Grote vragen
1. Bespreek de moleculaire chromosoomstructuur bij de mens m.b.v. een tekening.
Hoort bij mol gen 1
2. Wat is een Robertsoniaanse translocatie?
Er is uitwisseling tussen de 2 proximale p-armen van acrocentrische chromosomen
(13,14,15,21 en 22).
Na uitwisseling ontstaat:
- Een robertsoniaanse translocatie chromosoom
• Is dicentrisch maar centromeren zijn dicht bij elkaar ->
centrische fusie
- Acentrische chromosoom
• 2 keer p-armen
• Bevatten repititief DNA (tandem repeat rRNA genen)
Deze translocatie is genetisch gebalanceerd. Het heeft geen effect op de genotype
aangezien er geen relevante genen zijn op de p-armen behalve repititief DNA. Er
gaan dus eigenlijk geen relevant genetisch materiaal verloren, er is geen effect op
het fenotype en het is dus genetisch gebalanceerd.
3. Bespreek het verschil tussen meiose en mitose. Leg ook de mechanismen van
diversiteit uit.
Mol gen 1
4. Wat zijn genetisch gebalanceerde structurele mutaties? Hoe veroorzaken ze
ziektes?
Genetisch gebalanceerd = geen winst/verlies van genetisch materiaal.
Deze mutaties zoals inversies of translocaties hebben geen effect op het fenotype.
Uitzonderingen hierop zijn wanneer er een breuk ontstaat in het gen en:
- Gen wordt geplaatst in een inactief chromosomaal regio zoals
heterochromatine
- Gen wordt gescheiden van enhancer door verplaatsing naar andere TAD
domein
, •
Enhancer kan niet meer de target gen reguleren -> geen
genexpressie
- Gen wordt gescheiden van transcriptionele elementen zoals promotor
• Geen genexpressie
5. Bespreek het volgende karyotype: 46,XX,ins(9)(p22q22.3q32)
Dit is een genetisch gebalanceerde chromosomale afwijking. Er gaat geen
chromosomaal materiaal verloren.
Expressie van het gen kan wel beïnvloed worden wanneer er insertie gebeurt in het
midden van het gen waardoor er genscheiding optreedt. Dit beïnvloedt de
genexpressie.
6. Bespreek het mechanisme van anticipatie van een trinucleotide repeat.
Anticipatie: het ziektebeeld wordt ernstiger van generatie op generatie en hiermee
gepaard wordt ook de leeftijd waarbij de ziekte tot uiting komt jonger.
Anticipatie wordt veroorzaakt door expansie van onstabiele (tri)nucleotide repeats.
Dit gebeurt door replicatie slippage. Hierbij zal bv een (CAG)40 sequentie van de
ouder bij het kind evolueren tot een (CAG)50 sequentie. Wanneer de repeats een
bepaalde treshold bereiken voor het aantal repeat units, kan dit pathogeen worden.
Voorbeeld: fragile X syndroom. Hierbij ontstaat expansie van een onstabiel
trinucleotide repeat in het FRM1 gen waardoor hypermethylatie optreedt ter hoogte
van de CpG sequenties in de promotor. Dit leidt tot silencing van de promotor en de
stopzetting van expressie van de FMR1 eiwit.
De repeat lengte bepaalt dus de ernst van de ziekte en is gecorreleerd met de
aanvangsleeftijd.
7. Bespreek X-lyonisatie. Wat gebeurt er bij X-gebonden aandoeningen als er geen
random lyonisatie is? Welk proces ligt aan de basis van lyonisatie?
X-lyonisatie of X-inactivatie komt voor bij vrouwen. Vrouwen hebben XX en mannen
XY chromosomen. Als men wil dat deze twee gelijk ontwikkelen, kan de genetische
balans behouden worden door een van de X-chromosomen te inactiveren bij de
vrouw.
Inactivatie gebeurt at random in alle somatische cellen en de geactiveerde X-
chromosoom wordt doorgegeven naar de dochtercellen. De inactivatie gbeurt zeer
vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling. Alleen in de germline zullen beide X-
chromosomen in de meiose in de oogenese actief zijn. Bij inactivatie wordt het X-
lichaam een nucleaire inclusie of Barr lichaampje.
Een mutatie op een X-chromosoom voor een aandoening geeft lyonisatie
mozaisisme. Door random lyonisatie en mutatie op een X chromosoom zullen 50%
van de cellen de wild-type X allelbevatten en de andere 50% de mutante X. Hierdoor
zullen vrouwen een intermediair fenotype hebben en een mildere vorm van de
aandoening bezitten. Dit is zowel bij heterozygote vrouwen met een X-dominante
aandoening als vrouwelijke dragers van een X-recessieve aandoening.
8. Wat is penetrantie? Geef een voorbeeld.
, Penetrantie geeft de waarschijnlijkheid weer dat een individu die drager is van een
mutatie degelijk ziek wordt. Veel mutaties zijn niet 100% penetrant. Theoretisch
gezien zou een heterozygoot individu met een dominante aandoening/kenmerk
100% penetrant zijn, maar het kan dat er toch een generatie overgeslagen wordt.
Deze individu is dan waarschijnlijk een obligate drager en is non-penetrant.
Dit betekent dat een aandoening niet alleen veroorzaakt wordt door puur een
mutatie, maar dat het ook afhankelijk is van andere invloeden, zoals genetisch
achtergrond en omgevingsfactoren (levensstijl, voedingspatroon…). Dit worden de
modifying factors genoemd.
De afbeelding weergeeft een autosomaal dominant kenmerk met een non-
penetrante drager. Bij een autosomaal dominante stamboom wordt het kenmerk
doorgegeven door beide geslachten en treft het ook beide geslachten. Kinderen
hebben met een zieke ouder 50% kans om ziek te worden. Er is een male-to-male
transmission.
Een vorm van gereduceerde penetrantie is leeftijdsafhankelijke penetrantie. Hierbij
wordt de drager geboren zonder congenitale afwijkingen maar kan het op een latere
leeftijd toch symptomen ontwikkelen van de ziekte. Het genetisch defect is dus wel
aanwezig maar ontwikkelt zich pas later. De ziekte kan dus een 100% penetrantie
bereiken wanneer de persoon oud genoeg is, maar het kan ook dat er nooit
symptomen ontwikkeld worden.
De ziekte van Huntington (neurodegeneratieve hersenziekte) is een voorbeeld van
leeftijdsafhankelijke penetrantie.
1. Bespreek de moleculaire chromosoomstructuur bij de mens m.b.v. een tekening.
Hoort bij mol gen 1
2. Wat is een Robertsoniaanse translocatie?
Er is uitwisseling tussen de 2 proximale p-armen van acrocentrische chromosomen
(13,14,15,21 en 22).
Na uitwisseling ontstaat:
- Een robertsoniaanse translocatie chromosoom
• Is dicentrisch maar centromeren zijn dicht bij elkaar ->
centrische fusie
- Acentrische chromosoom
• 2 keer p-armen
• Bevatten repititief DNA (tandem repeat rRNA genen)
Deze translocatie is genetisch gebalanceerd. Het heeft geen effect op de genotype
aangezien er geen relevante genen zijn op de p-armen behalve repititief DNA. Er
gaan dus eigenlijk geen relevant genetisch materiaal verloren, er is geen effect op
het fenotype en het is dus genetisch gebalanceerd.
3. Bespreek het verschil tussen meiose en mitose. Leg ook de mechanismen van
diversiteit uit.
Mol gen 1
4. Wat zijn genetisch gebalanceerde structurele mutaties? Hoe veroorzaken ze
ziektes?
Genetisch gebalanceerd = geen winst/verlies van genetisch materiaal.
Deze mutaties zoals inversies of translocaties hebben geen effect op het fenotype.
Uitzonderingen hierop zijn wanneer er een breuk ontstaat in het gen en:
- Gen wordt geplaatst in een inactief chromosomaal regio zoals
heterochromatine
- Gen wordt gescheiden van enhancer door verplaatsing naar andere TAD
domein
, •
Enhancer kan niet meer de target gen reguleren -> geen
genexpressie
- Gen wordt gescheiden van transcriptionele elementen zoals promotor
• Geen genexpressie
5. Bespreek het volgende karyotype: 46,XX,ins(9)(p22q22.3q32)
Dit is een genetisch gebalanceerde chromosomale afwijking. Er gaat geen
chromosomaal materiaal verloren.
Expressie van het gen kan wel beïnvloed worden wanneer er insertie gebeurt in het
midden van het gen waardoor er genscheiding optreedt. Dit beïnvloedt de
genexpressie.
6. Bespreek het mechanisme van anticipatie van een trinucleotide repeat.
Anticipatie: het ziektebeeld wordt ernstiger van generatie op generatie en hiermee
gepaard wordt ook de leeftijd waarbij de ziekte tot uiting komt jonger.
Anticipatie wordt veroorzaakt door expansie van onstabiele (tri)nucleotide repeats.
Dit gebeurt door replicatie slippage. Hierbij zal bv een (CAG)40 sequentie van de
ouder bij het kind evolueren tot een (CAG)50 sequentie. Wanneer de repeats een
bepaalde treshold bereiken voor het aantal repeat units, kan dit pathogeen worden.
Voorbeeld: fragile X syndroom. Hierbij ontstaat expansie van een onstabiel
trinucleotide repeat in het FRM1 gen waardoor hypermethylatie optreedt ter hoogte
van de CpG sequenties in de promotor. Dit leidt tot silencing van de promotor en de
stopzetting van expressie van de FMR1 eiwit.
De repeat lengte bepaalt dus de ernst van de ziekte en is gecorreleerd met de
aanvangsleeftijd.
7. Bespreek X-lyonisatie. Wat gebeurt er bij X-gebonden aandoeningen als er geen
random lyonisatie is? Welk proces ligt aan de basis van lyonisatie?
X-lyonisatie of X-inactivatie komt voor bij vrouwen. Vrouwen hebben XX en mannen
XY chromosomen. Als men wil dat deze twee gelijk ontwikkelen, kan de genetische
balans behouden worden door een van de X-chromosomen te inactiveren bij de
vrouw.
Inactivatie gebeurt at random in alle somatische cellen en de geactiveerde X-
chromosoom wordt doorgegeven naar de dochtercellen. De inactivatie gbeurt zeer
vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling. Alleen in de germline zullen beide X-
chromosomen in de meiose in de oogenese actief zijn. Bij inactivatie wordt het X-
lichaam een nucleaire inclusie of Barr lichaampje.
Een mutatie op een X-chromosoom voor een aandoening geeft lyonisatie
mozaisisme. Door random lyonisatie en mutatie op een X chromosoom zullen 50%
van de cellen de wild-type X allelbevatten en de andere 50% de mutante X. Hierdoor
zullen vrouwen een intermediair fenotype hebben en een mildere vorm van de
aandoening bezitten. Dit is zowel bij heterozygote vrouwen met een X-dominante
aandoening als vrouwelijke dragers van een X-recessieve aandoening.
8. Wat is penetrantie? Geef een voorbeeld.
, Penetrantie geeft de waarschijnlijkheid weer dat een individu die drager is van een
mutatie degelijk ziek wordt. Veel mutaties zijn niet 100% penetrant. Theoretisch
gezien zou een heterozygoot individu met een dominante aandoening/kenmerk
100% penetrant zijn, maar het kan dat er toch een generatie overgeslagen wordt.
Deze individu is dan waarschijnlijk een obligate drager en is non-penetrant.
Dit betekent dat een aandoening niet alleen veroorzaakt wordt door puur een
mutatie, maar dat het ook afhankelijk is van andere invloeden, zoals genetisch
achtergrond en omgevingsfactoren (levensstijl, voedingspatroon…). Dit worden de
modifying factors genoemd.
De afbeelding weergeeft een autosomaal dominant kenmerk met een non-
penetrante drager. Bij een autosomaal dominante stamboom wordt het kenmerk
doorgegeven door beide geslachten en treft het ook beide geslachten. Kinderen
hebben met een zieke ouder 50% kans om ziek te worden. Er is een male-to-male
transmission.
Een vorm van gereduceerde penetrantie is leeftijdsafhankelijke penetrantie. Hierbij
wordt de drager geboren zonder congenitale afwijkingen maar kan het op een latere
leeftijd toch symptomen ontwikkelen van de ziekte. Het genetisch defect is dus wel
aanwezig maar ontwikkelt zich pas later. De ziekte kan dus een 100% penetrantie
bereiken wanneer de persoon oud genoeg is, maar het kan ook dat er nooit
symptomen ontwikkeld worden.
De ziekte van Huntington (neurodegeneratieve hersenziekte) is een voorbeeld van
leeftijdsafhankelijke penetrantie.
