Orgaanfysiologie (7SP) – J. Parys
H1: RODEBLOEDCELLEN/ERYTROCYTEN
1.1 HET BLOED (= orgaan -> 4-5 liter)
- functies: o gasuitwisseling o temperatuurregeling
o aanvoer nutriënten o communicatie (bv. hormonen en groeifactoren)
o afvoer afvalstoffen o bescherming van het lichaam (verdediging tegen MO en wondheling)
o homeostase lichaam
- samenstelling: bepalen door bloedafname -> centrifuge: plasma (55%) + WBC/bloedplaatsen (<1%) + RBC (42-45%)
-> stolling: serum (50%) + klonter (50%)
- hematocriet = verhouding RBC-bloed (42-45%)
- plasma: (gele heldere vloeistof) 90% H2O
2% anorganische- (bv. ionen) en organische componenten (bv. suikers)
8% proteïnen: -> albumine (60%): rol in colloïd osmotische druk en transport
-> globulines: α/β: rol in transport // γ: rol in verdediging lichaam (zie deel 8)
-> stollingsfactoren (fibrinogeen): bloedstolling (zie deel 2) (zeer klein %)
<-> serum: idem als plasma op stollingsfactoren na (opgebruikt tijdens stollingsreactie)
1.2 EIGENSCHAPPEN VAN RBC
- biconcave vorm: Hoe in stand gehouden? door specifiek cytoskelet (< spectrine en ankyrine, ATP nodig)
Voordelen: + groot diffusie-opp. o.w.v. grote oppervlakte-volume ratio --> goede zuurstof uitwisseling
+ sterke vervorming mogelijk --> nodig in capillairen
Nadeel: gevaar voor abnormale vormen t.g.v. congenitale defecten
-> sferocyten: (o.w.v. verandering in proteïnen) bolvormig --> breekt makkelijk
-> codocyten/target cells: o.w.v. te veel plasmamembraan of te weinig Hb
- geen kern en organellen
- hemoglobine (Hb) = 98% van cytosolische proteïnen -> bindt zuurstof
- extra: o absolute hoeveelheid RBC = 4,5-5*106 /mm³
o absolute hoeveelheid Hb = 12-18g /100ml
2∆𝜌𝑔𝑟²
o sedimentatiesnelheid = hoeveelheid RBC dat spontaal in één uur sedimenteerd -> ‘Wet van Stokes’: 𝑣 =
9𝜂
-> niet constant (bv. infecties, diabetes, kanker, arthritis…)
-> factoren die snelheid veranderen? 1. ∆η door ∆cprot./∆hematocriet
2. ∆r (onrechtstreeks!) rouleauvorming -> diffusieopp.↘ -> v↗
3. hematocriet↗ (onafh. van η) -> sterische hinder -> v↘
1.3 LEVENSCYCLUS RBC
1.3.1 VORMING
MILT LEVER LYMFEKNOPEN BEENMERG
prenataal + + + +
0-4j +- +- - ++
4-18j ¼ rood (+)
- - -
¾ geel (-)
>18j geen netto-aanmaak RBC meer, enkel vervanging afgebroken RBC
- ERYTHROPOÏSE: totipotente stamcellen (beenmerg) vormen comitted cellijnen -> rode-, witte- en bloedplaatjes reeks
(5 dagen) => BFU-E (burst-forming unit erytroïd) => CFU-E (colony-) => proërytroblast => reticulocyt => vrij: rijping (1-2d) => RBC
- noodzakelijke factoren: vitamine C, vitamine B12, koper, foliumzuur en ijzer
- regelende factoren: erytropoïetine, IL-3 en CM-CSF (corticosteroïden, androgenen en thyroxine)
- regeling: 1. zuurstofdaling in bloed <- - - - - - - neg. terugkoppeling- - - - - -
2. endotheelcellen nier (/lever): erythropoïetine (groeifactor)
3. meer CFU-E, meer deling CFU-E en snellere rijping tot ???
4. meer RBC (meer Hb) --> meer zuurstof - - - - - - - - - - - - - - -
- EPO: kunstmatig, recombinant erythropoïetine --> farmaceutische industrie/doping bij sporters ---> stimulatie met factor 6-8x
1.3.2 METABOLISME
(4m) overleven in continue situatie van oxidatieve en mechanische stress -> weinige energie uit anaerobe cyclus max. benutten
om ionengradiënt en cytoskelet in stand te houden en oxidatie van proteïnen (o.a. Hb) tegengaan
1.3.4 AFBRAAK (zie schema’s!!)
afbraak oudste RBC -> selectiecriterium = vervormbaarheid (breken onder stress)
selectieplaats = reticulo-endotheliaal stelsel = milt (+ lever en beenmerg)
1
, 1.5 HEMOGLOBINE
Waarom? zuurstof vervoeren (ook oplosbaar in bloed, maar veel te weinig)
Waarom zoveel? reserve indien meer nodig (standaard 250ml O2/min nodig, RBC kunnen 1l O2/min vervoeren)
Waarom in RBC? - concentratie zo hoog dat in bloedbaan osmotisch effect zou optreden
- vrij hemoglobine is toxisch!
Eigenschappen: - vier globulaire polypeptideketens (2 aan 2 gelijk)
- samenstelling (α/β/γ/δ) verschillend afh. van ontwikkelingsfase -> bv. volwassenen: HbA (2αβ) > HbA2 (2αδ) > HbF (2αγ)
- heem-kern in elke keten: porphyrinering met centrale Fe2+ (bloedkleur!) omring door 4 N-atomen -> bindt O2
- puntmutaties leiden tot abnormale hemoglobine: bv. Sikkelcelanemie (HbS):
HbS polymeriseert bij lage O2-spanning -> cel rekt uit -> verlies flexibiliteit, snellere afbraak en blokkering bloedvaten
Carboxy-Hb/CO-Hb: affiniteit Hb voor CO is 270x groter dan voor O2 -> CO moeilijker afgegeven (oplossing: O2 onder druk toedienen)
Met-Hb: Hb (Fe2+) –spontane oxidatie–> Hb (Fe3+) --> bindt geen O2, normaal slechts 1% dus geen probleem, maar indien in
<–Met-Hb reductase– + NADH ox. omst. (bv. nitrieten) -> 20-40% wel gevaar! (opl.: reducerend middel toed.)
1.6 IJZER (3-4g in lichaam)
toxisch (vorming O-radicalen) -> RBC (Hb) 75% >> lever/milt (ferritine, hemosiderine) >> spieren (myoglobine) >> plasma (transferrine)
opname: A. anorganische Fe3+ -> Fe2+ -> transport
B. heemgroepen: aan transferrine (= β-globuline, bindt 2Fe3+ met hoge affiniteit, overcapaciteit) -> in bloedbaan
ferriprieve anemie: oorzaken a. (klein, continu) bloedverlies: bv. menstruatie, occulte (= geheime) bloeding
b. verhoogde vraag: bv. groeispurt, zwangerschap
c. aandoening GI-stelsel: bv. verminderde ijzeropname in dunne darm
d. ijzer-deficiënte voeding
H2: BLOEDSTOLLING
2.1 BLOEDPLAATJES/THROMBOCYTEN
vorming: (5d) pluripotente stamcel -> comitted cellijn -> … -> megakaryocyt (groei door endomitose -> verdubbeling celinhoud zonder deling)
megakaryocyt breekt t.h.v. demarcatiemembraan -> vele fragmentjes vrij = bloedplaatjes
regeling: bloedplaatjes kunnen thrombopoiëtine (groeifactor) binden (veel thrombo. -> veel gebonden -> thrombo. inactief -> weinig vorming bp)
eigenschappen: - kernloos, levensduur 8-10 dagen (afbraak vnl. in milt), 150-400.10³ bp/mm³ en d = 2-3µm
- membranen: o OCS (open canaliculaire systeem): staat in contact met pm (< adhesie moleculen)
o DCS (dens-): afkomstig van ER -> Ca²+ opslag en lipidensynthese
- specifieke granules: ‘losse’ α -> specifieke proteïnen: thrombospondine en PF-4
-> niet-specifieke proteïnen: stf V, fibrinogeen, antithrombine, prot C/S, PAI-1 en vWF
[von Willebrand-factor: uit bp en endotheelcellen -> functies: adhesie en dragermolecule stf VIII]
‘dense’ δ -> opgeslagen stoffen: ADP, Ca²+ en serotonine
2.2 FASEN BLOEDSTOLLING
zie schema’s oooooooo = GSC
xxxxxxxxx = ECM: collageen, fibronectine en laminine
= םםםםםםםendotheelcellen
A. LOKALE VASOCONSTRICTIE
endotheline (-> activatie gsc -> contractie) + reflexmatig --> diameter verkleind -> minder bloedstroom
B. PRIMAIRE HEMOSTASE
a) adhesie: meer PS aan pm -> neg. ladingen
b) activatie en aggregatie: (1) nieuwe GP (= GP*) -> binden aan fibrinogeen/fibrine/vWF -> bp complex
(2) ∆vorm -> filipodia vorming (verstrengeling bp) + granules meer centraal
(3) Vrijzettingsreactie: uit α-granules: bv. thrombospondine en fibrinogeen
uit δ-granules: ADP -> activatie/aggregatie
Ca2+ -> GP*-fibrinogeen en sec. hemostase serotonine -> vasoconstrictie
uit DTS: TXA2 -> activatie/aggregatie + sterke vasoconstrictie
PAF -> TXA2 productie + aggregatie bp + activatie WBC
?? Hoe overmatige groei tijdelijk prop verhinderen ?? ?? Hoe komt het dat bp op juiste plaats/tijd geactiveerd worden ??
|_
-> rol gezond endotheel: 1. neg. geladen -> afstoten geactiveerde bp > zie schema’s!
2. PGI2 vrij: activatie bp tegengaan -> vasodilatatie
3. NO vrij: activatie bp tegengaan -> vasodilatatie
4. ectonucleotidases: afbraak ADP
5. inhibitie sec. hemostase via heparine-achtige stoffen en thrombomoduline
6. stimulatie fibrinolyse via plasminogeenactivator
C. SECUNDAIRE HEMOSTASE
endrogene- (bij interne bloeding) <-> exogene activatie (bij verwonding met weefselbeschadiging)
gemeenschappelijke cascade: thrombine -> 6 functies!
2
H1: RODEBLOEDCELLEN/ERYTROCYTEN
1.1 HET BLOED (= orgaan -> 4-5 liter)
- functies: o gasuitwisseling o temperatuurregeling
o aanvoer nutriënten o communicatie (bv. hormonen en groeifactoren)
o afvoer afvalstoffen o bescherming van het lichaam (verdediging tegen MO en wondheling)
o homeostase lichaam
- samenstelling: bepalen door bloedafname -> centrifuge: plasma (55%) + WBC/bloedplaatsen (<1%) + RBC (42-45%)
-> stolling: serum (50%) + klonter (50%)
- hematocriet = verhouding RBC-bloed (42-45%)
- plasma: (gele heldere vloeistof) 90% H2O
2% anorganische- (bv. ionen) en organische componenten (bv. suikers)
8% proteïnen: -> albumine (60%): rol in colloïd osmotische druk en transport
-> globulines: α/β: rol in transport // γ: rol in verdediging lichaam (zie deel 8)
-> stollingsfactoren (fibrinogeen): bloedstolling (zie deel 2) (zeer klein %)
<-> serum: idem als plasma op stollingsfactoren na (opgebruikt tijdens stollingsreactie)
1.2 EIGENSCHAPPEN VAN RBC
- biconcave vorm: Hoe in stand gehouden? door specifiek cytoskelet (< spectrine en ankyrine, ATP nodig)
Voordelen: + groot diffusie-opp. o.w.v. grote oppervlakte-volume ratio --> goede zuurstof uitwisseling
+ sterke vervorming mogelijk --> nodig in capillairen
Nadeel: gevaar voor abnormale vormen t.g.v. congenitale defecten
-> sferocyten: (o.w.v. verandering in proteïnen) bolvormig --> breekt makkelijk
-> codocyten/target cells: o.w.v. te veel plasmamembraan of te weinig Hb
- geen kern en organellen
- hemoglobine (Hb) = 98% van cytosolische proteïnen -> bindt zuurstof
- extra: o absolute hoeveelheid RBC = 4,5-5*106 /mm³
o absolute hoeveelheid Hb = 12-18g /100ml
2∆𝜌𝑔𝑟²
o sedimentatiesnelheid = hoeveelheid RBC dat spontaal in één uur sedimenteerd -> ‘Wet van Stokes’: 𝑣 =
9𝜂
-> niet constant (bv. infecties, diabetes, kanker, arthritis…)
-> factoren die snelheid veranderen? 1. ∆η door ∆cprot./∆hematocriet
2. ∆r (onrechtstreeks!) rouleauvorming -> diffusieopp.↘ -> v↗
3. hematocriet↗ (onafh. van η) -> sterische hinder -> v↘
1.3 LEVENSCYCLUS RBC
1.3.1 VORMING
MILT LEVER LYMFEKNOPEN BEENMERG
prenataal + + + +
0-4j +- +- - ++
4-18j ¼ rood (+)
- - -
¾ geel (-)
>18j geen netto-aanmaak RBC meer, enkel vervanging afgebroken RBC
- ERYTHROPOÏSE: totipotente stamcellen (beenmerg) vormen comitted cellijnen -> rode-, witte- en bloedplaatjes reeks
(5 dagen) => BFU-E (burst-forming unit erytroïd) => CFU-E (colony-) => proërytroblast => reticulocyt => vrij: rijping (1-2d) => RBC
- noodzakelijke factoren: vitamine C, vitamine B12, koper, foliumzuur en ijzer
- regelende factoren: erytropoïetine, IL-3 en CM-CSF (corticosteroïden, androgenen en thyroxine)
- regeling: 1. zuurstofdaling in bloed <- - - - - - - neg. terugkoppeling- - - - - -
2. endotheelcellen nier (/lever): erythropoïetine (groeifactor)
3. meer CFU-E, meer deling CFU-E en snellere rijping tot ???
4. meer RBC (meer Hb) --> meer zuurstof - - - - - - - - - - - - - - -
- EPO: kunstmatig, recombinant erythropoïetine --> farmaceutische industrie/doping bij sporters ---> stimulatie met factor 6-8x
1.3.2 METABOLISME
(4m) overleven in continue situatie van oxidatieve en mechanische stress -> weinige energie uit anaerobe cyclus max. benutten
om ionengradiënt en cytoskelet in stand te houden en oxidatie van proteïnen (o.a. Hb) tegengaan
1.3.4 AFBRAAK (zie schema’s!!)
afbraak oudste RBC -> selectiecriterium = vervormbaarheid (breken onder stress)
selectieplaats = reticulo-endotheliaal stelsel = milt (+ lever en beenmerg)
1
, 1.5 HEMOGLOBINE
Waarom? zuurstof vervoeren (ook oplosbaar in bloed, maar veel te weinig)
Waarom zoveel? reserve indien meer nodig (standaard 250ml O2/min nodig, RBC kunnen 1l O2/min vervoeren)
Waarom in RBC? - concentratie zo hoog dat in bloedbaan osmotisch effect zou optreden
- vrij hemoglobine is toxisch!
Eigenschappen: - vier globulaire polypeptideketens (2 aan 2 gelijk)
- samenstelling (α/β/γ/δ) verschillend afh. van ontwikkelingsfase -> bv. volwassenen: HbA (2αβ) > HbA2 (2αδ) > HbF (2αγ)
- heem-kern in elke keten: porphyrinering met centrale Fe2+ (bloedkleur!) omring door 4 N-atomen -> bindt O2
- puntmutaties leiden tot abnormale hemoglobine: bv. Sikkelcelanemie (HbS):
HbS polymeriseert bij lage O2-spanning -> cel rekt uit -> verlies flexibiliteit, snellere afbraak en blokkering bloedvaten
Carboxy-Hb/CO-Hb: affiniteit Hb voor CO is 270x groter dan voor O2 -> CO moeilijker afgegeven (oplossing: O2 onder druk toedienen)
Met-Hb: Hb (Fe2+) –spontane oxidatie–> Hb (Fe3+) --> bindt geen O2, normaal slechts 1% dus geen probleem, maar indien in
<–Met-Hb reductase– + NADH ox. omst. (bv. nitrieten) -> 20-40% wel gevaar! (opl.: reducerend middel toed.)
1.6 IJZER (3-4g in lichaam)
toxisch (vorming O-radicalen) -> RBC (Hb) 75% >> lever/milt (ferritine, hemosiderine) >> spieren (myoglobine) >> plasma (transferrine)
opname: A. anorganische Fe3+ -> Fe2+ -> transport
B. heemgroepen: aan transferrine (= β-globuline, bindt 2Fe3+ met hoge affiniteit, overcapaciteit) -> in bloedbaan
ferriprieve anemie: oorzaken a. (klein, continu) bloedverlies: bv. menstruatie, occulte (= geheime) bloeding
b. verhoogde vraag: bv. groeispurt, zwangerschap
c. aandoening GI-stelsel: bv. verminderde ijzeropname in dunne darm
d. ijzer-deficiënte voeding
H2: BLOEDSTOLLING
2.1 BLOEDPLAATJES/THROMBOCYTEN
vorming: (5d) pluripotente stamcel -> comitted cellijn -> … -> megakaryocyt (groei door endomitose -> verdubbeling celinhoud zonder deling)
megakaryocyt breekt t.h.v. demarcatiemembraan -> vele fragmentjes vrij = bloedplaatjes
regeling: bloedplaatjes kunnen thrombopoiëtine (groeifactor) binden (veel thrombo. -> veel gebonden -> thrombo. inactief -> weinig vorming bp)
eigenschappen: - kernloos, levensduur 8-10 dagen (afbraak vnl. in milt), 150-400.10³ bp/mm³ en d = 2-3µm
- membranen: o OCS (open canaliculaire systeem): staat in contact met pm (< adhesie moleculen)
o DCS (dens-): afkomstig van ER -> Ca²+ opslag en lipidensynthese
- specifieke granules: ‘losse’ α -> specifieke proteïnen: thrombospondine en PF-4
-> niet-specifieke proteïnen: stf V, fibrinogeen, antithrombine, prot C/S, PAI-1 en vWF
[von Willebrand-factor: uit bp en endotheelcellen -> functies: adhesie en dragermolecule stf VIII]
‘dense’ δ -> opgeslagen stoffen: ADP, Ca²+ en serotonine
2.2 FASEN BLOEDSTOLLING
zie schema’s oooooooo = GSC
xxxxxxxxx = ECM: collageen, fibronectine en laminine
= םםםםםםםendotheelcellen
A. LOKALE VASOCONSTRICTIE
endotheline (-> activatie gsc -> contractie) + reflexmatig --> diameter verkleind -> minder bloedstroom
B. PRIMAIRE HEMOSTASE
a) adhesie: meer PS aan pm -> neg. ladingen
b) activatie en aggregatie: (1) nieuwe GP (= GP*) -> binden aan fibrinogeen/fibrine/vWF -> bp complex
(2) ∆vorm -> filipodia vorming (verstrengeling bp) + granules meer centraal
(3) Vrijzettingsreactie: uit α-granules: bv. thrombospondine en fibrinogeen
uit δ-granules: ADP -> activatie/aggregatie
Ca2+ -> GP*-fibrinogeen en sec. hemostase serotonine -> vasoconstrictie
uit DTS: TXA2 -> activatie/aggregatie + sterke vasoconstrictie
PAF -> TXA2 productie + aggregatie bp + activatie WBC
?? Hoe overmatige groei tijdelijk prop verhinderen ?? ?? Hoe komt het dat bp op juiste plaats/tijd geactiveerd worden ??
|_
-> rol gezond endotheel: 1. neg. geladen -> afstoten geactiveerde bp > zie schema’s!
2. PGI2 vrij: activatie bp tegengaan -> vasodilatatie
3. NO vrij: activatie bp tegengaan -> vasodilatatie
4. ectonucleotidases: afbraak ADP
5. inhibitie sec. hemostase via heparine-achtige stoffen en thrombomoduline
6. stimulatie fibrinolyse via plasminogeenactivator
C. SECUNDAIRE HEMOSTASE
endrogene- (bij interne bloeding) <-> exogene activatie (bij verwonding met weefselbeschadiging)
gemeenschappelijke cascade: thrombine -> 6 functies!
2
