Vetzuursynthese
Een vetzuur bestaat uit een carboxylgroep met een koolwaterstofketen die verzadigd of
onverzadigd kan zijn. Deze vetzuren kunnen uiteindelijk verwerkt worden tot een
triacylglycerol (TAG) in de vetsynthese.
Vetzuren worden voornamelijk gebruikt voor opslag onder de vorm van triacylglycerolen.
Verder kunnen ze meewerken aan structurele componenten van membranen. Ten slotte
vinden we ook nog gespecialiseerde lipiden, zoals bijvoorbeeld pigmenten of hormonen.
De vetzuursynthese en ß-oxidatie zijn conceptueel hetzelfde, maar in de
praktijk absoluut niet. Ze vinden plaats in verschillende
celcompartimenten. Ze maken ook gebruik van totaal verschillende
enzymen en verschillende co-factoren.
De ß-oxidatie gaat door in de mitochondriën, de vetzuursynthese gaat
door in het cytosol.
Bij de ß-oxidatie worden er per cyclus twee koolstofatomen afgesplitst, dit
is ook zo bij de vetzuursynthese alleen worden de koolstofatomen hier
toegevoegd.
De vetzuursynthese vindt dus plaats in het cytosol. Het is een anabool
proces en zal uiteindelijk leiden tot een verzadigd vetzuur. De
onverzadigde vetzuren zijn derivaten hiervan en ontstaan in latere pathways. Ook is het een
reductief proces, we hebben niet te maken met oxidatie. Ten slotte is er energie nodig om
het proces te laten gebeuren, de vetzuursynthese is essentieel afhankelijk van NADPH. ATP
wordt gebruikt als metabole energiebron.
We hebben om te beginnen koolstofatomen nodig. Deze verkrijgen we onder de vorm van
Acetyl-CoA. Vervolgens is er ATP nodig. De ATP komt van een afbraakproces, maar
natuurlijk niet van de ß-oxidatie. Er zijn ook bepaalde regulatieprocessen die dit verhinderen.
Anders hebben we namelijk te maken met een futile cirkel. Er is dus eigenlijk een anabool
en een catabool stuk van de metabolisme nodig om een vetzuur te maken.
Een derde component die nodig is voor de productie van vetzuren is NADPH. NADPH komt
hoofdzakelijk (90%) uit de pentose fosfaat pathway. Dit is ook een afbraakproces. Er is dus
blijkbaar een afbraakproces nodig voor de synthese van vetzuren.
We hebben het catabolisme dus nodig voor de synthese voor ATP en NADPH. De
vetzuursynthese en pentose fosfaat pathway gebeuren beiden in het cytosol. Er wordt dus
van een bepaald fysico chemisch milieu gevraagd om tegenstrijdige processen voort te
zetten op hetzelfde moment.
,Voorbereidende fase
De voorbereidende stap is een cruciale stap in de vetzuursynthese. Het is de stap die onder
regulatie staat. Het is de gecontroleerde stap van de vetzuursynthese. De voorbereidende
stap zal dus aangetast worden bij een negatieve terugkoppeling.
Vetzuren worden gemaakt door vetzuursynthase. Vetzuursynthase heeft koolstofatomen
nodig om het vetzuur per cyclus te verlengen. Deze zijn afkomstig van Acetyl-CoA (2C) en
Malonyl-CoA (3C).
Acetyl-CoA moet namelijk eerst worden omgezet tot
Malonyl-CoA voor activatie. Dit is de voorbereidende stap van
de vetzuursynthese. Dit wordt gedaan door het toevoegen van
CO2 (afkomstig van bicarbonaat) en het wordt gekatalyseerd
door acetyl-CoA-carboxylase. Acetyl-CoA-carboxylase is het
regulatorische enzym (allosterisch) van de vetzuursynthese en
deze stap is dan ook irreversibel.
Acetyl-CoA + ATP + CO 2 → Malonyl-CoA + ATP + NADPH → vetzuur
Vetzuursynthese
In vier stappen wordt een vetzuur geproduceerd dat volledig verzadigd / gereduceerd is:
1. condensatie
2. reductie NADPH verbruikt
3. dehydratatie
4. reductie NADPH verbruikt
Per cyclus worden er dus twee NADPH moleculen verbruikt.
Op het enzym vetzuursynthase zijn twee plaatsen waar koolwaterstofketens kunnen binden.
Op de ene plaats binden de Malonyl groepen. Op de andere plaats wordt een Acetylgroep
gebonden. Er wordt maar één keer per vetzuur Acetyl-CoA gebruikt. Dit is de primer. Alle
andere koolstofatomen die later worden toegevoegd worden toegevoegd door Malonyl-CoA.
De malonyl groep en acetylgroep worden aan elkaar gemaakt in de condensatie stap. Zo
wordt de acetylgroep op de malonyl groep gezet en ontstaat er een klein vetzuur van vier
koolstofatomen. Hiervoor is ATP nodig. De ATP die hiervoor gebruikt wordt is afkomstig van
de omzetting van Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA.
De eerste CO2 groep wordt op de plaats gezet waar normaal de Acetyl-CoA voor
Malonyl-CoA geplaatst wordt. Door de binding tussen de malonyl groep en acetylgroep komt
deze CO2 dus opnieuw vrij.
We hebben nu een onverzadigd vetzuur. Dit product moet gereduceerd worden. Hiervoor is
NADPH nodig. Dit gebeurt twee keer. Het vetzuur zal vervolgens verplaatst worden naar de
lagere plaats zodat de hogere plaats steeds opnieuw een malonyl groep kan binden.
Hierna wordt de cyclus een aantal keer doorlopen tot het aantal gewenste koolstofatomen.
Vervolgens wordt het vetzuur losgemaakt van vetzuursynthase onder invloed van één H2O.
,Dus de eerste twee koolstofatomen (distaal) zijn afkomstig van de oorspronkelijke
Acetyl-CoA. Deze koolstofatomen hebben geen ATP gekost. Alle andere koolstofatomen zijn
afkomstig van Malonyl-CoA en hebben wel ATP gekost. Dit komt namelijk door de omzetting
van Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA.
vorming palmitaat (16C):
1. vorming 7 malonyl-CoA moleculen
7Acetyl-CoA + 7CO 2 + 7ATP → 7Malonyl-CoA + 7ADP + 7Pi
2. 7 cycli van condensatie en reductie
Acetyl-CoA + 7Malonyl-CoA + 14NADPH + 14H+
→ palmitaat + 7CO2 + 8CoA + 14NADP + + 6H2O
Wel zijn er 8 Acetyl-CoA moleculen nodig.
Bij dit proces zijn dus drie pathways betrokken: de glycolyse (tot pyruvaat), de pentose
fosfaat pathway en de vetzuursynthese. Deze drie pathways vinden plaats in het cytosol.
, Transmembranair transport
Acetyl-CoA (afkomstig van glycolyse) wordt niet gevormd in cytosol, maar in de
mitochondriën. Dit moet dus eerst naar het cytosol gebracht worden met behulp van een
shuttle.
De twee koolstofatomen die nodig zijn voor de vetzuursynthese worden uit Acetyl-CoA
gehaald onder de vorm van oxaalazijnzuur. Dit wordt door citraat synthase omgezet tot
citraat. Vervolgens worden deze koolstofatomen zo in het cytosol gebracht.
In het cytosol wordt het citraat weer omgezet tot
oxaalazijnzuur door citraat-lyase. Hierdoor komt
de acetylgroep terug vrij. Deze omzetting kost
ATP. Voor een vetzuur van bijvoorbeeld 16
koolstofatomen (palmitaat) hebben we 8
Acetyl-CoA atomen nodig en dus 8 ATP.
Totaal:
8 ATP Acetyl-CoA uit mitochondriën
7 ATP Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA
Het oxaalazijnzuur moet wel weer terug naar de
mitochondriën voor de citroenzuurcyclus. Dit
kan op twee manieren.
Enerzijds wordt oxaalazijnzuur omgezet tot malaat door malaatdehydrogenase. Zo kan
malaat via de malaat-alfa-ketoglutaraat transporter terug naar de mitochondriën. Hier wordt
malaat weer omgezet tot oxaalazijnzuur door malaatdehydrogenase. De cel zal indien
mogelijk altijd gebruik maken van de binnenste route. De buitenste route kost namelijk extra
energie.
Deze shuttle vervoert ook NADH equivalenten van het cytosol naar de mitochondriën. De
shuttle bestaat uit twee eiwitten, twee antiporters.
malaat-alfa-ketoglutaraat transporter malaat naar matrix
alfa-ketoglutaraat naar cytosol
glutamaat-aspartaat transporter glutamaat naar matrix
aspartaat naar cytosol
Deze shuttle is dus eigenlijk gebaseerd op twee verschillende enzymen. Deze enzymen
komen beiden zowel in het cytosol als in de mitochondriën voor. Malaatdehydrogenase zet
oxaalazijnzuur om in malaat en andersom om zo van het cytosol naar de matrix te komen.
Bij het omzetten van malaat naar oxaalazijnzuur in de mitochondriën komt NADH vrij.
Aspartaat aminotransferase zet oxaalazijnzuur om in aspartaat en andersom om zo van de
matrix naar het cytosol te komen. Dit enzym is dus belangrijk als we kijken naar de relatie
tussen suikers en aminozuren.
Een vetzuur bestaat uit een carboxylgroep met een koolwaterstofketen die verzadigd of
onverzadigd kan zijn. Deze vetzuren kunnen uiteindelijk verwerkt worden tot een
triacylglycerol (TAG) in de vetsynthese.
Vetzuren worden voornamelijk gebruikt voor opslag onder de vorm van triacylglycerolen.
Verder kunnen ze meewerken aan structurele componenten van membranen. Ten slotte
vinden we ook nog gespecialiseerde lipiden, zoals bijvoorbeeld pigmenten of hormonen.
De vetzuursynthese en ß-oxidatie zijn conceptueel hetzelfde, maar in de
praktijk absoluut niet. Ze vinden plaats in verschillende
celcompartimenten. Ze maken ook gebruik van totaal verschillende
enzymen en verschillende co-factoren.
De ß-oxidatie gaat door in de mitochondriën, de vetzuursynthese gaat
door in het cytosol.
Bij de ß-oxidatie worden er per cyclus twee koolstofatomen afgesplitst, dit
is ook zo bij de vetzuursynthese alleen worden de koolstofatomen hier
toegevoegd.
De vetzuursynthese vindt dus plaats in het cytosol. Het is een anabool
proces en zal uiteindelijk leiden tot een verzadigd vetzuur. De
onverzadigde vetzuren zijn derivaten hiervan en ontstaan in latere pathways. Ook is het een
reductief proces, we hebben niet te maken met oxidatie. Ten slotte is er energie nodig om
het proces te laten gebeuren, de vetzuursynthese is essentieel afhankelijk van NADPH. ATP
wordt gebruikt als metabole energiebron.
We hebben om te beginnen koolstofatomen nodig. Deze verkrijgen we onder de vorm van
Acetyl-CoA. Vervolgens is er ATP nodig. De ATP komt van een afbraakproces, maar
natuurlijk niet van de ß-oxidatie. Er zijn ook bepaalde regulatieprocessen die dit verhinderen.
Anders hebben we namelijk te maken met een futile cirkel. Er is dus eigenlijk een anabool
en een catabool stuk van de metabolisme nodig om een vetzuur te maken.
Een derde component die nodig is voor de productie van vetzuren is NADPH. NADPH komt
hoofdzakelijk (90%) uit de pentose fosfaat pathway. Dit is ook een afbraakproces. Er is dus
blijkbaar een afbraakproces nodig voor de synthese van vetzuren.
We hebben het catabolisme dus nodig voor de synthese voor ATP en NADPH. De
vetzuursynthese en pentose fosfaat pathway gebeuren beiden in het cytosol. Er wordt dus
van een bepaald fysico chemisch milieu gevraagd om tegenstrijdige processen voort te
zetten op hetzelfde moment.
,Voorbereidende fase
De voorbereidende stap is een cruciale stap in de vetzuursynthese. Het is de stap die onder
regulatie staat. Het is de gecontroleerde stap van de vetzuursynthese. De voorbereidende
stap zal dus aangetast worden bij een negatieve terugkoppeling.
Vetzuren worden gemaakt door vetzuursynthase. Vetzuursynthase heeft koolstofatomen
nodig om het vetzuur per cyclus te verlengen. Deze zijn afkomstig van Acetyl-CoA (2C) en
Malonyl-CoA (3C).
Acetyl-CoA moet namelijk eerst worden omgezet tot
Malonyl-CoA voor activatie. Dit is de voorbereidende stap van
de vetzuursynthese. Dit wordt gedaan door het toevoegen van
CO2 (afkomstig van bicarbonaat) en het wordt gekatalyseerd
door acetyl-CoA-carboxylase. Acetyl-CoA-carboxylase is het
regulatorische enzym (allosterisch) van de vetzuursynthese en
deze stap is dan ook irreversibel.
Acetyl-CoA + ATP + CO 2 → Malonyl-CoA + ATP + NADPH → vetzuur
Vetzuursynthese
In vier stappen wordt een vetzuur geproduceerd dat volledig verzadigd / gereduceerd is:
1. condensatie
2. reductie NADPH verbruikt
3. dehydratatie
4. reductie NADPH verbruikt
Per cyclus worden er dus twee NADPH moleculen verbruikt.
Op het enzym vetzuursynthase zijn twee plaatsen waar koolwaterstofketens kunnen binden.
Op de ene plaats binden de Malonyl groepen. Op de andere plaats wordt een Acetylgroep
gebonden. Er wordt maar één keer per vetzuur Acetyl-CoA gebruikt. Dit is de primer. Alle
andere koolstofatomen die later worden toegevoegd worden toegevoegd door Malonyl-CoA.
De malonyl groep en acetylgroep worden aan elkaar gemaakt in de condensatie stap. Zo
wordt de acetylgroep op de malonyl groep gezet en ontstaat er een klein vetzuur van vier
koolstofatomen. Hiervoor is ATP nodig. De ATP die hiervoor gebruikt wordt is afkomstig van
de omzetting van Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA.
De eerste CO2 groep wordt op de plaats gezet waar normaal de Acetyl-CoA voor
Malonyl-CoA geplaatst wordt. Door de binding tussen de malonyl groep en acetylgroep komt
deze CO2 dus opnieuw vrij.
We hebben nu een onverzadigd vetzuur. Dit product moet gereduceerd worden. Hiervoor is
NADPH nodig. Dit gebeurt twee keer. Het vetzuur zal vervolgens verplaatst worden naar de
lagere plaats zodat de hogere plaats steeds opnieuw een malonyl groep kan binden.
Hierna wordt de cyclus een aantal keer doorlopen tot het aantal gewenste koolstofatomen.
Vervolgens wordt het vetzuur losgemaakt van vetzuursynthase onder invloed van één H2O.
,Dus de eerste twee koolstofatomen (distaal) zijn afkomstig van de oorspronkelijke
Acetyl-CoA. Deze koolstofatomen hebben geen ATP gekost. Alle andere koolstofatomen zijn
afkomstig van Malonyl-CoA en hebben wel ATP gekost. Dit komt namelijk door de omzetting
van Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA.
vorming palmitaat (16C):
1. vorming 7 malonyl-CoA moleculen
7Acetyl-CoA + 7CO 2 + 7ATP → 7Malonyl-CoA + 7ADP + 7Pi
2. 7 cycli van condensatie en reductie
Acetyl-CoA + 7Malonyl-CoA + 14NADPH + 14H+
→ palmitaat + 7CO2 + 8CoA + 14NADP + + 6H2O
Wel zijn er 8 Acetyl-CoA moleculen nodig.
Bij dit proces zijn dus drie pathways betrokken: de glycolyse (tot pyruvaat), de pentose
fosfaat pathway en de vetzuursynthese. Deze drie pathways vinden plaats in het cytosol.
, Transmembranair transport
Acetyl-CoA (afkomstig van glycolyse) wordt niet gevormd in cytosol, maar in de
mitochondriën. Dit moet dus eerst naar het cytosol gebracht worden met behulp van een
shuttle.
De twee koolstofatomen die nodig zijn voor de vetzuursynthese worden uit Acetyl-CoA
gehaald onder de vorm van oxaalazijnzuur. Dit wordt door citraat synthase omgezet tot
citraat. Vervolgens worden deze koolstofatomen zo in het cytosol gebracht.
In het cytosol wordt het citraat weer omgezet tot
oxaalazijnzuur door citraat-lyase. Hierdoor komt
de acetylgroep terug vrij. Deze omzetting kost
ATP. Voor een vetzuur van bijvoorbeeld 16
koolstofatomen (palmitaat) hebben we 8
Acetyl-CoA atomen nodig en dus 8 ATP.
Totaal:
8 ATP Acetyl-CoA uit mitochondriën
7 ATP Acetyl-CoA naar Malonyl-CoA
Het oxaalazijnzuur moet wel weer terug naar de
mitochondriën voor de citroenzuurcyclus. Dit
kan op twee manieren.
Enerzijds wordt oxaalazijnzuur omgezet tot malaat door malaatdehydrogenase. Zo kan
malaat via de malaat-alfa-ketoglutaraat transporter terug naar de mitochondriën. Hier wordt
malaat weer omgezet tot oxaalazijnzuur door malaatdehydrogenase. De cel zal indien
mogelijk altijd gebruik maken van de binnenste route. De buitenste route kost namelijk extra
energie.
Deze shuttle vervoert ook NADH equivalenten van het cytosol naar de mitochondriën. De
shuttle bestaat uit twee eiwitten, twee antiporters.
malaat-alfa-ketoglutaraat transporter malaat naar matrix
alfa-ketoglutaraat naar cytosol
glutamaat-aspartaat transporter glutamaat naar matrix
aspartaat naar cytosol
Deze shuttle is dus eigenlijk gebaseerd op twee verschillende enzymen. Deze enzymen
komen beiden zowel in het cytosol als in de mitochondriën voor. Malaatdehydrogenase zet
oxaalazijnzuur om in malaat en andersom om zo van het cytosol naar de matrix te komen.
Bij het omzetten van malaat naar oxaalazijnzuur in de mitochondriën komt NADH vrij.
Aspartaat aminotransferase zet oxaalazijnzuur om in aspartaat en andersom om zo van de
matrix naar het cytosol te komen. Dit enzym is dus belangrijk als we kijken naar de relatie
tussen suikers en aminozuren.
