC's) geproduceerd en hebben tegenovergestelde effecten. IL-1β is pro-inflammatoir en
stimuleert ontstekingsreacties, terwijl IL-10 anti-inflammatoir is en een onderdrukkende
werking heeft door via receptorbinding een signaalcascade te activeren die onder andere leidt
tot suppressie van cytokine signaling (SOCS3).
Daarnaast bevat het secretoom trofische factoren, zoals brain-derived neurotrophic factor
(BDNF), die in zenuwcellen worden geproduceerd en betrokken zijn bij de myelinevorming en
andere homeostatische processen. Dit toont aan dat het secretoom niet alleen een rol speelt
binnen het immuunsysteem, maar ook in het zenuwstelsel en andere systemen.
Ook enzymen en proteïnehormonen maken deel uit van het secretoom en dragen bij aan
verschillende fysiologische processen.
Extracellulaire matrix en structurele componenten
De extracellulaire matrix (ECM) bestaat uit eiwitten die door cellen worden afgescheiden en
de directe omgeving van de cel vormen. Collageen is een belangrijk structureel eiwit dat naar
het extracellulaire milieu wordt gescheiden en de ECM stabiliteit geeft. Fibronectine is een
ander ECM-eiwit, bekend om zijn rol in weefselstructuren, met drie alternatieve splicing sites
in zijn sequentie die leiden tot verschillende isovormen. De expressie van fibronectine is
specifiek voor verschillende weefsels en beïnvloedt celbinding en celmigratie.
De ECM vormt een dicht materiaal waar cellen doorheen moeten bewegen, wat vooral
belangrijk is voor het immuunsysteem (IS). Bijvoorbeeld, T-cellen hebben moeite om door een
dichter materiaal te bewegen en kiezen eerder voor dunner collageen of fibronectine om hun
weg door de ECM te vinden.
RNA
In de extracellulaire ruimte kan zowel DNA als RNA voorkomen, maar hun aanwezigheid wijst
vaak op specifieke omstandigheden in het lichaam. Extracellulair DNA kan een aanwijzing zijn
voor een probleem elders in het lichaam. Extracellulair RNA komt vaker voor, maar is
doorgaans instabiel en gaat snel verloren zonder bescherming. RNA bevindt zich meestal in
kleine vesikels of is gebonden aan andere moleculen, wat het verschil benadrukt tussen vrij
RNA en RNA dat verpakt is.
2
Cell secretome and extracellular signal
1. Gescheidenis
In de 19e en 20e eeuw was de kennis over cellulaire en moleculaire processen beperkt, en de
ontdekkingen rondom het secretieproces, het endoplasmatisch reticulum (ER), en het Golgi-
apparaat stonden in de kinderschoenen. Secretie werd vooral gezien als een mechanisme om
afvalstoffen te verwijderen. In 1931 leidde de ontwikkeling van de elektronenmicroscoop tot
gedetailleerdere inzichten, en men begon in te zien dat het secretoom – de verzameling van
door een cel afgescheiden stoffen – daadwerkelijk een functie had in de celcommunicatie en
stofuitwisseling.
Vanaf de jaren 1970 tot 2000 groeide het inzicht in de rol van intercellulaire communicatie en
het belang van extracellulaire vesikels in deze processen. In 2000 publiceerden Tsjalsma en
collega’s een baanbrekende studie die de secretieprocessen in de bacterie Bacillus subtilis
beschreef en voor het eerst de term “secretoom” introduceerde. Deze publicatie vormde de
basis voor verdere studies naar het spectrum van eiwitten die door bacteriën en andere cellen
worden uitgescheiden.
In de huidige tijd zijn doorbraken in de -omics-velden, zoals proteomics en genomics, van groot
belang gebleken voor het begrip van het secretoom. Deze ontwikkelingen dragen bij aan
nieuwe diagnostische en therapeutische toepassingen, waarin het secretoom en de
extracellulaire vesikels een cruciale rol spelen bij celcommunicatie, ziektebehandeling en het
verfijnen van diagnostiek.
2. Het secretoom en zijn componenten
‘Secretome’
Het secretoom is een complex geheel van alle moleculen en biologische factoren die door een
cel worden afgescheiden naar de extracellulaire ruimte. Ongeveer 10-15% van het humane
genoom codeert voor deze stoffen. Het secretoom is dynamisch en kan veranderen op basis
van stimuli en de microomgeving van de oudercel. Dit is een belangrijk concept om te
begrijpen, omdat het secretoom niet statisch is: afhankelijk van de extracellulaire signalen kan
het secretoom zich aanpassen en zo verschillende effecten uitoefenen op zijn omgeving.
Components of the secretome
Lipiden
Extracellulaire vetten kunnen binden aan G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) en zo een
functie uitvoeren vanuit het extracellulair milieu op de cel. Onder deze vetten vallen
eicosanoïden, moleculen met een keten van ongeveer 20 koolstofatomen die in verschillende
subklassen zijn onderverdeeld. Hier zijn drie belangrijke subklassen uitgelicht:
1. Leukotriënen: Deze vetten werden aanvankelijk alleen geassocieerd met de regulatie
van witte bloedcellen (WBC), maar hun functie blijkt veel breder. Ze hebben zowel pro-
inflammatoire als, volgens recent onderzoek, anti-inflammatoire eigenschappen.
2. Prostanoïden: Dit zijn eicosanoïden met een ringstructuur in hun chemische formule. Ze
kunnen zowel pro- als anti-inflammatoir werken, zelfs binnen dezelfde stof. Zo activeert
prostaglandine bijvoorbeeld dendritische cellen, waarbij de concentratie bepaalt welk
effect optreedt: nanomolaire concentraties zijn pro-inflammatoir, terwijl micromolaire
concentraties een anti-inflammatoir effect hebben.
3. Lipoxines: Deze vetten worden niet in één cel volledig gesynthetiseerd. In plaats
daarvan worden ze via transcellulaire biosynthese gevormd: één cel produceert een
1
, tussenproduct dat in de extracellulaire ruimte terechtkomt en door een andere cel wordt
opgenomen en omgezet tot het eindproduct. Lipoxines zijn voornamelijk anti-
inflammatoir.
Daarnaast zijn er etherlipiden en vrije vetzuren:
• Etherlipiden: Deze vertonen variabele bindingen en hebben een functie die afhankelijk
is van hun specifieke structuur.
• Vrije vetzuren: Deze zijn ongebonden en hebben een effect op de cel, maar in veel
hogere concentraties vanwege hun aspecifieke binding.
Proteinen
Eiwitten vormen een diverse groep moleculen binnen het secretoom en vervullen
uiteenlopende functies. Een belangrijke klasse van eiwitten zijn de cytokines, signaaleiwitten
die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem (IS) door communicatie tussen
immuuncellen mogelijk te maken. Cytokines kunnen zowel anti-inflammatoir als pro-
inflammatoir zijn en omvatten verschillende subgroepen:
• Chemokines: Deze cytokines zijn betrokken bij de migratie van immuuncellen.
• Colony Stimulating Factors (CSF): Moleculen die celgroei en differentiatie
stimuleren.
Specifieke cytokines zoals IL-1β en IL-10 worden door macrofagen en dendritische cellen
(DC's) geproduceerd en hebben tegenovergestelde effecten. IL-1β is pro-inflammatoir en
stimuleert ontstekingsreacties, terwijl IL-10 anti-inflammatoir is en een onderdrukkende
werking heeft door via receptorbinding een signaalcascade te activeren die onder andere leidt
tot suppressie van cytokine signaling (SOCS3).
Daarnaast bevat het secretoom trofische factoren, zoals brain-derived neurotrophic factor
(BDNF), die in zenuwcellen worden geproduceerd en betrokken zijn bij de myelinevorming en
andere homeostatische processen. Dit toont aan dat het secretoom niet alleen een rol speelt
binnen het immuunsysteem, maar ook in het zenuwstelsel en andere systemen.
Ook enzymen en proteïnehormonen maken deel uit van het secretoom en dragen bij aan
verschillende fysiologische processen.
Extracellulaire matrix en structurele componenten
De extracellulaire matrix (ECM) bestaat uit eiwitten die door cellen worden afgescheiden en
de directe omgeving van de cel vormen. Collageen is een belangrijk structureel eiwit dat naar
het extracellulaire milieu wordt gescheiden en de ECM stabiliteit geeft. Fibronectine is een
ander ECM-eiwit, bekend om zijn rol in weefselstructuren, met drie alternatieve splicing sites
in zijn sequentie die leiden tot verschillende isovormen. De expressie van fibronectine is
specifiek voor verschillende weefsels en beïnvloedt celbinding en celmigratie.
De ECM vormt een dicht materiaal waar cellen doorheen moeten bewegen, wat vooral
belangrijk is voor het immuunsysteem (IS). Bijvoorbeeld, T-cellen hebben moeite om door een
dichter materiaal te bewegen en kiezen eerder voor dunner collageen of fibronectine om hun
weg door de ECM te vinden.
RNA
In de extracellulaire ruimte kan zowel DNA als RNA voorkomen, maar hun aanwezigheid wijst
vaak op specifieke omstandigheden in het lichaam. Extracellulair DNA kan een aanwijzing zijn
voor een probleem elders in het lichaam. Extracellulair RNA komt vaker voor, maar is
doorgaans instabiel en gaat snel verloren zonder bescherming. RNA bevindt zich meestal in
kleine vesikels of is gebonden aan andere moleculen, wat het verschil benadrukt tussen vrij
RNA en RNA dat verpakt is.
2
