Hoofdstuk 15: Tumor Immunologie + Hoofdstuk 16: Immunotherapie tegen Kanker
Concept: Het immuunsysteem draagt bij aan het opruimen van kankercellen (immune surveillance)
Antwoord:
• Immuno-editing:
o Eliminatie: CD8-T-cellen, NK-cellen en macrofagen doden immunogene tumorcellen via perforine, granzymes, FasL en fagocytose.
o Evenwicht: immuunsysteem houdt groei onder controle; selectie van varianten met lagere immunogeniciteit.
o Ontsnapping: tumoren verliezen MHC-I, verhogen PD-L1 of scheiden TGF-β/IL-10 uit en rekruteren Tregs en
MDSCs.
• Mechanistische basis:
o CTLs herkennen tumor-specifieke neoantigenen via peptide:MHC-I.
o NK-cellen doden cellen met “missing self” (laag MHC-I).
o ADCC via NK-cellen wanneer antilichamen tumorcellen opsoniseren.
o Complement activeert lysis en ontsteking.
• Klinische relevantie:
o Hoge TIL-dichtheid correleert met betere prognose.
o Biomarkers: PD-L1, TMB, MSI, neoantigen-load.
o Immunosuppressie (HIV, transplantatie) verhoogt tumorincidentie sterk.
Concept: De werking van het immuunsysteem berust op een complex samenspel tussen verschillende typen T en B cellen, APCs en NK-cellen
Antwoord:
Innate componenten:
• Complement, NK-cellen, macrofagen en granulocyten initiëren vroege antitumoractiviteit.
• Dendritische cellen nemen antigen op, bepalen cytokinemilieu en sturen T-celpolarisatie.
Adaptieve componenten:
• CD8-T-cellen doden tumorcellen via perforine/granzymes en Fas-signaal.
• CD4-T-cel subsets bepalen de kwaliteit van de respons:
o Th1: versterkt CTL-activatie en macrofaagactivatie.
o Th2: activeert eosinofielen/mastcellen; vaak protumoraal.
o Th17: inflammatie; contextafhankelijk pro/anti-tumoraal.
o Tfh: ondersteunt B-cellen en antilichaamproductie.
o Treg: remt antitumorimmuniteit.
Klinische relevantie:
• CD8:Treg-ratio voorspelt immunotherapie-respons.
• TME-analyse via IHC, flow, scRNA-seq en TCR-seq.
Concept: De B cel receptor (antilichaam) herkent circulerende en oppervlakte antigenen, de T cel receptor herkent een peptide in associatie met
MHC-molecuul.
Antwoord:
• BCR:
o Herkent native antigenen op celoppervlakken of in oplossing.
o Bestaat uit variabele en constante domeinen; diversiteit ontstaat via V(D)J-recombinatie en junctional diversity.
o Activatie leidt tot plasmacellen en antilichaamproductie.
• TCR:
o Herkent peptide:MHC-complexen (MHC-restricted)
o αβ-heterodimeer met variabele domeinen gevormd door V(D)J-recombinatie.
o Herkenning is strikt afhankelijk van HLA-type.
• Therapeutische implicaties:
o mAbs targeten oppervlakte-antigenen → blokkade, internalisatie, ADCC, complement.
o TCR-gebaseerde therapieën (TIL, TCR-T) targeten intracellulaire antigenen via peptide:MHC.
• Biomarkers:
o mAbs: antigenexpressie (IHC/FISH).
o TCR-therapie: HLA-type, peptidepresentatie, neoantigenen.
1
,Concept: MHC-klasse I en klasse II moleculen hebben zowel overeenkomsten als
verschillen in functie
Antwoord:
• MHC-I route (endogeen):
o Proteasoom degradeert intracellulaire eiwitten → peptides via TAP naar
ER → loading op MHC-I → presentatie aan CD8-T-cellen.
o Essentieel voor CTL-activatie en tumorceldoding.
• MHC-II route (exogeen):
o Endocytose van extracellulaire antigenen → lysosomale degradatie
→ peptide-loading → presentatie aan CD4-T-cellen.
o Bepaalt Th-polarisatie en ondersteunt CTL-respons.
• Cross-presentatie:
o DC’s presenteren exogene antigenen via MHC-I → cruciaal voor tumor-CTL-priming.
• Tumorontsnapping:
o MHC-I verlies → ontsnapping aan CTLs, maar verhoogde gevoeligheid voor NK-cellen.
Concept: Interacties met meerdere oppervlakte receptoren is nodig voor activatie van cytotoxische T cellen (CTLs; CD8 +) en T helpercellen
(CD4+).
Antwoord:
• Signaal 1: TCR ↔ peptide:MHC → specificiteit.
• Signaal 2: CD28 ↔ CD80/86 → co-stimulatie; afwezigheid leidt tot anergie of tolerantie.
• Signaal 3: cytokines (IL-2, IL-12, IFN-γ) bepalen proliferatie en differentiatie.
• Intracellulaire signalering:
o Lck fosforyleert CD3-ITAMs → ZAP70 → LAT-complex → PLCγ → Ca²⁺ influx → NFAT, AP-1, NF-κB.
o Uitkomsten: proliferatie, differentiatie, effectorfunctie.
• Therapeutische implicaties:
o CAR-T integreert herkenning + co-stimulatie in één receptor.
o BiTEs forceren T-cel-tumorcontact zonder MHC.
2
, Concept: Inactivatie van CTLs wordt geïnduceerd door interacties tussen celoppervlak moleculen (immuun checkpoint).
Antwoord:
• CTLA-4:
o Concurreert met CD28 voor CD80/86 in lymfeknopen.
o Remt initiële T-celactivatie.
• PD-1/PD-L1:
o Remt effectorfunctie in perifere weefsels en TME.
o Tumoren overexpressen PD-L1 → T-celuitputting.
• Klinische implicaties:
o Checkpoint inhibitors (anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1) geven duurzame responsen bij melanoom, NSCLC, RCC, MSI-high.
o Biomarkers: PD-L1, TMB, MSI-high, neoantigen-load.
• Toxiciteit:
o irAEs: dermatitis, colitis, hepatitis, endocrinopathieën, pneumonitis.
o Behandeling: corticosteroïden, infliximab, IL-6-remmers.
Concept: De meest gangbare immuuntherapie maakt gebruik van specifieke monoclonale antilichamen (zoals Trastuzumab bij HER2-positieve
borstkanker).
Antwoord:
• Werkingsmechanismen:
o Receptorblokkade: binding aan extracellulaire domeinen remt proliferatiesignalen (bv. HER2-blokkade door trastuzumab).
o Receptorinternalisatie: target wordt geïnternaliseerd en afgebroken → signaaltransductie stopt.
o ADCC: Fc-gedeelte van IgG bindt FcγR op NK-cellen en macrofagen → perforine/granzyme-gemedieerde celdoding.
o Complementactivatie (CDC): C1q-binding → MAC-vorming → lysis.
o ADCs: antilichaam levert toxische payload af in tumorcellen (bv. T-DM1).
o Fc-engineering: glycosylering of mutaties verhogen ADCC of verlengen halfwaardetijd.
• Klinische toepassingen:
o Trastuzumab (HER2), rituximab (CD20), cetuximab (EGFR), bevacizumab (VEGF).
o Companion diagnostics: IHC, FISH, flowcytometrie voor targetexpressie of amplificatie.
• Resistentie:
o Verlies of mutatie van target, stromale barrières, activatie van bypass-routes (PI3K/AKT, MAPK).
o Onvoldoende penetratie in solide tumoren.
• Praktische aandacht:
o Bijwerkingen target-afhankelijk (bv. cardiotoxiciteit bij anti-HER2).
o Bi-specifieke antilichamen (BiTEs) koppelen CD3 aan tumorantigenen → directe T-celactivatie.
Concept: Immuun checkpoint therapie maakt gebruik van neutraliserende antilichamen tegen CTLA4, PD1 of PDL1.
Antwoord:
• Mechanismen:
o CTLA-4-remming (ipilimumab): werkt in de primingfase in lymfeknopen door CD28-co-stimulatie te herstellen.
o PD-1/PD-L1-remming (nivolumab, pembrolizumab): werkt in perifere weefsels/TME door uitgeputte T-cellen te reactiveren.
o Combinatie CTLA-4 + PD-1 verhoogt respons maar ook irAEs.
• Biologische basis:
o CTLA-4 verdringt CD28 van B7-1/B7-2 → remt initiële activatie.
o PD-1 binding aan PD-L1/2 → remt TCR-signaal via SHP2 → T-celuitputting.
o Blokkade herstelt proliferatie, cytokineproductie en cytotoxiciteit.
• Patiëntselectie:
o Biomarkers: PD-L1 IHC, TMB, MSI-high, neoantigen-load, TIL-dichtheid.
o MSI-high/mismatch-repair-deficiëntie → hoge kans op respons → tumor-agnostische indicatie.
• Toxiciteitsmanagement:
o irAEs: colitis, dermatitis, hepatitis, pneumonitis, endocrinopathieën.
o Behandeling: corticosteroïden, anti-TNF, anti-IL-6; duidelijke stop- en escalatieregels.
3
Concept: Het immuunsysteem draagt bij aan het opruimen van kankercellen (immune surveillance)
Antwoord:
• Immuno-editing:
o Eliminatie: CD8-T-cellen, NK-cellen en macrofagen doden immunogene tumorcellen via perforine, granzymes, FasL en fagocytose.
o Evenwicht: immuunsysteem houdt groei onder controle; selectie van varianten met lagere immunogeniciteit.
o Ontsnapping: tumoren verliezen MHC-I, verhogen PD-L1 of scheiden TGF-β/IL-10 uit en rekruteren Tregs en
MDSCs.
• Mechanistische basis:
o CTLs herkennen tumor-specifieke neoantigenen via peptide:MHC-I.
o NK-cellen doden cellen met “missing self” (laag MHC-I).
o ADCC via NK-cellen wanneer antilichamen tumorcellen opsoniseren.
o Complement activeert lysis en ontsteking.
• Klinische relevantie:
o Hoge TIL-dichtheid correleert met betere prognose.
o Biomarkers: PD-L1, TMB, MSI, neoantigen-load.
o Immunosuppressie (HIV, transplantatie) verhoogt tumorincidentie sterk.
Concept: De werking van het immuunsysteem berust op een complex samenspel tussen verschillende typen T en B cellen, APCs en NK-cellen
Antwoord:
Innate componenten:
• Complement, NK-cellen, macrofagen en granulocyten initiëren vroege antitumoractiviteit.
• Dendritische cellen nemen antigen op, bepalen cytokinemilieu en sturen T-celpolarisatie.
Adaptieve componenten:
• CD8-T-cellen doden tumorcellen via perforine/granzymes en Fas-signaal.
• CD4-T-cel subsets bepalen de kwaliteit van de respons:
o Th1: versterkt CTL-activatie en macrofaagactivatie.
o Th2: activeert eosinofielen/mastcellen; vaak protumoraal.
o Th17: inflammatie; contextafhankelijk pro/anti-tumoraal.
o Tfh: ondersteunt B-cellen en antilichaamproductie.
o Treg: remt antitumorimmuniteit.
Klinische relevantie:
• CD8:Treg-ratio voorspelt immunotherapie-respons.
• TME-analyse via IHC, flow, scRNA-seq en TCR-seq.
Concept: De B cel receptor (antilichaam) herkent circulerende en oppervlakte antigenen, de T cel receptor herkent een peptide in associatie met
MHC-molecuul.
Antwoord:
• BCR:
o Herkent native antigenen op celoppervlakken of in oplossing.
o Bestaat uit variabele en constante domeinen; diversiteit ontstaat via V(D)J-recombinatie en junctional diversity.
o Activatie leidt tot plasmacellen en antilichaamproductie.
• TCR:
o Herkent peptide:MHC-complexen (MHC-restricted)
o αβ-heterodimeer met variabele domeinen gevormd door V(D)J-recombinatie.
o Herkenning is strikt afhankelijk van HLA-type.
• Therapeutische implicaties:
o mAbs targeten oppervlakte-antigenen → blokkade, internalisatie, ADCC, complement.
o TCR-gebaseerde therapieën (TIL, TCR-T) targeten intracellulaire antigenen via peptide:MHC.
• Biomarkers:
o mAbs: antigenexpressie (IHC/FISH).
o TCR-therapie: HLA-type, peptidepresentatie, neoantigenen.
1
,Concept: MHC-klasse I en klasse II moleculen hebben zowel overeenkomsten als
verschillen in functie
Antwoord:
• MHC-I route (endogeen):
o Proteasoom degradeert intracellulaire eiwitten → peptides via TAP naar
ER → loading op MHC-I → presentatie aan CD8-T-cellen.
o Essentieel voor CTL-activatie en tumorceldoding.
• MHC-II route (exogeen):
o Endocytose van extracellulaire antigenen → lysosomale degradatie
→ peptide-loading → presentatie aan CD4-T-cellen.
o Bepaalt Th-polarisatie en ondersteunt CTL-respons.
• Cross-presentatie:
o DC’s presenteren exogene antigenen via MHC-I → cruciaal voor tumor-CTL-priming.
• Tumorontsnapping:
o MHC-I verlies → ontsnapping aan CTLs, maar verhoogde gevoeligheid voor NK-cellen.
Concept: Interacties met meerdere oppervlakte receptoren is nodig voor activatie van cytotoxische T cellen (CTLs; CD8 +) en T helpercellen
(CD4+).
Antwoord:
• Signaal 1: TCR ↔ peptide:MHC → specificiteit.
• Signaal 2: CD28 ↔ CD80/86 → co-stimulatie; afwezigheid leidt tot anergie of tolerantie.
• Signaal 3: cytokines (IL-2, IL-12, IFN-γ) bepalen proliferatie en differentiatie.
• Intracellulaire signalering:
o Lck fosforyleert CD3-ITAMs → ZAP70 → LAT-complex → PLCγ → Ca²⁺ influx → NFAT, AP-1, NF-κB.
o Uitkomsten: proliferatie, differentiatie, effectorfunctie.
• Therapeutische implicaties:
o CAR-T integreert herkenning + co-stimulatie in één receptor.
o BiTEs forceren T-cel-tumorcontact zonder MHC.
2
, Concept: Inactivatie van CTLs wordt geïnduceerd door interacties tussen celoppervlak moleculen (immuun checkpoint).
Antwoord:
• CTLA-4:
o Concurreert met CD28 voor CD80/86 in lymfeknopen.
o Remt initiële T-celactivatie.
• PD-1/PD-L1:
o Remt effectorfunctie in perifere weefsels en TME.
o Tumoren overexpressen PD-L1 → T-celuitputting.
• Klinische implicaties:
o Checkpoint inhibitors (anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1) geven duurzame responsen bij melanoom, NSCLC, RCC, MSI-high.
o Biomarkers: PD-L1, TMB, MSI-high, neoantigen-load.
• Toxiciteit:
o irAEs: dermatitis, colitis, hepatitis, endocrinopathieën, pneumonitis.
o Behandeling: corticosteroïden, infliximab, IL-6-remmers.
Concept: De meest gangbare immuuntherapie maakt gebruik van specifieke monoclonale antilichamen (zoals Trastuzumab bij HER2-positieve
borstkanker).
Antwoord:
• Werkingsmechanismen:
o Receptorblokkade: binding aan extracellulaire domeinen remt proliferatiesignalen (bv. HER2-blokkade door trastuzumab).
o Receptorinternalisatie: target wordt geïnternaliseerd en afgebroken → signaaltransductie stopt.
o ADCC: Fc-gedeelte van IgG bindt FcγR op NK-cellen en macrofagen → perforine/granzyme-gemedieerde celdoding.
o Complementactivatie (CDC): C1q-binding → MAC-vorming → lysis.
o ADCs: antilichaam levert toxische payload af in tumorcellen (bv. T-DM1).
o Fc-engineering: glycosylering of mutaties verhogen ADCC of verlengen halfwaardetijd.
• Klinische toepassingen:
o Trastuzumab (HER2), rituximab (CD20), cetuximab (EGFR), bevacizumab (VEGF).
o Companion diagnostics: IHC, FISH, flowcytometrie voor targetexpressie of amplificatie.
• Resistentie:
o Verlies of mutatie van target, stromale barrières, activatie van bypass-routes (PI3K/AKT, MAPK).
o Onvoldoende penetratie in solide tumoren.
• Praktische aandacht:
o Bijwerkingen target-afhankelijk (bv. cardiotoxiciteit bij anti-HER2).
o Bi-specifieke antilichamen (BiTEs) koppelen CD3 aan tumorantigenen → directe T-celactivatie.
Concept: Immuun checkpoint therapie maakt gebruik van neutraliserende antilichamen tegen CTLA4, PD1 of PDL1.
Antwoord:
• Mechanismen:
o CTLA-4-remming (ipilimumab): werkt in de primingfase in lymfeknopen door CD28-co-stimulatie te herstellen.
o PD-1/PD-L1-remming (nivolumab, pembrolizumab): werkt in perifere weefsels/TME door uitgeputte T-cellen te reactiveren.
o Combinatie CTLA-4 + PD-1 verhoogt respons maar ook irAEs.
• Biologische basis:
o CTLA-4 verdringt CD28 van B7-1/B7-2 → remt initiële activatie.
o PD-1 binding aan PD-L1/2 → remt TCR-signaal via SHP2 → T-celuitputting.
o Blokkade herstelt proliferatie, cytokineproductie en cytotoxiciteit.
• Patiëntselectie:
o Biomarkers: PD-L1 IHC, TMB, MSI-high, neoantigen-load, TIL-dichtheid.
o MSI-high/mismatch-repair-deficiëntie → hoge kans op respons → tumor-agnostische indicatie.
• Toxiciteitsmanagement:
o irAEs: colitis, dermatitis, hepatitis, pneumonitis, endocrinopathieën.
o Behandeling: corticosteroïden, anti-TNF, anti-IL-6; duidelijke stop- en escalatieregels.
3
