Hoofdstuk 23: construction of neural circuits
Neuronal polarization: the first step in neural circuit formation
Neuronen kunnen goed in vitro bestudeerd worden. Neuronen worden uit ratten/muizen
embruos gedissocieerd
- Chemisch dissocieren: toevoegen van collagenase wat collageen afbreekt,
extracellulaire stof die de structuur behoudt
- Fysiek dissocieren: fysiek het weefsel stukmaken
Na een paar dagen ontstaan er uitlopers die nog geen polarisatie hebben, deze
ongespecialiseerde uitlopers heten neurites
Neuronen zijn polarized epithelial cells, een eerste stap in de ontwikkeling is het bepalen van
hun polariteit, onderscheid maken tussen dendrieten en axonen.
Wanneer neurogenese voltooid is en de neuroblast in een
postmitotische staat is zullen er neurites beginnen te groeien.
PAR-eiwitten zorgen voor de specificatie van de neurites in 1
axon en dendrieten. PAR-3 is aanwezig in de tip van de
uitlopers. Er is maar 1 neuriet met een hoge concentratie PAR-3
en deze groeit uit tot het axon.
- Bij een knockout van PAR-3 krijg je geen axonen meer,
er is geen differentiatie van axonen en dendrieten meer.
The axon growth cone
Wanneer een axon gespecificeerd is begint het met uitgroeien over
grote afstanden om een synaptische partner te vinden, dit gebeurt alleen
tijdens de ontwikkeling.
- Op het uiteinde van een axon zit een growth cone, deze bepalen
de richting van het axon. De growth cone eindigt in
lamellipodium, vanuit de lamellipodium groeien verschillende
filopodia. Filopodia groeien en verdwijnen weer snel, op deze
manier kunnen ze goed de omgeving observeren. Het
lamellipodium, en filopodia, bevatten veel actine. De growth
cone neemt dus de omgeving waar en is continue op zoek naar
omgevingsfactoren.
- De growth cone is ATP-afhankelijk, hiermee kan het interacties aangaan met
cytoskelet eiwitten waardoor er genoeg energie is om de growth cone te propellen.
- Wanneer de eindtarget is bereikt verandert de growth cone in een presynaptic ending
(of terminal domain in dendriet)
, The molecular basis of growth cone motility
De energie om het axon te laten bewegen komt uit ATP-afhankelijke modificties van actine
en microtubuli cytoskelet.
- Het actine cytoskelet reguleert veranderingen in lamellipodia en filopodia vorm voor
de richting van de groeit.
o De growth cones nemen de omgeving waar, als de growth cone weinig input
krijgt zal deze redelijk klein zijn terwijl als hij veel input krijgt zal de growth
cone uitgroeien. Een voorbeeld van zon input is Nerve growth factor (NGF).
- Het microtubule cytoskelet is verantwoordelijk voor de verlenging van het axon zelf
o Microtubuli zijn vooral opgebouwd uit tubuline. Microtubules lopen parallel
aan de as van het axon en geven het axon structuur en een manier om eiwitten
te transporteren vanuit de soma naar de axon terminal.
o De growth cone moet aan de
voorkant nog erg mobiel
zijn, hierom zijn de
microtubuli getyrosineerd
(dynamisch). Verder naar
achter staat de richting van
de uitgroei al vast, hierom
zijn de microtubuli
geacetyleerd (stabiel)
Actine en tubuline zijn zowel te vinden als monomeren opgelost in het cytoplasma als
polymeren die actinefilamenten of microtubules vormen.
Er zijn veel actin-binding proteins te
vinden in het cytoplasma van de growth
cone, deze binden aan actine of ze
modificeren actine monomeren. Actin-
binding proteins mediëren de opbouw en
membraan anchoring van actine filamenten.
Het actine cytoskelet is ook erg belangrijk
als bindingsplek voor eiwit scaffolding
moleculen die zorgen voor localisatie en
concentratie van receptoren en kanalen op
lamlleopodia en filopodia.
Er zijn juist veel microtubule-binding
proteins te vinden de axon shaft, hier
moduleren ze post-translational modificaties
van tubulin. Een ander soort microtubule-
binding protein (motoren) zijn belangrijk in
het vervoeren van cargo door de axonen,
bijvoorbeeld dynein en kinases (zijn afhankelijk van ATP hydrolyse)
De groei is afhankelijk van signalen uit de omgeving, attractive cues (groeien) en repulsive
cues (afbreken). Attractive cues signaleren vaak met voltage-gated Ca2+ kanalen en de
repulsive cues signaleren via TRP kanalen, beiden gebruiken dus Ca2+ als second messenger.
Ca2+ reguleert de cleavage van cAMP en cGMP die als second messengers werken om
energie te produceren.
Neuronal polarization: the first step in neural circuit formation
Neuronen kunnen goed in vitro bestudeerd worden. Neuronen worden uit ratten/muizen
embruos gedissocieerd
- Chemisch dissocieren: toevoegen van collagenase wat collageen afbreekt,
extracellulaire stof die de structuur behoudt
- Fysiek dissocieren: fysiek het weefsel stukmaken
Na een paar dagen ontstaan er uitlopers die nog geen polarisatie hebben, deze
ongespecialiseerde uitlopers heten neurites
Neuronen zijn polarized epithelial cells, een eerste stap in de ontwikkeling is het bepalen van
hun polariteit, onderscheid maken tussen dendrieten en axonen.
Wanneer neurogenese voltooid is en de neuroblast in een
postmitotische staat is zullen er neurites beginnen te groeien.
PAR-eiwitten zorgen voor de specificatie van de neurites in 1
axon en dendrieten. PAR-3 is aanwezig in de tip van de
uitlopers. Er is maar 1 neuriet met een hoge concentratie PAR-3
en deze groeit uit tot het axon.
- Bij een knockout van PAR-3 krijg je geen axonen meer,
er is geen differentiatie van axonen en dendrieten meer.
The axon growth cone
Wanneer een axon gespecificeerd is begint het met uitgroeien over
grote afstanden om een synaptische partner te vinden, dit gebeurt alleen
tijdens de ontwikkeling.
- Op het uiteinde van een axon zit een growth cone, deze bepalen
de richting van het axon. De growth cone eindigt in
lamellipodium, vanuit de lamellipodium groeien verschillende
filopodia. Filopodia groeien en verdwijnen weer snel, op deze
manier kunnen ze goed de omgeving observeren. Het
lamellipodium, en filopodia, bevatten veel actine. De growth
cone neemt dus de omgeving waar en is continue op zoek naar
omgevingsfactoren.
- De growth cone is ATP-afhankelijk, hiermee kan het interacties aangaan met
cytoskelet eiwitten waardoor er genoeg energie is om de growth cone te propellen.
- Wanneer de eindtarget is bereikt verandert de growth cone in een presynaptic ending
(of terminal domain in dendriet)
, The molecular basis of growth cone motility
De energie om het axon te laten bewegen komt uit ATP-afhankelijke modificties van actine
en microtubuli cytoskelet.
- Het actine cytoskelet reguleert veranderingen in lamellipodia en filopodia vorm voor
de richting van de groeit.
o De growth cones nemen de omgeving waar, als de growth cone weinig input
krijgt zal deze redelijk klein zijn terwijl als hij veel input krijgt zal de growth
cone uitgroeien. Een voorbeeld van zon input is Nerve growth factor (NGF).
- Het microtubule cytoskelet is verantwoordelijk voor de verlenging van het axon zelf
o Microtubuli zijn vooral opgebouwd uit tubuline. Microtubules lopen parallel
aan de as van het axon en geven het axon structuur en een manier om eiwitten
te transporteren vanuit de soma naar de axon terminal.
o De growth cone moet aan de
voorkant nog erg mobiel
zijn, hierom zijn de
microtubuli getyrosineerd
(dynamisch). Verder naar
achter staat de richting van
de uitgroei al vast, hierom
zijn de microtubuli
geacetyleerd (stabiel)
Actine en tubuline zijn zowel te vinden als monomeren opgelost in het cytoplasma als
polymeren die actinefilamenten of microtubules vormen.
Er zijn veel actin-binding proteins te
vinden in het cytoplasma van de growth
cone, deze binden aan actine of ze
modificeren actine monomeren. Actin-
binding proteins mediëren de opbouw en
membraan anchoring van actine filamenten.
Het actine cytoskelet is ook erg belangrijk
als bindingsplek voor eiwit scaffolding
moleculen die zorgen voor localisatie en
concentratie van receptoren en kanalen op
lamlleopodia en filopodia.
Er zijn juist veel microtubule-binding
proteins te vinden de axon shaft, hier
moduleren ze post-translational modificaties
van tubulin. Een ander soort microtubule-
binding protein (motoren) zijn belangrijk in
het vervoeren van cargo door de axonen,
bijvoorbeeld dynein en kinases (zijn afhankelijk van ATP hydrolyse)
De groei is afhankelijk van signalen uit de omgeving, attractive cues (groeien) en repulsive
cues (afbreken). Attractive cues signaleren vaak met voltage-gated Ca2+ kanalen en de
repulsive cues signaleren via TRP kanalen, beiden gebruiken dus Ca2+ als second messenger.
Ca2+ reguleert de cleavage van cAMP en cGMP die als second messengers werken om
energie te produceren.
