Hoofdstuk 13: Aerosolen
farmaceutische aerosolen
- bestaan uit oplossingen, suspensies of emulsies gemengd met een drijfgas
- mengsels bevinden zich meestal in een metalen container voorzien van ventiel
- bij indrukken van ventiel wordt geneesmiddel vrijgezet
- inhalatie-aerosolen, aerosolen voor vrijzetting gm thv nasale mucosa, thv mondholte
en voor topische gm-vrijzetting
- gebruik van aerosolen voor dermatologische toepassingen: minder irritatie in
vergelijking met zalven/crèmes
- aerosolen voor inhalatietherapie: lokaal effect (astma) of systemische toediening gm
voordelen van gebruik van inhalatie-aerosolen:
- snelle werking
- vermijden van first-pass effect
- vermijden van degradatie in het GI-stelsel
- lagere dosis zodat neveneffecten worden gereduceerd
- dosisaanpassingen mogelijk
- gemakkelijk in gebruik
- het gm kent een verbeterde stabiliteit (lucht/vocht) bv epinefrine
- geen contaminatie vh product; steriliteit blijft gegarandeerd gedurende de
gebruiksperiode
13.1 Structuur en fysiologie van de luchtwegen
met betrekking tot pulmonale gm-toediening wordt respiratoire tractus ingedeeld in:
- nasopharyngale regio
- tracheo-bronchiale regio
- alveolaire regio
basisstructuur tracheo-bronchiale regio: symmetrische serie van dichotome vertakkingen
→ resulteert in sterke verhoging van de oppervlakte voor absorptie
pulmonale epithelia: grote diversiteit van cellen, afhankelijk van de regio
mucus is niet aanwezig in de alveoli
visco-elastische laag mucus in de tracheo-bronchiale regio
13.2 Fysicochemische factoren die de deeltjesafzetting in de long beïnvloeden
deeltjesgrootte is belangrijkste factor die de afzetting in de longen zal bepalen
- te grote deeltjes (>5µm) of deeltjes met te hoge snelheid zijn niet in staat om
wijzigingen in de richting vd luchtstroom te volgen
→ slaan in in de keelholte of bovenste luchtwegen en worden dan
verwijderd
- te kleine deeltjes knn uitgeademd worden vooraleer afzetting gebeurt
- diameter van 2-3 µm wordt als optimaal vooropgesteld
13.3 De drijfkracht
de druk van een aerosol is een kritische factor voor de vrijzetting vh gm
13.3.1 Vloeibare gas-aerosolen
1
, - vloeibare gassen worden meestal gebruikt als drijfgas aangezien ze een gas vormen
bij kamertemperatuur en atmosferische druk
- door verlaging vd temperatuur (< kookpunt) of door verhogen vd druk worden ze
vloeibaar
- in afgesloten container: scheiding in een vloeistof- en een gasfase
- overgang naar gasfase: druk gecreëerd tot er zich evenwicht instelt (dampspanning)
- gecreëerde druk is karakteristiek voor elk drijfgas bij een specifieke temperatuur
- druk is onafhankelijk vd hoeveelheid in de vloeibare fase
- de flacon moet zodanig gehouden worden dat de vloeibare fase in contact staat met
de uitgang
- na indrukken van het ventiel wordt de vloeibare fase vrijgezet
- kookpunt drijfgas < kamertemperatuur → onmiddellijk omgezet in gasfase
- bij indrukken treedt er een tijdelijke drukdaling op (maar direct opnieuw evenwicht)
drijfgas:
- freonen (fluor bevattende gechloreerde KWS, niet ontvlambaar)
- KWS (topische toepassingen, ontvlambaar)
er kan een onderscheid gemaakt worden tussen twee-fasensysteem en drie-fasensysteem
A. Twee-fasensysteem
- bestaat uit een oplossing of een suspensie vh actieve bestanddel in vloeibare
drijfgas
- afhankelijk vd aard vh drijfgas, de hoeveelheid drijfgas en het ventiel wordt er
ofwel een fijne mist of een vochtige spray bekomen
- wordt gebruikt voor farmaceutische aerosolen, voor inhalatie of nasale
applicatie
- freonen (CCl3F, CCl2F2, CClF2CClF2) w veel gebruikt voor inhalatietherapie
- fluorhoudende gechloreerde KWS worden niet meer toegelaten als drijfgas in
normale aerosolen (aantasting ozonlaag)
→ wel bij inhalatie-aerosolen want geen geschikte alternatieven
- overgeschakeld naar hydrofluoroalkanen (HFA)
→ geen aantasting ozonlaag
→ HFA227 en HFA134a meest gebruikt
→ oplossend vermogen is echter beperkt
- HFAs hebben andere oplossingseigenschappen dan de CFKs
→ eenvoudige vervanging van drijfgassen niet mogelijk
- mistspray: 2-20% actieve bestanddelen en 80-98% drijfgas
- oppervlakte-bedekkende spray: drijfgassen met lager kookpunt en
percentage drijfgas is ook kleiner (25-80%)
B. Drie-fasensysteem
- vloeibare component die niet mengbaar is met de vloeibare fase vh drijfgas
- twee-lagensysteem en schuimsysteem
Twee-lagensysteem
dit systeem bestaat uit 3 fasen
2
, 1) vloeibare fase van het drijfgas
2) gasfase van het drijfgas
3) waterige oplossing (water-alcoholmengsels zijn mengbaar met de vloeibare
fase vh drijfgas)
- afhankelijk vd densiteit vh drijfgas zal dit zich onder (CFK) of boven (KW) de
waterige fase bevinden
- uitgang moet in contact staan met de waterige fase
- het is mogelijk dat de vloeibare fase vh drijfgas fysisch gescheiden
is vd waterige fase → gasfase vh drijfgas en het product komen in
mengkamer terecht via gescheiden kanalen
→ drijfgas komt in mengkamer aan vrij hoge snelheid en zal product
meetrekken zodat uniforme mist/spray gevormd wordt
- voordeel water-gebaseerde aerosolen: geen koeleffect
Schuimsysteem
- slechts 6-10% drijfgas aanwezig
- vloeibare fase vh drijfgas wordt geëmulgeerd met de gm-oplossing
- aanwezigheid van detergenten bevordert de vorming ve emulsie
- juist voor gebruik wordt er geschud
- indrukken ventiel: emulsie naar buiten gedreven → vloeibare vorm
vh drijfgas verdampt
- indien drijfgas in inwendige fase aanwezig is w de emulsie omgezet in schuim
13.3.2 Gecomprimeerde gas-aerosolen
owv milieuredenen: meer en meer gebruik gemaakt van gecomprimeerde gassen als drijfgas
- lucht
- stikstof
- stikstofoxide
- koolstofdioxide
expansie vh gecomprimeerde gas bij indrukken vh ventiel = drijvende kracht voor vrijzetting
→ bij gebruik zal druk in de container geleidelijk aan afnemen
→ aerosolen w gebruikt voor halfvaste stoffen, schuim of spray
Halfvaste stoffen
- gas meestal niet mengbaar en niet-oplosbaar met concentraat → product
wordt in oorspronkelijke vorm vrijgezet
- initiële druk is veel hoger dan bij de vloeibare gas-aerosolen
- na wegvallen vd druk zal er steeds een residuele hoeveelheid in de container
achterblijven (afhankelijk vd viscositeit)
Schuimen
- gebruik van oplosbare gassen (CO2) in een emulsie: na vrijzetting zal het gas
verdampen en de emulsie omvormen in een schuim
Spray
- vergelijkbaar met sprays waarbij gebruik gemaakt wordt ve vloeibaar gas
3
farmaceutische aerosolen
- bestaan uit oplossingen, suspensies of emulsies gemengd met een drijfgas
- mengsels bevinden zich meestal in een metalen container voorzien van ventiel
- bij indrukken van ventiel wordt geneesmiddel vrijgezet
- inhalatie-aerosolen, aerosolen voor vrijzetting gm thv nasale mucosa, thv mondholte
en voor topische gm-vrijzetting
- gebruik van aerosolen voor dermatologische toepassingen: minder irritatie in
vergelijking met zalven/crèmes
- aerosolen voor inhalatietherapie: lokaal effect (astma) of systemische toediening gm
voordelen van gebruik van inhalatie-aerosolen:
- snelle werking
- vermijden van first-pass effect
- vermijden van degradatie in het GI-stelsel
- lagere dosis zodat neveneffecten worden gereduceerd
- dosisaanpassingen mogelijk
- gemakkelijk in gebruik
- het gm kent een verbeterde stabiliteit (lucht/vocht) bv epinefrine
- geen contaminatie vh product; steriliteit blijft gegarandeerd gedurende de
gebruiksperiode
13.1 Structuur en fysiologie van de luchtwegen
met betrekking tot pulmonale gm-toediening wordt respiratoire tractus ingedeeld in:
- nasopharyngale regio
- tracheo-bronchiale regio
- alveolaire regio
basisstructuur tracheo-bronchiale regio: symmetrische serie van dichotome vertakkingen
→ resulteert in sterke verhoging van de oppervlakte voor absorptie
pulmonale epithelia: grote diversiteit van cellen, afhankelijk van de regio
mucus is niet aanwezig in de alveoli
visco-elastische laag mucus in de tracheo-bronchiale regio
13.2 Fysicochemische factoren die de deeltjesafzetting in de long beïnvloeden
deeltjesgrootte is belangrijkste factor die de afzetting in de longen zal bepalen
- te grote deeltjes (>5µm) of deeltjes met te hoge snelheid zijn niet in staat om
wijzigingen in de richting vd luchtstroom te volgen
→ slaan in in de keelholte of bovenste luchtwegen en worden dan
verwijderd
- te kleine deeltjes knn uitgeademd worden vooraleer afzetting gebeurt
- diameter van 2-3 µm wordt als optimaal vooropgesteld
13.3 De drijfkracht
de druk van een aerosol is een kritische factor voor de vrijzetting vh gm
13.3.1 Vloeibare gas-aerosolen
1
, - vloeibare gassen worden meestal gebruikt als drijfgas aangezien ze een gas vormen
bij kamertemperatuur en atmosferische druk
- door verlaging vd temperatuur (< kookpunt) of door verhogen vd druk worden ze
vloeibaar
- in afgesloten container: scheiding in een vloeistof- en een gasfase
- overgang naar gasfase: druk gecreëerd tot er zich evenwicht instelt (dampspanning)
- gecreëerde druk is karakteristiek voor elk drijfgas bij een specifieke temperatuur
- druk is onafhankelijk vd hoeveelheid in de vloeibare fase
- de flacon moet zodanig gehouden worden dat de vloeibare fase in contact staat met
de uitgang
- na indrukken van het ventiel wordt de vloeibare fase vrijgezet
- kookpunt drijfgas < kamertemperatuur → onmiddellijk omgezet in gasfase
- bij indrukken treedt er een tijdelijke drukdaling op (maar direct opnieuw evenwicht)
drijfgas:
- freonen (fluor bevattende gechloreerde KWS, niet ontvlambaar)
- KWS (topische toepassingen, ontvlambaar)
er kan een onderscheid gemaakt worden tussen twee-fasensysteem en drie-fasensysteem
A. Twee-fasensysteem
- bestaat uit een oplossing of een suspensie vh actieve bestanddel in vloeibare
drijfgas
- afhankelijk vd aard vh drijfgas, de hoeveelheid drijfgas en het ventiel wordt er
ofwel een fijne mist of een vochtige spray bekomen
- wordt gebruikt voor farmaceutische aerosolen, voor inhalatie of nasale
applicatie
- freonen (CCl3F, CCl2F2, CClF2CClF2) w veel gebruikt voor inhalatietherapie
- fluorhoudende gechloreerde KWS worden niet meer toegelaten als drijfgas in
normale aerosolen (aantasting ozonlaag)
→ wel bij inhalatie-aerosolen want geen geschikte alternatieven
- overgeschakeld naar hydrofluoroalkanen (HFA)
→ geen aantasting ozonlaag
→ HFA227 en HFA134a meest gebruikt
→ oplossend vermogen is echter beperkt
- HFAs hebben andere oplossingseigenschappen dan de CFKs
→ eenvoudige vervanging van drijfgassen niet mogelijk
- mistspray: 2-20% actieve bestanddelen en 80-98% drijfgas
- oppervlakte-bedekkende spray: drijfgassen met lager kookpunt en
percentage drijfgas is ook kleiner (25-80%)
B. Drie-fasensysteem
- vloeibare component die niet mengbaar is met de vloeibare fase vh drijfgas
- twee-lagensysteem en schuimsysteem
Twee-lagensysteem
dit systeem bestaat uit 3 fasen
2
, 1) vloeibare fase van het drijfgas
2) gasfase van het drijfgas
3) waterige oplossing (water-alcoholmengsels zijn mengbaar met de vloeibare
fase vh drijfgas)
- afhankelijk vd densiteit vh drijfgas zal dit zich onder (CFK) of boven (KW) de
waterige fase bevinden
- uitgang moet in contact staan met de waterige fase
- het is mogelijk dat de vloeibare fase vh drijfgas fysisch gescheiden
is vd waterige fase → gasfase vh drijfgas en het product komen in
mengkamer terecht via gescheiden kanalen
→ drijfgas komt in mengkamer aan vrij hoge snelheid en zal product
meetrekken zodat uniforme mist/spray gevormd wordt
- voordeel water-gebaseerde aerosolen: geen koeleffect
Schuimsysteem
- slechts 6-10% drijfgas aanwezig
- vloeibare fase vh drijfgas wordt geëmulgeerd met de gm-oplossing
- aanwezigheid van detergenten bevordert de vorming ve emulsie
- juist voor gebruik wordt er geschud
- indrukken ventiel: emulsie naar buiten gedreven → vloeibare vorm
vh drijfgas verdampt
- indien drijfgas in inwendige fase aanwezig is w de emulsie omgezet in schuim
13.3.2 Gecomprimeerde gas-aerosolen
owv milieuredenen: meer en meer gebruik gemaakt van gecomprimeerde gassen als drijfgas
- lucht
- stikstof
- stikstofoxide
- koolstofdioxide
expansie vh gecomprimeerde gas bij indrukken vh ventiel = drijvende kracht voor vrijzetting
→ bij gebruik zal druk in de container geleidelijk aan afnemen
→ aerosolen w gebruikt voor halfvaste stoffen, schuim of spray
Halfvaste stoffen
- gas meestal niet mengbaar en niet-oplosbaar met concentraat → product
wordt in oorspronkelijke vorm vrijgezet
- initiële druk is veel hoger dan bij de vloeibare gas-aerosolen
- na wegvallen vd druk zal er steeds een residuele hoeveelheid in de container
achterblijven (afhankelijk vd viscositeit)
Schuimen
- gebruik van oplosbare gassen (CO2) in een emulsie: na vrijzetting zal het gas
verdampen en de emulsie omvormen in een schuim
Spray
- vergelijkbaar met sprays waarbij gebruik gemaakt wordt ve vloeibaar gas
3
