H1: De basis van de erfelijkheid 9
1.1 Inleiding: Waarom menselijke erfelijkheidsleer voor LAW? 9
1.1.1 De impact van genetische ziekten doorheen het leven 9
1.1.2 De rol van genetica in de loop van ons leven 9
1.2 De bouw van de eukaryote cel 10
1.2.1 De celkern 10
1.2.2 Cytoplasma 10
1.2.3 Celdifferentiatie 11
1.2.4 Soorten cellen in het lichaam 11
1.3 Genetische code, DNA replicatie en bouw van de chromosomen 11
1.3.1 Chemische samenstelling van het erfelijk materiaal 11
1.3.2 Ontdekking van de DNA dubbele helix 12
1.3.3 DNA replicatie 12
1.3.4 Chromosomen 13
1.3.5 Hoe werken genen? 14
1.4 Transcriptie van DNA en translatie van mRNA 14
1.4.1 Structuur van een gen 14
1.4.2 Transcriptie 15
1.4.3 Translatie 16
1.4.4 De genetische code 16
1.4.5 Genexpressie 17
1.5 Effect van mutaties op transcriptie en translatie 17
1.5.1 Genetische varianten/mutaties 17
1.5.2 Types van genetische varianten en hun effect 18
1.5.2.1 Deletie of duplicatie van een gen 18
1.5.2.2 Varianten met effect op transcriptie 18
1.5.2.3 Varianten met effect op splicing 18
1.5.2.4 Varianten met effect op translatie 18
1.5.2.5 Van genotype naar fenotype 19
H2: Celdeling en embryonale ontwikkeling 20
2.1 Inleiding 20
2.2 Mitose 21
2.2.1 Algemeen 21
2.2.2 Verloop 21
2.2.3 Fouten tijdens de mitose 22
2.3 Meiose 22
2.3.1 Algemeen 22
2.3.2 Verloop 23
2.3.2.1 Profase 1 23
2.3.2.2 Meiose 1 24
2.3.2.3 Meiose 2 24
2.3.3 De gevolgen van meiose 25
2.3.4 Fouten tijdens de meiose 25
1
, 2.4 Gametogenese: aanmaak van de geslachtscellen 25
2.4.1 Oögenese 26
2.4.2 Spermatogenese 27
2.4.3 Vergelijking 28
2.5 Bevruchting en eerste weken van de embryonale ontwikkeling 29
2.5.1 Bevruchting 29
2.5.2 Zwangerschap 29
2.5.2.1 Zygote vrucht: pre-embryonale ontwikkeling (week 1-3) 29
2.5.2.2 Embryonaal stadium (week 4-12) 30
2.5.2.3 Foetale ontwikkeling 30
H3: Epigenetica en inleiding in aangeboren afwijkingen 31
3.1 Epigenetica 31
3.1.1 Inleiding 31
3.1.2 X chromosoom inactivatie 32
3.1.2.1 Voorbeelden 33
3.1.2.2 Mechanisme 33
3.1.3 Imprinting 34
3.1.3.1 Genomic imprinting 35
3.1.3.2 Aandoeningen gelinkt aan gestoorde imprinting 36
3.1.3.3 Hoe ontstaat een uniparentele disomie? 37
3.1.3.4 Overzicht (herhaling) 38
3.1.4 Effect van omgevingsfactoren in utero en transgenerationele effecten 38
3.2 Oorzaken van aangeboren afwijkingen 39
3.2.1 Classificatie van enkelvoudige en meervoudige afwijkingen 40
3.2.1.1 Overzicht 40
3.2.1.2 Enkelvoudig 40
3.2.1.3 Meervoudig 40
3.2.2 Majeure vs mineure congenitale afwijkingen 41
3.3 Genetische raadpleging 41
H4: De chromosomale overerving bij de mens - deel 1 42
4.1 Inleiding 42
4.2 Bouw van de chromosomen 42
4.3 Numerieke chromosoomafwijkingen 43
4.4 Trisomie 44
4.4.1 Trisomie 21 44
4.4.1.1 Inleiding 44
4.4.1.2 Herkenbare klinische kenmerken 44
4.4.1.3 Medische problemen 45
1. Kinderen 45
2. Volwassenen 45
4.4.1.4 Verschillende domeinen 45
1. Cognitie 45
2. Logopedische aspecten 46
3. Ruimtelijk-inzichtelijke vaardigheden 46
2
, 4. Socio-emotionele ontwikkeling 46
4.4.1.5 Diagnose 47
4.4.1.6 Oorzaak 48
1. Klassieke ‘vrije’ trisomie (95%) 48
2. Mozaïcisme (1%) 49
3. Robertsoniaanse translocatie (4%) 49
4.4.2 Trisomie 13: Patausyndroom 50
4.4.3 Trisomie 18: Edwards syndroom 50
4.4.4 Klinefelter syndroom 51
4.5 Monosomie vb. Turner syndroom 51
4.6 Triploidie 52
H5: De chromosomale overerving bij de mens - deel 2 53
5.1 Structurele chromosoomafwijkingen 53
5.1.1 Inleiding 53
5.1.2 Reciproke translocaties 53
5.1.3 Robertsoniaanse translocaties 55
5.1.4 Inversies 56
5.1.5 Ringchromosoom 56
5.2 Micro-deleties en -duplicaties 57
5.2.1 Overzicht 57
5.2.2 Diagnostiek 57
5.3 Velocardiofaciaal syndroom 59
5.3.1 Kenmerken 60
5.3.2 Verschillende domeinen 61
5.3.2.1 Psychomotoriek 61
5.3.2.2 Cognitie 61
5.3.2.3 Taal-spraak 62
5.3.2.4 Gedrag 62
5.3.3 Diagnose 63
5.4 Williams-Beuren syndroom 63
5.4.1 Kenmerken 63
5.4.2 Verschillende domeinen 63
5.4.2.1 Cognitie: specifiek cognitief en sociaal profiel 63
5.4.2.2 Socio-emotioneel 63
5.4.2.3 Logopedische aspecten 63
5.5 Smith-Magenis syndroom 64
5.5.1 Kenmerken 64
5.5.2 Domeinen 64
5.5.2.1 Socio-emotioneel: specifiek gedragsprofiel 64
5.5.2.2 Slaapstoornissen 65
5.5.2.3 Logopedische aspecten 65
5.6 Cri-Du-Chat syndroom 65
5.7 Wolf-Hirschhorn syndroom 66
5.8 Conclusies 66
3
,H6: Monogenetische overerving - mendeliaanse erfelijkheid 68
6.1 Inleiding 68
6.2 Stamboomonderzoek 68
6.3 Autosomaal dominante overerving 69
6.3.1 Algemeen 69
6.3.2 Specifieke aspecten 70
6.3.2.1 Penetrantie 70
6.3.2.2 Variable expressie 70
6.3.2.3 De novo mutaties 71
6.3.2.4 Mozaicisme 71
6.3.2.5 Co-dominante kenmerken 71
6.3.2.6 Homozygotie voor dominante aandoeningen 72
6.3.3 Genetische counseling 72
6.4 Neurofibromatose type 1 = NF1 72
6.4.1 Algemeen 72
6.4.2 Diagnose 73
6.4.3 Verschillende domeinen 74
6.4.3.1 Cognitie 74
6.4.3.2 Logopedische aspecten 74
6.4.3.3 Motorisch 74
6.4.3.4 Gedrag 75
6.5 Autosomaal recessieve overerving 75
6.5.1 Algemeen 75
6.5.2 Specifieke aspecten 76
6.5.2.1 Pseudodominantie 76
6.5.2.2 Consagnuiniteit 76
6.5.2.3 Locus heterogeniteit (genetische heterogeniteit) 76
6.5.2.4 Allelische heterogeniteit 77
6.6 X-gebonden overerving 77
6.6.1 Algemeen 77
6.6.2 Specifieke aspecten: Waarom hebben vrouwelijke draagsters soms toch symptomen?78
6.6.2.1 Homozygoot voor x-gebonden aandoening 78
6.6.2.2 Skewing van de x-inactivatie 78
6.6.2.3 Monosomie X 79
6.6.2.4 X-autosoom translocatie 79
6.6.3 X-gebonden dominante overerving 79
6.7 Y-gebonden overerving 80
6.8 Outro 80
H7: Monogenetische overerving - niet-mendeliaans 81
7.1 Mitochondriale overerving 81
7.1.1 Inleiding 81
7.1.2 Kenmerken van de mitochondriale overerving 81
7.1.3 Symptomen van mitochondriale overerving 82
7.2 Expansie van dynamische trinucleotide repeat sequenties 83
4
, 7.2.1 Dynamische trinucleotide repeat sequenties 83
7.2.2 Fragiele X-syndroom 84
7.2.2.1 Algemeen 84
7.2.2.2 Kenmerken 84
7.2.2.3 Oorzaak 85
1. FXTAS = fragile X associated tremor/ataxia syndrome 86
2. FXPOI = fragile X geassocieerd met prematuur ovarieel falen 86
3. Genetisch counseling 86
7.2.3 Ziekte van Steinert = myotone dystrofie type 1 87
7.2.3.1 Algemeen 87
7.2.3.2 Symptomen 87
7.2.3.3 Oorzaak 88
7.2.3.4 Stamboomanalyse 88
7.2.3.5 Logopedische aspecten 89
7.2.4 Ziekte van Huntington 89
7.2.4.1 Algemeen 89
7.2.4.2 Symptomen 89
7.2.4.3 Oorzaak 90
7.2.4.4 Logopedische aspecten 90
7.2.4.5 Genetische counseling 91
7.3 Aandoeningen ten gevolge van gestoorde imprinting 92
7.3.1 Angelman vs Prader-Willi syndroom 92
7.3.2 Beckwith Wiedemann vs Silver Russel syndroom 93
H8: Gehoorverlies en doofheid 95
8.1 Intro 95
8.2 Etiologie van gehoorverlies 95
8.2.1 Overzicht 96
8.2.2 Verworven gehoorverlies bij kinderen 96
8.2.3 Syndromale oorzaken van gehoorverlies (genetisch) 96
8.2.3.1 Autosomaal dominant 96
1. Waardenburg 96
2. BOR = Branchio-oto-renaal syndroom of BOS = branchio-otisch syndroom 97
3. Stickler 97
4. CHARGE 98
5. Townes Brocks 99
6. Treacher Collins 99
7. Neurofibromatose type 2 (NF2) 99
8.2.3.2 Autosomaal recessief 100
1. Usher 100
2. Pendred 101
3. Jervell en Lange Nielsen 101
8.2.3.3 X-gebonden 101
1. Alport 101
2. Norrie 102
5
, 8.2.3.4 Mitochondriaal (MELAS/MIDD) 102
8.2.4 Niet-syndromale oorzaken van gehoorverlies (genetisch) 102
8.2.4.1 Autosomaal recessief 102
8.2.4.2 Autosomaal dominant 103
8.2.4.3 X-gebonden en mitochondriaal 104
8.3 Hoe tot een genetische diagnose komen bij gehoorverlies? 104
8.4 Genetische counseling bij gehoorverlies 105
H9: Multifactoriële erfelijkheid 107
9.1 Inleiding 107
9.2 Genetische vatbaarheid voor frequente kenmerken of aandoeningen aantonen 108
9.2.1 Migratiestudies 108
9.2.2 Adoptiestudies 108
9.2.3 Familiestudies/tweelingstudies 108
9.3 Kenmerken met continue variabiliteit: normale distributie 109
9.4 Kenmerken met discontinue variabiliteit: liability model 111
9.4.1 Liability/threshold model 111
9.4.2 Gevolgen van liability model voor genetische counseling 111
9.4.3 Conclusie 113
9.5 Zoektocht naar kandidaten voor complexe aandoeningen 114
9.5.1 Genetische linkage 115
9.5.2 Associatie studies voor multifactoriële aandoeningen 116
9.6 Voorbeelden van complexe aandoeningen 117
9.6.1 Neurale buis defecten (NTD) 117
9.6.2 Kanker 119
9.6.2.1 Erfelijkheid bij kanker 119
9.6.2.2 Ontstaan van kanker 119
9.6.2.3 Familiaal voorkomen van kanker 119
9.6.2.4 Voorbeeld borstkanker 120
H10: Complexe genetica van lip- en verhemeltespleet en taal- en spraakstoornissen 121
10.1 Lip- en verhemeltespleet 121
10.1.1 Ontwikkeling van lip en palatum: proces van migratie en fusie 121
10.1.2 Indeling 121
10.1.3 Epidemiologie van CL/P 122
10.1.4 Complexe overerving 122
10.1.5 Taak van de klinisch geneticus in het schisisteam 123
10.1.6 Heritabiliteit 123
10.1.7 Syndromale lip- en verhemeltespleet voorbeelden 124
10.1.7.1 Van der Woude syndroom 124
10.1.7.2 Popliteaal pterygium syndroom 124
10.1.7.3 Branchio-oculo-faciaal syndroom (BOFS) 124
10.1.8 Conclusie 124
10.1.9 Outro 125
10.2 Complexe overerving van taal- en spraakstoornissen 125
10.2.1 Intro 125
6
, 10.2.2 FOXP2 en de evolutie van taal 125
10.2.2.1 De “Ke familie” 125
10.2.2.2 Identificatie van FOXP2 126
1. Bijkomende evidentie vanuit andere families? 126
2. Verdere evidentie voor FOXP2 mutaties in taalstoornissen 127
3. FOXP2? 127
10.2.2.3 Rol van FOXP2 in evolutie van taal 127
1. Rol van FOXP2 in ontwikkeling van taal bij de moderne mens 127
2. FOXP2 bij muizen 127
3. FOXP2 bij zangvogels 128
10.2.2.4 Besluit: genetica van verbale dyspraxie 128
10.2.2.5 Specific language impairment (SLI) 128
1. CNTNAP2 bij zebravink 129
2. CNTNAP2 knockout muis 129
10.2.3 Stotteren 129
10.2.3.1 Algemeen 129
10.2.3.2 Heritabiliteit van stotteren 129
10.2.3.3 Het GNPTAB-gen 130
10.2.3.4 Mutaties in andere genen bij stotteren 130
10.2.3.5 Andere fenotypes door mutaties in GNTAB 131
10.2.3.6 Besluit: genetica van stotteren 131
10.2.4 Dyslexie en dyscalculie 132
10.2.4.1 Developmental dyslexia (DD) 132
1. Algemeen 132
2. Heritabiliteit van dyslexie 132
3. Zoektocht naar kandidaat genen 132
4. Functie van genen 132
10.2.4.2 Developmental dyscalculia (DC) 133
10.2.5 Gilles de la Tourette 133
10.2.6 Besluiten 134
H11: Klinisch genetische diagnostiek bij verstandelijke beperking en ASS 135
11.1 Verstandelijke beperking 135
11.1.1 Definitie en prevalentie 135
11.1.2 Oorzaken 136
11.1.2.1 Niet-genetische oorzaken 136
11.1.2.2 Genetische oorzaken 136
11.1.3 Zoektocht naar kandidaatgenen 137
11.1.3.1 X-gebonden verstandelijke beperking 137
11.1.3.2 Autosomaal dominant of recessieve oorzaken 137
11.1.3.3 Introductie van Whole Exome Sequencing (WES) 138
11.1.4 In de praktijk 139
11.1.4.1 Handvaten voor diagnostiek 139
11.1.4.2 Genetische raadpleging 140
11.1.4.3 Belang van (genetische) diagnose 140
7
, 11.1.5 Hoe pakken we de diagnostiek precies aan? 140
11.1.5.1 Evaluatie van kind met GDD/ID 140
11.1.5.2 Van fenotype naar genotype first approach 143
1. Voordelen van deze aanpak 143
2. Proces van variant interpretatie faciliteren 143
3. Nadelen/uitdagingen van deze aanpak 144
11.1.5.3 Besluit 145
11.2 Autismespectrumstoornis (ASS) 146
11.2.1 Wat is ASS? 146
11.2.2 Complexe overerving 146
11.2.3 Heritability van ASS 146
11.2.4 Genetische factoren 146
11.2.5 Genetische counseling 147
H12: Genetische diagnostiek en screening bij kinderwens en zwangerschap 148
12.1 Intro 148
12.1.1 Reproductieve opties bij koppels met gekend genetisch risico 148
12.1.2 Genetische counseling ivm reproductieve opties 148
12.2 Prenatale diagnostiek (PND) 148
12.2.1 Opties 148
12.2.2 CVS / VWP: indicaties 149
12.2.3 CVS / VWP: doel 149
12.2.4 CVS / VWP: welke testen? 150
12.2.5 Array CGH in prenatale diagnostiek 150
12.2.5.1 Algemeen 150
12.2.5.2 Uitdagingen 150
12.3 Preïmplantatie genetische testing (PGT) 151
12.3.1 Wat is PGT? 151
12.3.2 Hoe verloopt PGT traject? 151
12.3.3 Beperkingen 152
12.3.4 PGT / PND: beslissingsproces en psychosociale aspecten 152
12.3.5 PGT / PND: ethische overwegingen ivm indicaties 154
12.4 Niet-invasieve prenatale testing (NIPT) 154
12.4.1 Intro: historiek, screening voor trisomie 21 154
12.4.2 Principe 154
12.4.3 Verloop 155
12.4.4 Voor wie? 155
12.4.5 Methodes 155
12.4.6 Resultaat? 155
12.4.6.1 Opties 155
12.4.6.2 Bijkomende bevindingen 156
1. Foetaal 156
2. Materneel 157
8
, Menselijke erfelijkheidsleer
H1: De basis van de erfelijkheid
1.1 Inleiding: Waarom menselijke erfelijkheidsleer voor LAW?
1.1.1 De impact van genetische ziekten doorheen het leven
● Prenataal:
○ ~ 1/4 zwangerschappen resulteert in miskraam
○ In ~ 50% van herkende 1e trimester miskramen wordt chromosomale afwijking
gevonden
○ ~ 10% van herkende concepties zijn chromosomaal abnormaal
● Neonataal:
○ ~ 3% van pasgeborenen heeft majeure congenitale afwijking
○ ~ 50% kan (deels) genetisch verklaard worden
○ 1/200 neonaten heeft chromosomale afwijking
○ 1/100 neonaten heeft monogene aandoening
● Kindertijd:
○ ~ 50% van slechthorendheid bij kinderen wordt genetisch verklaard
○ ~ 50% van ernstige leerstoornissen bij kinderen wordt genetisch verklaard
● Volwassenen:
○ 10-20% van kankers komen familiaal voor
○ 2-3% van kankers zijn het gevolg van genetische predispositie
1.1.2 De rol van genetica in de loop van ons leven
● Tijdens verschillende fasen van het leven -> geconfronteerd met genetische afwijkingen
○ Vb. jongvolwassenen hebben vragen rond kinderwens
○ Vb. ouderen: neurodegeneratieve aandoeningen
● Oorzaken: chromosomaal -> monogenetisch -> multifactorieel
● Vb. syndroom van Down = ontwikkelingsachterstand, aangeboren gehoorverlies
9
, 1.2 De bouw van de eukaryote cel
We behoren tot de eukaryoten
1.2.1 De celkern
● Omgeven door kernmembraan
● Bevat meerdere lineaire chromosomen
● DNA replicatie + RNA synthese in nucleolus
1.2.2 Cytoplasma
● Translatie van mRNA naar eiwitten in de ribosomen
● Omgeven door plasmamembraan
● Celorganellen met eigen membraan
○ Endoplasmatisch reticulum: gangenstelsel van kernmembraan naar cytoplasma voor
aanmaak van eiwitten en lipiden
○ Golgi apparaat: sorteren en transporteren van celproducten vanuit endoplasmatisch
reticulum voor het verwerken en klaarmaken voor secretie
○ Ribosomen: centrale plaats van eiwitsynthese (translatie)
○ Mitochondria: energiecentrales van de cel: oxidatief metabolisme -> ATP productie
door aërobe glycolyse
○ Lysosomen: afbraak (digestie) van grote moleculen (celmateriaal)
○ Peroxisomen: oxidatieve reacties vb. vetzuren en verschillende metabole reacties vb.
lipiden synthese
○ Centriolen: vorming van spoelapparaat bij celdeling
○ Cytoskelet: netwerk van proteïnedraden in het cytoplasma opgespannen
(microtubuli en -filamenten)
■ Vorm van de cel + vormveranderingen van cel: bewegen, samentrekken
■ Algemene organisatie van cytoplasma
■ Intracellulair transport + plaatsing van organellen
10
1.1 Inleiding: Waarom menselijke erfelijkheidsleer voor LAW? 9
1.1.1 De impact van genetische ziekten doorheen het leven 9
1.1.2 De rol van genetica in de loop van ons leven 9
1.2 De bouw van de eukaryote cel 10
1.2.1 De celkern 10
1.2.2 Cytoplasma 10
1.2.3 Celdifferentiatie 11
1.2.4 Soorten cellen in het lichaam 11
1.3 Genetische code, DNA replicatie en bouw van de chromosomen 11
1.3.1 Chemische samenstelling van het erfelijk materiaal 11
1.3.2 Ontdekking van de DNA dubbele helix 12
1.3.3 DNA replicatie 12
1.3.4 Chromosomen 13
1.3.5 Hoe werken genen? 14
1.4 Transcriptie van DNA en translatie van mRNA 14
1.4.1 Structuur van een gen 14
1.4.2 Transcriptie 15
1.4.3 Translatie 16
1.4.4 De genetische code 16
1.4.5 Genexpressie 17
1.5 Effect van mutaties op transcriptie en translatie 17
1.5.1 Genetische varianten/mutaties 17
1.5.2 Types van genetische varianten en hun effect 18
1.5.2.1 Deletie of duplicatie van een gen 18
1.5.2.2 Varianten met effect op transcriptie 18
1.5.2.3 Varianten met effect op splicing 18
1.5.2.4 Varianten met effect op translatie 18
1.5.2.5 Van genotype naar fenotype 19
H2: Celdeling en embryonale ontwikkeling 20
2.1 Inleiding 20
2.2 Mitose 21
2.2.1 Algemeen 21
2.2.2 Verloop 21
2.2.3 Fouten tijdens de mitose 22
2.3 Meiose 22
2.3.1 Algemeen 22
2.3.2 Verloop 23
2.3.2.1 Profase 1 23
2.3.2.2 Meiose 1 24
2.3.2.3 Meiose 2 24
2.3.3 De gevolgen van meiose 25
2.3.4 Fouten tijdens de meiose 25
1
, 2.4 Gametogenese: aanmaak van de geslachtscellen 25
2.4.1 Oögenese 26
2.4.2 Spermatogenese 27
2.4.3 Vergelijking 28
2.5 Bevruchting en eerste weken van de embryonale ontwikkeling 29
2.5.1 Bevruchting 29
2.5.2 Zwangerschap 29
2.5.2.1 Zygote vrucht: pre-embryonale ontwikkeling (week 1-3) 29
2.5.2.2 Embryonaal stadium (week 4-12) 30
2.5.2.3 Foetale ontwikkeling 30
H3: Epigenetica en inleiding in aangeboren afwijkingen 31
3.1 Epigenetica 31
3.1.1 Inleiding 31
3.1.2 X chromosoom inactivatie 32
3.1.2.1 Voorbeelden 33
3.1.2.2 Mechanisme 33
3.1.3 Imprinting 34
3.1.3.1 Genomic imprinting 35
3.1.3.2 Aandoeningen gelinkt aan gestoorde imprinting 36
3.1.3.3 Hoe ontstaat een uniparentele disomie? 37
3.1.3.4 Overzicht (herhaling) 38
3.1.4 Effect van omgevingsfactoren in utero en transgenerationele effecten 38
3.2 Oorzaken van aangeboren afwijkingen 39
3.2.1 Classificatie van enkelvoudige en meervoudige afwijkingen 40
3.2.1.1 Overzicht 40
3.2.1.2 Enkelvoudig 40
3.2.1.3 Meervoudig 40
3.2.2 Majeure vs mineure congenitale afwijkingen 41
3.3 Genetische raadpleging 41
H4: De chromosomale overerving bij de mens - deel 1 42
4.1 Inleiding 42
4.2 Bouw van de chromosomen 42
4.3 Numerieke chromosoomafwijkingen 43
4.4 Trisomie 44
4.4.1 Trisomie 21 44
4.4.1.1 Inleiding 44
4.4.1.2 Herkenbare klinische kenmerken 44
4.4.1.3 Medische problemen 45
1. Kinderen 45
2. Volwassenen 45
4.4.1.4 Verschillende domeinen 45
1. Cognitie 45
2. Logopedische aspecten 46
3. Ruimtelijk-inzichtelijke vaardigheden 46
2
, 4. Socio-emotionele ontwikkeling 46
4.4.1.5 Diagnose 47
4.4.1.6 Oorzaak 48
1. Klassieke ‘vrije’ trisomie (95%) 48
2. Mozaïcisme (1%) 49
3. Robertsoniaanse translocatie (4%) 49
4.4.2 Trisomie 13: Patausyndroom 50
4.4.3 Trisomie 18: Edwards syndroom 50
4.4.4 Klinefelter syndroom 51
4.5 Monosomie vb. Turner syndroom 51
4.6 Triploidie 52
H5: De chromosomale overerving bij de mens - deel 2 53
5.1 Structurele chromosoomafwijkingen 53
5.1.1 Inleiding 53
5.1.2 Reciproke translocaties 53
5.1.3 Robertsoniaanse translocaties 55
5.1.4 Inversies 56
5.1.5 Ringchromosoom 56
5.2 Micro-deleties en -duplicaties 57
5.2.1 Overzicht 57
5.2.2 Diagnostiek 57
5.3 Velocardiofaciaal syndroom 59
5.3.1 Kenmerken 60
5.3.2 Verschillende domeinen 61
5.3.2.1 Psychomotoriek 61
5.3.2.2 Cognitie 61
5.3.2.3 Taal-spraak 62
5.3.2.4 Gedrag 62
5.3.3 Diagnose 63
5.4 Williams-Beuren syndroom 63
5.4.1 Kenmerken 63
5.4.2 Verschillende domeinen 63
5.4.2.1 Cognitie: specifiek cognitief en sociaal profiel 63
5.4.2.2 Socio-emotioneel 63
5.4.2.3 Logopedische aspecten 63
5.5 Smith-Magenis syndroom 64
5.5.1 Kenmerken 64
5.5.2 Domeinen 64
5.5.2.1 Socio-emotioneel: specifiek gedragsprofiel 64
5.5.2.2 Slaapstoornissen 65
5.5.2.3 Logopedische aspecten 65
5.6 Cri-Du-Chat syndroom 65
5.7 Wolf-Hirschhorn syndroom 66
5.8 Conclusies 66
3
,H6: Monogenetische overerving - mendeliaanse erfelijkheid 68
6.1 Inleiding 68
6.2 Stamboomonderzoek 68
6.3 Autosomaal dominante overerving 69
6.3.1 Algemeen 69
6.3.2 Specifieke aspecten 70
6.3.2.1 Penetrantie 70
6.3.2.2 Variable expressie 70
6.3.2.3 De novo mutaties 71
6.3.2.4 Mozaicisme 71
6.3.2.5 Co-dominante kenmerken 71
6.3.2.6 Homozygotie voor dominante aandoeningen 72
6.3.3 Genetische counseling 72
6.4 Neurofibromatose type 1 = NF1 72
6.4.1 Algemeen 72
6.4.2 Diagnose 73
6.4.3 Verschillende domeinen 74
6.4.3.1 Cognitie 74
6.4.3.2 Logopedische aspecten 74
6.4.3.3 Motorisch 74
6.4.3.4 Gedrag 75
6.5 Autosomaal recessieve overerving 75
6.5.1 Algemeen 75
6.5.2 Specifieke aspecten 76
6.5.2.1 Pseudodominantie 76
6.5.2.2 Consagnuiniteit 76
6.5.2.3 Locus heterogeniteit (genetische heterogeniteit) 76
6.5.2.4 Allelische heterogeniteit 77
6.6 X-gebonden overerving 77
6.6.1 Algemeen 77
6.6.2 Specifieke aspecten: Waarom hebben vrouwelijke draagsters soms toch symptomen?78
6.6.2.1 Homozygoot voor x-gebonden aandoening 78
6.6.2.2 Skewing van de x-inactivatie 78
6.6.2.3 Monosomie X 79
6.6.2.4 X-autosoom translocatie 79
6.6.3 X-gebonden dominante overerving 79
6.7 Y-gebonden overerving 80
6.8 Outro 80
H7: Monogenetische overerving - niet-mendeliaans 81
7.1 Mitochondriale overerving 81
7.1.1 Inleiding 81
7.1.2 Kenmerken van de mitochondriale overerving 81
7.1.3 Symptomen van mitochondriale overerving 82
7.2 Expansie van dynamische trinucleotide repeat sequenties 83
4
, 7.2.1 Dynamische trinucleotide repeat sequenties 83
7.2.2 Fragiele X-syndroom 84
7.2.2.1 Algemeen 84
7.2.2.2 Kenmerken 84
7.2.2.3 Oorzaak 85
1. FXTAS = fragile X associated tremor/ataxia syndrome 86
2. FXPOI = fragile X geassocieerd met prematuur ovarieel falen 86
3. Genetisch counseling 86
7.2.3 Ziekte van Steinert = myotone dystrofie type 1 87
7.2.3.1 Algemeen 87
7.2.3.2 Symptomen 87
7.2.3.3 Oorzaak 88
7.2.3.4 Stamboomanalyse 88
7.2.3.5 Logopedische aspecten 89
7.2.4 Ziekte van Huntington 89
7.2.4.1 Algemeen 89
7.2.4.2 Symptomen 89
7.2.4.3 Oorzaak 90
7.2.4.4 Logopedische aspecten 90
7.2.4.5 Genetische counseling 91
7.3 Aandoeningen ten gevolge van gestoorde imprinting 92
7.3.1 Angelman vs Prader-Willi syndroom 92
7.3.2 Beckwith Wiedemann vs Silver Russel syndroom 93
H8: Gehoorverlies en doofheid 95
8.1 Intro 95
8.2 Etiologie van gehoorverlies 95
8.2.1 Overzicht 96
8.2.2 Verworven gehoorverlies bij kinderen 96
8.2.3 Syndromale oorzaken van gehoorverlies (genetisch) 96
8.2.3.1 Autosomaal dominant 96
1. Waardenburg 96
2. BOR = Branchio-oto-renaal syndroom of BOS = branchio-otisch syndroom 97
3. Stickler 97
4. CHARGE 98
5. Townes Brocks 99
6. Treacher Collins 99
7. Neurofibromatose type 2 (NF2) 99
8.2.3.2 Autosomaal recessief 100
1. Usher 100
2. Pendred 101
3. Jervell en Lange Nielsen 101
8.2.3.3 X-gebonden 101
1. Alport 101
2. Norrie 102
5
, 8.2.3.4 Mitochondriaal (MELAS/MIDD) 102
8.2.4 Niet-syndromale oorzaken van gehoorverlies (genetisch) 102
8.2.4.1 Autosomaal recessief 102
8.2.4.2 Autosomaal dominant 103
8.2.4.3 X-gebonden en mitochondriaal 104
8.3 Hoe tot een genetische diagnose komen bij gehoorverlies? 104
8.4 Genetische counseling bij gehoorverlies 105
H9: Multifactoriële erfelijkheid 107
9.1 Inleiding 107
9.2 Genetische vatbaarheid voor frequente kenmerken of aandoeningen aantonen 108
9.2.1 Migratiestudies 108
9.2.2 Adoptiestudies 108
9.2.3 Familiestudies/tweelingstudies 108
9.3 Kenmerken met continue variabiliteit: normale distributie 109
9.4 Kenmerken met discontinue variabiliteit: liability model 111
9.4.1 Liability/threshold model 111
9.4.2 Gevolgen van liability model voor genetische counseling 111
9.4.3 Conclusie 113
9.5 Zoektocht naar kandidaten voor complexe aandoeningen 114
9.5.1 Genetische linkage 115
9.5.2 Associatie studies voor multifactoriële aandoeningen 116
9.6 Voorbeelden van complexe aandoeningen 117
9.6.1 Neurale buis defecten (NTD) 117
9.6.2 Kanker 119
9.6.2.1 Erfelijkheid bij kanker 119
9.6.2.2 Ontstaan van kanker 119
9.6.2.3 Familiaal voorkomen van kanker 119
9.6.2.4 Voorbeeld borstkanker 120
H10: Complexe genetica van lip- en verhemeltespleet en taal- en spraakstoornissen 121
10.1 Lip- en verhemeltespleet 121
10.1.1 Ontwikkeling van lip en palatum: proces van migratie en fusie 121
10.1.2 Indeling 121
10.1.3 Epidemiologie van CL/P 122
10.1.4 Complexe overerving 122
10.1.5 Taak van de klinisch geneticus in het schisisteam 123
10.1.6 Heritabiliteit 123
10.1.7 Syndromale lip- en verhemeltespleet voorbeelden 124
10.1.7.1 Van der Woude syndroom 124
10.1.7.2 Popliteaal pterygium syndroom 124
10.1.7.3 Branchio-oculo-faciaal syndroom (BOFS) 124
10.1.8 Conclusie 124
10.1.9 Outro 125
10.2 Complexe overerving van taal- en spraakstoornissen 125
10.2.1 Intro 125
6
, 10.2.2 FOXP2 en de evolutie van taal 125
10.2.2.1 De “Ke familie” 125
10.2.2.2 Identificatie van FOXP2 126
1. Bijkomende evidentie vanuit andere families? 126
2. Verdere evidentie voor FOXP2 mutaties in taalstoornissen 127
3. FOXP2? 127
10.2.2.3 Rol van FOXP2 in evolutie van taal 127
1. Rol van FOXP2 in ontwikkeling van taal bij de moderne mens 127
2. FOXP2 bij muizen 127
3. FOXP2 bij zangvogels 128
10.2.2.4 Besluit: genetica van verbale dyspraxie 128
10.2.2.5 Specific language impairment (SLI) 128
1. CNTNAP2 bij zebravink 129
2. CNTNAP2 knockout muis 129
10.2.3 Stotteren 129
10.2.3.1 Algemeen 129
10.2.3.2 Heritabiliteit van stotteren 129
10.2.3.3 Het GNPTAB-gen 130
10.2.3.4 Mutaties in andere genen bij stotteren 130
10.2.3.5 Andere fenotypes door mutaties in GNTAB 131
10.2.3.6 Besluit: genetica van stotteren 131
10.2.4 Dyslexie en dyscalculie 132
10.2.4.1 Developmental dyslexia (DD) 132
1. Algemeen 132
2. Heritabiliteit van dyslexie 132
3. Zoektocht naar kandidaat genen 132
4. Functie van genen 132
10.2.4.2 Developmental dyscalculia (DC) 133
10.2.5 Gilles de la Tourette 133
10.2.6 Besluiten 134
H11: Klinisch genetische diagnostiek bij verstandelijke beperking en ASS 135
11.1 Verstandelijke beperking 135
11.1.1 Definitie en prevalentie 135
11.1.2 Oorzaken 136
11.1.2.1 Niet-genetische oorzaken 136
11.1.2.2 Genetische oorzaken 136
11.1.3 Zoektocht naar kandidaatgenen 137
11.1.3.1 X-gebonden verstandelijke beperking 137
11.1.3.2 Autosomaal dominant of recessieve oorzaken 137
11.1.3.3 Introductie van Whole Exome Sequencing (WES) 138
11.1.4 In de praktijk 139
11.1.4.1 Handvaten voor diagnostiek 139
11.1.4.2 Genetische raadpleging 140
11.1.4.3 Belang van (genetische) diagnose 140
7
, 11.1.5 Hoe pakken we de diagnostiek precies aan? 140
11.1.5.1 Evaluatie van kind met GDD/ID 140
11.1.5.2 Van fenotype naar genotype first approach 143
1. Voordelen van deze aanpak 143
2. Proces van variant interpretatie faciliteren 143
3. Nadelen/uitdagingen van deze aanpak 144
11.1.5.3 Besluit 145
11.2 Autismespectrumstoornis (ASS) 146
11.2.1 Wat is ASS? 146
11.2.2 Complexe overerving 146
11.2.3 Heritability van ASS 146
11.2.4 Genetische factoren 146
11.2.5 Genetische counseling 147
H12: Genetische diagnostiek en screening bij kinderwens en zwangerschap 148
12.1 Intro 148
12.1.1 Reproductieve opties bij koppels met gekend genetisch risico 148
12.1.2 Genetische counseling ivm reproductieve opties 148
12.2 Prenatale diagnostiek (PND) 148
12.2.1 Opties 148
12.2.2 CVS / VWP: indicaties 149
12.2.3 CVS / VWP: doel 149
12.2.4 CVS / VWP: welke testen? 150
12.2.5 Array CGH in prenatale diagnostiek 150
12.2.5.1 Algemeen 150
12.2.5.2 Uitdagingen 150
12.3 Preïmplantatie genetische testing (PGT) 151
12.3.1 Wat is PGT? 151
12.3.2 Hoe verloopt PGT traject? 151
12.3.3 Beperkingen 152
12.3.4 PGT / PND: beslissingsproces en psychosociale aspecten 152
12.3.5 PGT / PND: ethische overwegingen ivm indicaties 154
12.4 Niet-invasieve prenatale testing (NIPT) 154
12.4.1 Intro: historiek, screening voor trisomie 21 154
12.4.2 Principe 154
12.4.3 Verloop 155
12.4.4 Voor wie? 155
12.4.5 Methodes 155
12.4.6 Resultaat? 155
12.4.6.1 Opties 155
12.4.6.2 Bijkomende bevindingen 156
1. Foetaal 156
2. Materneel 157
8
, Menselijke erfelijkheidsleer
H1: De basis van de erfelijkheid
1.1 Inleiding: Waarom menselijke erfelijkheidsleer voor LAW?
1.1.1 De impact van genetische ziekten doorheen het leven
● Prenataal:
○ ~ 1/4 zwangerschappen resulteert in miskraam
○ In ~ 50% van herkende 1e trimester miskramen wordt chromosomale afwijking
gevonden
○ ~ 10% van herkende concepties zijn chromosomaal abnormaal
● Neonataal:
○ ~ 3% van pasgeborenen heeft majeure congenitale afwijking
○ ~ 50% kan (deels) genetisch verklaard worden
○ 1/200 neonaten heeft chromosomale afwijking
○ 1/100 neonaten heeft monogene aandoening
● Kindertijd:
○ ~ 50% van slechthorendheid bij kinderen wordt genetisch verklaard
○ ~ 50% van ernstige leerstoornissen bij kinderen wordt genetisch verklaard
● Volwassenen:
○ 10-20% van kankers komen familiaal voor
○ 2-3% van kankers zijn het gevolg van genetische predispositie
1.1.2 De rol van genetica in de loop van ons leven
● Tijdens verschillende fasen van het leven -> geconfronteerd met genetische afwijkingen
○ Vb. jongvolwassenen hebben vragen rond kinderwens
○ Vb. ouderen: neurodegeneratieve aandoeningen
● Oorzaken: chromosomaal -> monogenetisch -> multifactorieel
● Vb. syndroom van Down = ontwikkelingsachterstand, aangeboren gehoorverlies
9
, 1.2 De bouw van de eukaryote cel
We behoren tot de eukaryoten
1.2.1 De celkern
● Omgeven door kernmembraan
● Bevat meerdere lineaire chromosomen
● DNA replicatie + RNA synthese in nucleolus
1.2.2 Cytoplasma
● Translatie van mRNA naar eiwitten in de ribosomen
● Omgeven door plasmamembraan
● Celorganellen met eigen membraan
○ Endoplasmatisch reticulum: gangenstelsel van kernmembraan naar cytoplasma voor
aanmaak van eiwitten en lipiden
○ Golgi apparaat: sorteren en transporteren van celproducten vanuit endoplasmatisch
reticulum voor het verwerken en klaarmaken voor secretie
○ Ribosomen: centrale plaats van eiwitsynthese (translatie)
○ Mitochondria: energiecentrales van de cel: oxidatief metabolisme -> ATP productie
door aërobe glycolyse
○ Lysosomen: afbraak (digestie) van grote moleculen (celmateriaal)
○ Peroxisomen: oxidatieve reacties vb. vetzuren en verschillende metabole reacties vb.
lipiden synthese
○ Centriolen: vorming van spoelapparaat bij celdeling
○ Cytoskelet: netwerk van proteïnedraden in het cytoplasma opgespannen
(microtubuli en -filamenten)
■ Vorm van de cel + vormveranderingen van cel: bewegen, samentrekken
■ Algemene organisatie van cytoplasma
■ Intracellulair transport + plaatsing van organellen
10
