Samenvatting CEL IV: Genetica H4

Samenvatting H4 genetica
 Stambomen: conventies




 Stamboom 1
o autosomaal dominant
 Aandoening in elke generatie
 Aangedane ouder heeft aangedane kinderen
 Zowel mannen als vrouwen
aangedaan
o Kan het autosomaal recessief zijn?
 Ja, als bepaalde individuen drager
zijn
 Drager F1,1 getrouwd met
aangedane F1,2
 Drager F2,6 getrouwd met
aangedane F2,5
 Drager F2,4 getrouwd met aangedane F2,3
o Pseudodominantie
 Een recessieve aandoening komt zo frequent voor in de populatie
dat het lijkt alsof ze dominant overerft → hier het geval

 Stamboom 2
o recessieve overerving
 Omdat F4,1 en F4,3
aangedaan zijn, moeten
beide ouders drager zijn:
F3,4 en F3,5
 F3,4 is kind van F2,2 en
F2,1 → minstens één van hen is drager; F3,5 is kind van F2,4 en
F2,5 → minstens één van hen is drager
o Germinaal mozaïcisme
 Dominant lijkt onmogelijk omdat geen enkele ouder is aangedaan
→ germinaal mozaïcisme verklaart dit:
 Één ouder heeft de dominante mutatie alleen in de kiemcellen,
niet in de lichaamscellen → ouder is zelf klinisch niet aangedaan →

, MAAR meerdere kinderen kunnen de mutatie erven → komt voor
in ~1% van de gevallen bij bijvoorbeeld achondroplasie

 (somatisch) mozaïcisme
o Definitie: de aanwezigheid van 2 verschillende cellijnen in een individu,
afkomstig van eenzelfde zygoot (↔ chimera)
o Verschillen: single nucleotide variants, chromosoomafwijkingen,..
o Fenotype: afhankelijk van de weefseldistributie van de genetische
afwijking




 Gonadaal/ germinaal mozaïcisme
o Mozaïcisme in de gonaden (testes of ovaria)
o Voorbeeld: dominante aandoening – mutatie niet aantoonbaar bij vader,
2 kinderen: identiek defect
o Hogere frequentie bij oudere vaders
 Produceren 100 miljoen zaadcellen per dag; cellen worden ook
ouder, hebben meer celdelingen ondergaan en neigingen om
varianten op te stapelen → meer de novo varianten in gonaden





Ziekte van Duchenne – ziekte van Becker
o Frameshift deletie, nonsense → afwezig of ernstig getrunceerd
dystrophine protein → Duchenne
o ↓ mogelijkheden voor therapie
o In-frame deletie → korter dystrophine en residuele productie → Becker
o Gentherapie voor Duchenne Muscular Dystrophy

,  Stamboom 3
o Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
=X-gebonden recessieve aandoening
o Pijl op F2,2 → heeft gonadaal
mozaïcisme: mutatie in DMD-gen zit
enkel in zijn geslachtscellen, niet in
lichaamscellen → is zelf gezond maar kan
mutatie wel doorgeven
o F2,2 gaat X-chromosoom doorgeven aan zijn dochters (gaan variant
dragen maar aangezien het een recessieve aandoening is zijn ze enkel
drager en hebben ze geen probleem)
o Vrouw F3,4 krijgt zonen en geeft aan beide zonen het afwijkende X-
chromosoom waardoor zonen nu wel ziek zijn, krijgt ook nog 2 dochters
waarvan 1 gezond en 1 drager

 Geslachtsgebonden overerving
o Mannen één X-chromosoom
o Vrouwen: twee X-chromosomen, waarvan één
random geïnactiveerd → dosage compensatie
 Lyonisatie van X-chromosoom tot Barr-
lichaampje

 Lyonizatie of X-chromosoom inactivatie
o Timing: dag 15-16 van de embryogenese (~5000 cellen)
o Random vs non-random (‘skewed’ X-inactivation)
o Mechanisme:
 Methylatie vanuit het XIST gen (X inactivation specific transcript)
 Komt enkel tot expressie op het geïnactiveerde X-chromosoom
 XIST RNA verspreidt “inactivatie signaal” in beide richtingen op X-
chromosoom
o Skewed X-inactivatie: ziekte-manifestaties in vrouwelijke draagsters
voor X-gebonden aandoeningen
 Normaal in ~50% van de cellen paternale X geïnactiveerd en in
~50% van cellen het maternale X geïnactiveerd
 Bij skewed X-inactivatie → bv in alle cellen het paternale X
geïnactiveerd
 Vanaf dit beslist wordt (paternaal of maternaal) gaat de inactivatie
altijd doorgegeven worden
o Genen in pseudoautosomale regio’s (PAR1 en
PAR2) ontsnappen aan X-inactivatie
o Afbeelding: bepaalde kleur (zwart of oranje)
ligt op X-chromosoom
→ kater heeft ofwel oranje of zwart
chromosoom
→ bij een kattin gaat er een random X-
inactivatie gebeuren → indien ze heterozygoot