Nucleïnzuren als doelwit voor geneesmiddelen
PRODUCTEN DIE RECHTSTREEKS INWERKEN OP HET DNA
1 DNA-intercalatie
- Niet covalente reactie loodrecht op de as van het DNA
- Vlakke aromatische ring
- Planair gedeelte tussen de basenparen, zijketens: interacties met grote en kleine
groeve
- Energetisch gunstig in waterig midden
- Suiker-fosfaatruggengraat wordt verstoord + helixstructuur gaat verloren
- Intercaleren op specifieke plaatsen maar herkennen gaan basensequenties
- Pyrimidine-3,5-purine bevoordeeld tov purine-3,5-pyrimidine want meer overlapping
tussen basen
- Verschillende eigenschappen
o Anti-malaria
o Antibacterieel
o Carcinogeen
o Antitumoraal
Anthracycline antibiotica
Adriamycine
- Tegen veel vaste tumoren (breedste spectrum)
- Aminoglycosiden van antrachinonen
- Structureel gelijkend op tetracyclines
- Cardiotoxisch omwille van chinon redoxsysteem
o Kan gereduceerd worden tot hydrochinon + geeft vrije radicalen
o Vaak samen gegeven met scavenger
Daunomycine
- Bij leukemie
- Intercaleert in hexanucleotide in terminale CpG
- D-ring in grote groeve, A-ring (met suikergedeelte) in kleine groeve: 3,4 A 6,8 A
- Stacking-energie
- Stabilisatie door waterstofbruggen via hydroxyl en carbonyl op C9
- Positieve aminogroep op C3’ van suiker niet betrokken bij binding
- Rechtsdraaiende helixstructuur!!! nodig voor intercalatie
chiraliteit van 4’-positie in suikergedeelte kan gewijzigd worden met behoud van activiteit
Dactinomycine of actinomycine D
- Geïsoleerd uit Streptomyces antibiotice
- Antitumoraal
, - Fenoxazon chromofoor met 2 cyclische pentapeptide lactonen bevatten L-
methylvaline en D-valine
- Intercaleert ter hoogte van GpC van B-DNA door specifieke interacties tussen
peptide en DNA
- Gestabiliseerd door VDW
- 2-aminogroep van guanine: noodzakelijk + geassocieerd met carbonyl => H-brug
- Cyclische peptiden gebonden in kleine groeve
Synthetische intercalerende verbindingen
Amsacrine
- 9-aminoacridine derivaat
- Acute leukemie en maligne lymfomen
Mitoxantrone
- Anthrochinon-derivaat
- Omwille van cardiotoxiciteit van anthracyclines
- Zijketens binden in grote groeve
- Minder toxisch dan daunomycine en adriamycine
- Borstkanker
Ellipticine
- 4’epimerisatie van OH
- Minder toxisch
2 binding en doorbraak van DNA
Verbindingen gebruikt voor behandeling van bacteriële infecties en infecties met protozoa
Werking door vorming van vrije radicalen keten van DNA doorbreken
- Moleculen met onpaar aantal elektronen: knn zuurstofradicalen vormen
- Zuurstof is efficiënte biologische elektronenacceptor superoxide
- Dismutase peroxide en zuurstof
- Gevormde waterstofperoxide verwijdert door katalase of glutathion peroxidase
Fenton reactie: transitiemetaal aanwezig reductie met vorming van hydroxylradicaal
(schadelijk voor de cellen)
o Reageert met thyminebasen en adeninebasen
o Beschadigde basen verwijderd mbv cellulaire repair enzymen
o DNA wordt doorgebroken
Nitrofuranen en nitroimidazolen
- Enzymatische reductie van nitrogroep superoxideradicalen (doordat zuurstof een
grote EA heeft)
- Hebben lage redoxpotentiaal: enkel gereduceerd in afwezigheid van zuurstof
o Enkel in anaerobe toestand!!!
- Gebruikt bij infecties met anaerobe organismen
- Nitrofuranen
, o Actief tegen gram + en gram –
o Actief in zuur midden
o Infecties van urinewegen
o Trage resistentie
o Nitrofurantioïne, nitrofurazone, nifurtoïnol
- Nitroimidazolen
o Protozoa-infecties
o Celdodend effect in hypoxische tumoren
o Metronidazol, nimorazol, tinidazol, ornidazol (-AZOL!!!)
Antitumorale geneesmiddelen
Binden aan DNA + veroorzaken doorbraak
Door chinonfunctie: anthracyclines gereduceerd met vorming van vrije radicalen
ketendoorbraak (nevenwerkingen van daunomycine)
Anthracycline 1 elektron reductie anthracycline semichinonradicalen
brengen elektron over naar zuurstof superoxideradicaal
Zowel semichinonradicaal als superoxideradicaal => ontstaan van hydroxyradicalen (breken
streng)
Ook DNA-beschadiging vaia complex met Fe3 = fenton-reactie
Daunorubicine en doxorubicine ketendoorbraak door inhibitie van DNA-topoisomerase
Bleomycine!!
- Meest gekende voorbeeld dat ketendoorbraak veroorzaakt via radicalen
- Aeroob: O2 en Fe nodig voor ternair complex
- Complex wordt gereduceerd actief BLM OH°
- DNA beschadigt door vorming van radicaal in suikergedeelte en verwijdering basen
- p 25!!
- = groep van verwante gluco-peptide antibiotica (BLM A2 is belangrijkste component)
- Bithiazool intercaleert in DNA
o Bindt in kleine gleuf
o Sequentie-specifiek
- Linkse deel van molecule complexeert metaalionen
o Complex met Fe
o Complex met Cu = inactief en resistent aan BLM hydrolase
Na injectie van metaalvrij BLM bindt Cu in het bloed
In cel wordt koper verwijderd en kan het opnieuw binden
Functie Cu: beschermen tegen inactivatie + functie bij distributie en
transport
- Verschillende vormen: verschil in terminaal aminogedeelte
o Vervangen door hydroxyl: inactief
- Geeft beenmergsupressie
Trabectedine
PRODUCTEN DIE RECHTSTREEKS INWERKEN OP HET DNA
1 DNA-intercalatie
- Niet covalente reactie loodrecht op de as van het DNA
- Vlakke aromatische ring
- Planair gedeelte tussen de basenparen, zijketens: interacties met grote en kleine
groeve
- Energetisch gunstig in waterig midden
- Suiker-fosfaatruggengraat wordt verstoord + helixstructuur gaat verloren
- Intercaleren op specifieke plaatsen maar herkennen gaan basensequenties
- Pyrimidine-3,5-purine bevoordeeld tov purine-3,5-pyrimidine want meer overlapping
tussen basen
- Verschillende eigenschappen
o Anti-malaria
o Antibacterieel
o Carcinogeen
o Antitumoraal
Anthracycline antibiotica
Adriamycine
- Tegen veel vaste tumoren (breedste spectrum)
- Aminoglycosiden van antrachinonen
- Structureel gelijkend op tetracyclines
- Cardiotoxisch omwille van chinon redoxsysteem
o Kan gereduceerd worden tot hydrochinon + geeft vrije radicalen
o Vaak samen gegeven met scavenger
Daunomycine
- Bij leukemie
- Intercaleert in hexanucleotide in terminale CpG
- D-ring in grote groeve, A-ring (met suikergedeelte) in kleine groeve: 3,4 A 6,8 A
- Stacking-energie
- Stabilisatie door waterstofbruggen via hydroxyl en carbonyl op C9
- Positieve aminogroep op C3’ van suiker niet betrokken bij binding
- Rechtsdraaiende helixstructuur!!! nodig voor intercalatie
chiraliteit van 4’-positie in suikergedeelte kan gewijzigd worden met behoud van activiteit
Dactinomycine of actinomycine D
- Geïsoleerd uit Streptomyces antibiotice
- Antitumoraal
, - Fenoxazon chromofoor met 2 cyclische pentapeptide lactonen bevatten L-
methylvaline en D-valine
- Intercaleert ter hoogte van GpC van B-DNA door specifieke interacties tussen
peptide en DNA
- Gestabiliseerd door VDW
- 2-aminogroep van guanine: noodzakelijk + geassocieerd met carbonyl => H-brug
- Cyclische peptiden gebonden in kleine groeve
Synthetische intercalerende verbindingen
Amsacrine
- 9-aminoacridine derivaat
- Acute leukemie en maligne lymfomen
Mitoxantrone
- Anthrochinon-derivaat
- Omwille van cardiotoxiciteit van anthracyclines
- Zijketens binden in grote groeve
- Minder toxisch dan daunomycine en adriamycine
- Borstkanker
Ellipticine
- 4’epimerisatie van OH
- Minder toxisch
2 binding en doorbraak van DNA
Verbindingen gebruikt voor behandeling van bacteriële infecties en infecties met protozoa
Werking door vorming van vrije radicalen keten van DNA doorbreken
- Moleculen met onpaar aantal elektronen: knn zuurstofradicalen vormen
- Zuurstof is efficiënte biologische elektronenacceptor superoxide
- Dismutase peroxide en zuurstof
- Gevormde waterstofperoxide verwijdert door katalase of glutathion peroxidase
Fenton reactie: transitiemetaal aanwezig reductie met vorming van hydroxylradicaal
(schadelijk voor de cellen)
o Reageert met thyminebasen en adeninebasen
o Beschadigde basen verwijderd mbv cellulaire repair enzymen
o DNA wordt doorgebroken
Nitrofuranen en nitroimidazolen
- Enzymatische reductie van nitrogroep superoxideradicalen (doordat zuurstof een
grote EA heeft)
- Hebben lage redoxpotentiaal: enkel gereduceerd in afwezigheid van zuurstof
o Enkel in anaerobe toestand!!!
- Gebruikt bij infecties met anaerobe organismen
- Nitrofuranen
, o Actief tegen gram + en gram –
o Actief in zuur midden
o Infecties van urinewegen
o Trage resistentie
o Nitrofurantioïne, nitrofurazone, nifurtoïnol
- Nitroimidazolen
o Protozoa-infecties
o Celdodend effect in hypoxische tumoren
o Metronidazol, nimorazol, tinidazol, ornidazol (-AZOL!!!)
Antitumorale geneesmiddelen
Binden aan DNA + veroorzaken doorbraak
Door chinonfunctie: anthracyclines gereduceerd met vorming van vrije radicalen
ketendoorbraak (nevenwerkingen van daunomycine)
Anthracycline 1 elektron reductie anthracycline semichinonradicalen
brengen elektron over naar zuurstof superoxideradicaal
Zowel semichinonradicaal als superoxideradicaal => ontstaan van hydroxyradicalen (breken
streng)
Ook DNA-beschadiging vaia complex met Fe3 = fenton-reactie
Daunorubicine en doxorubicine ketendoorbraak door inhibitie van DNA-topoisomerase
Bleomycine!!
- Meest gekende voorbeeld dat ketendoorbraak veroorzaakt via radicalen
- Aeroob: O2 en Fe nodig voor ternair complex
- Complex wordt gereduceerd actief BLM OH°
- DNA beschadigt door vorming van radicaal in suikergedeelte en verwijdering basen
- p 25!!
- = groep van verwante gluco-peptide antibiotica (BLM A2 is belangrijkste component)
- Bithiazool intercaleert in DNA
o Bindt in kleine gleuf
o Sequentie-specifiek
- Linkse deel van molecule complexeert metaalionen
o Complex met Fe
o Complex met Cu = inactief en resistent aan BLM hydrolase
Na injectie van metaalvrij BLM bindt Cu in het bloed
In cel wordt koper verwijderd en kan het opnieuw binden
Functie Cu: beschermen tegen inactivatie + functie bij distributie en
transport
- Verschillende vormen: verschil in terminaal aminogedeelte
o Vervangen door hydroxyl: inactief
- Geeft beenmergsupressie
Trabectedine
