Deel 4: eliminatie vn gm
Overzicht eliminatie-routes voor geneesmiddelen
: onveranderde excretie (nier) & metabolisme (lever)
• metabolisme (vnl. in de lever) - 70%
• vorming nieuw moleculair species: gevormde metaboliet draagt niet bij tot
farmacokinetisch profiel van GM
• metaboliet kan (soms) wel farmacologisch/toxicologisch zijn
• komen terecht in gal of urine of w verder gemetaboliseerd
• : meer hydrofiel & wateroplosbaar => beter in gal en urine
• renaal (in de nier, excretie in urine) - 25 %
• GM komt terecht in niertubulus -> urine
• hepatobiliair (in de lever, excretie naar de gal) – 5%
• onveranderd gm w actief nr galcanaliculi getransporteerd
• enterohepatische circulatie
• zweet, uitgeademende lucht (mineure excretiewegen)
Begrip ‘Lineaire kinetiek’ = eerste-orde kinetiek &
PK parameters: k, t1/2, CL (Clearance, Klaring), E, (Vd)
Eliminatieprocessen : 1e orde processen vr 90% vn gm
- snelheid vn eliminatie is recht evenredeig met hoeveelheid gm in lichaam
- conc uitzetten op grafiek ifv tijd : exponentiële afname
- lineair verband tss dosis en AUC
niet-lineaire kinetiek
- via 0-de orde
: verzadiging vn enzyemen of transporters
Lineaire (farmaco) kinetiek
lnCt kt c
lnCt lnC0 kt
Ct C0 e kt
, Halfwaardetijd vr eliminatie
= tijd nodig om plasmaconc te halveren
- hoe korter halfleven, hoe sneller eliminatie, hoe groter waarde van k
primaire PK parameters
• Distributievolume Vd
• Klaring (Clearance, CL)
• maat vr e iciëntie waarmee lever/nier GM uit plasma onttrekken & uit lichaam
elimineren
• grote klaringswaarden : grote eliminatiesnelheidsconstanten
• GM moet wel in plasma aanwezig zijn om geklaard te kunnen worden
• : groter verdelingsvolume = sterkere verdeling nr weefsels & dus minder in plasma:
resulteert dan in lagere eliminatiesnelheid !
➜ klaring : belangrijkste parameter
Totale lichaamsklaring vn gm
- Drukt mate uit wrmee alle eliminerende organen samen in staat zijn gm uit bloed
verwijderen
- Is constant onder normale condities
- Beïnvloed dr
o Andere gm tegelijk toegediend
o Ziektetoestanden
o Aandoeningen die lever- en/of nierfunctie
beïnvloeden
- = proportionaliteits-constante tss eliminatiesnelheid &
plasmaconcentratie
- vr lever & nier: klaring = e iciëntie waarmee GM uit
bloed geëxtraheerd w wnr het dr lever/nier stroomt
- ook hoeveelheid bloed die volledig geklaard zou zijn per
tijdseenheid
- eliminatiesnelheid genormaliseerd vr plasmaconc vn gm
extractieratio (E)
• Klaring kan dus nooit hoger zijn dan bloeddebiet nr eliminerende orgaan
E ect vn E en Q op Cl
• Stel orgaan is 100% e iciënt in verwijderen van GM: E=1 ➜ Cl = Q !
• perfusiebegrensde eliminatie (niet-restrictieve klaring)
• Als E zeer klein is➜ hepatische klaring vooral bep w dr extractie en weinig
beïnvloed w dr bloeddebiet
• capaciteitsgelimiteerde eliminatie (restrictieve klaring)
tijd nodig voor volledige eliminatie : 5 x halfwaarde tijd (dan veilig)
vb misbruik
, Metabole eliminatie van geneesmiddelen in de lever
intrinsieke klaring (Clint), restrictieve versus niet-restrictieve klaring
hepatische klaring (klaring toegepast op lever)
E w bepaald dr:
• intrinsieke capaciteit vn lever om GM te extraheren, dit is intrinsieke Cl (Clint) =
klaring in afwezigheid vn andere limiterende factoren & volledig bepaald dr
hoeveelheid metaboliserende enzymen en a initeit vr die enzymen
• fu= ongebonden fractie; enkel die fractie is beschikbaar voor eliminatie (distributie
naar lever)
• hepatisch bloeddebiet: hoe sneller debiet, hoe meer kans op passage zonder
metabolisme (of excretie)
• fu.Clint >> Q
• CL = Q (perfusiebegrensde
klaring)
• hoge extractieratio (> 0,7)
• geneesmiddel w “gestript” van
albumine
• Q >> fu.Clint
• Cl = fu.Clint
(capaciteitsbegrensde klaring)
• lage extractieratio (< 0,3)
Totale lichaamsklaring = som van versch klaringen (hepatisch + renaal)
Totale lichaamsklaring = D/AUC
Als je extravasculaire toediening hebt: totale lichaamsklaring = F.D/AUC
Vaak is F niet gekend, dan kan je schijnbare klaring berekenen: Cl/F =
D/AUC
hepatische enzymen en transporters
: continu onttrekking gm uit systemische circulatie thv lever
Veel GM : vooral lipofiel, vetoplosbaar ipv wateroplosbaar
=>dumpen van GM in urine is niet zo evident
=>lever en niet zijn partners in crime om GM te elimineren
Lipofiel GM thv lever omgezet in metabolieten: meer wateroplosbaar
=>kunnen makkelijker gefilterd w thv nieren en gedumpd worden in urine
Sommige GM, als ze niet te lipofiel zijn, kunnen wel in urine gebracht w, maar w terug
gereabsorbeerd uit de pre-urine
=>slechts beperkte fractie van GM zal onveranderd in urine terecht komen
, Hepatische eliminatie vn gm
Gal canaliculi: tss 2 levercellen (ook tight junctions)
=>metabolieten terug nr bloed: zo nr nieren
=>metabolieten w gedumpd in gal
Gal: excretievloeistf waarin lever afvalsto en dumpt
gal w dan nr darm afgevoerd: sommige zaken zoals galzouten w
gerecycleerd, andere zaken komen in stoelgang terecht
belangrijke transporters in
levercellen (hepatocyt)
Sinusoïdale zijde (contact met bloed / portale circulatie):
NTCP (Na⁺-taurocholaat cotransporter):
o Opname vn gerecycleerde galzouten uit bloed
o Target voor hepatitis B en D-virussen.
OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides):
o Opname vn gm en organische anionen nr lever
o Nodig vr metabolisatie vn GM.
OCT1 (Organic Cation Transporter 1):
o Opname van kationen zoals metformine
MRPs (bv. MRP3, MRP4):
o Export vn gemetaboliseerde sto en nr bloed (vooral vn nier vr excretie via urine)
Canaliculaire zijde (contact met galkanaaltjes):
BSEP (Bile Salt Export Pump):
o Secretie van galzouten in gal
MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2):
o Secretie van hydrofiele GM-metabolieten in gal
P-gp (P-glycoproteïne):
o E lux van diverse GM (lipofiel) in gal
BCRP (Breast Cancer Resistance Protein):
o Alternatieve substraatselectiviteit t.o.v. P-gp.
Bidirectionele transporters:
sommige: omgekeerd
werken afh vn
Overzicht eliminatie-routes voor geneesmiddelen
: onveranderde excretie (nier) & metabolisme (lever)
• metabolisme (vnl. in de lever) - 70%
• vorming nieuw moleculair species: gevormde metaboliet draagt niet bij tot
farmacokinetisch profiel van GM
• metaboliet kan (soms) wel farmacologisch/toxicologisch zijn
• komen terecht in gal of urine of w verder gemetaboliseerd
• : meer hydrofiel & wateroplosbaar => beter in gal en urine
• renaal (in de nier, excretie in urine) - 25 %
• GM komt terecht in niertubulus -> urine
• hepatobiliair (in de lever, excretie naar de gal) – 5%
• onveranderd gm w actief nr galcanaliculi getransporteerd
• enterohepatische circulatie
• zweet, uitgeademende lucht (mineure excretiewegen)
Begrip ‘Lineaire kinetiek’ = eerste-orde kinetiek &
PK parameters: k, t1/2, CL (Clearance, Klaring), E, (Vd)
Eliminatieprocessen : 1e orde processen vr 90% vn gm
- snelheid vn eliminatie is recht evenredeig met hoeveelheid gm in lichaam
- conc uitzetten op grafiek ifv tijd : exponentiële afname
- lineair verband tss dosis en AUC
niet-lineaire kinetiek
- via 0-de orde
: verzadiging vn enzyemen of transporters
Lineaire (farmaco) kinetiek
lnCt kt c
lnCt lnC0 kt
Ct C0 e kt
, Halfwaardetijd vr eliminatie
= tijd nodig om plasmaconc te halveren
- hoe korter halfleven, hoe sneller eliminatie, hoe groter waarde van k
primaire PK parameters
• Distributievolume Vd
• Klaring (Clearance, CL)
• maat vr e iciëntie waarmee lever/nier GM uit plasma onttrekken & uit lichaam
elimineren
• grote klaringswaarden : grote eliminatiesnelheidsconstanten
• GM moet wel in plasma aanwezig zijn om geklaard te kunnen worden
• : groter verdelingsvolume = sterkere verdeling nr weefsels & dus minder in plasma:
resulteert dan in lagere eliminatiesnelheid !
➜ klaring : belangrijkste parameter
Totale lichaamsklaring vn gm
- Drukt mate uit wrmee alle eliminerende organen samen in staat zijn gm uit bloed
verwijderen
- Is constant onder normale condities
- Beïnvloed dr
o Andere gm tegelijk toegediend
o Ziektetoestanden
o Aandoeningen die lever- en/of nierfunctie
beïnvloeden
- = proportionaliteits-constante tss eliminatiesnelheid &
plasmaconcentratie
- vr lever & nier: klaring = e iciëntie waarmee GM uit
bloed geëxtraheerd w wnr het dr lever/nier stroomt
- ook hoeveelheid bloed die volledig geklaard zou zijn per
tijdseenheid
- eliminatiesnelheid genormaliseerd vr plasmaconc vn gm
extractieratio (E)
• Klaring kan dus nooit hoger zijn dan bloeddebiet nr eliminerende orgaan
E ect vn E en Q op Cl
• Stel orgaan is 100% e iciënt in verwijderen van GM: E=1 ➜ Cl = Q !
• perfusiebegrensde eliminatie (niet-restrictieve klaring)
• Als E zeer klein is➜ hepatische klaring vooral bep w dr extractie en weinig
beïnvloed w dr bloeddebiet
• capaciteitsgelimiteerde eliminatie (restrictieve klaring)
tijd nodig voor volledige eliminatie : 5 x halfwaarde tijd (dan veilig)
vb misbruik
, Metabole eliminatie van geneesmiddelen in de lever
intrinsieke klaring (Clint), restrictieve versus niet-restrictieve klaring
hepatische klaring (klaring toegepast op lever)
E w bepaald dr:
• intrinsieke capaciteit vn lever om GM te extraheren, dit is intrinsieke Cl (Clint) =
klaring in afwezigheid vn andere limiterende factoren & volledig bepaald dr
hoeveelheid metaboliserende enzymen en a initeit vr die enzymen
• fu= ongebonden fractie; enkel die fractie is beschikbaar voor eliminatie (distributie
naar lever)
• hepatisch bloeddebiet: hoe sneller debiet, hoe meer kans op passage zonder
metabolisme (of excretie)
• fu.Clint >> Q
• CL = Q (perfusiebegrensde
klaring)
• hoge extractieratio (> 0,7)
• geneesmiddel w “gestript” van
albumine
• Q >> fu.Clint
• Cl = fu.Clint
(capaciteitsbegrensde klaring)
• lage extractieratio (< 0,3)
Totale lichaamsklaring = som van versch klaringen (hepatisch + renaal)
Totale lichaamsklaring = D/AUC
Als je extravasculaire toediening hebt: totale lichaamsklaring = F.D/AUC
Vaak is F niet gekend, dan kan je schijnbare klaring berekenen: Cl/F =
D/AUC
hepatische enzymen en transporters
: continu onttrekking gm uit systemische circulatie thv lever
Veel GM : vooral lipofiel, vetoplosbaar ipv wateroplosbaar
=>dumpen van GM in urine is niet zo evident
=>lever en niet zijn partners in crime om GM te elimineren
Lipofiel GM thv lever omgezet in metabolieten: meer wateroplosbaar
=>kunnen makkelijker gefilterd w thv nieren en gedumpd worden in urine
Sommige GM, als ze niet te lipofiel zijn, kunnen wel in urine gebracht w, maar w terug
gereabsorbeerd uit de pre-urine
=>slechts beperkte fractie van GM zal onveranderd in urine terecht komen
, Hepatische eliminatie vn gm
Gal canaliculi: tss 2 levercellen (ook tight junctions)
=>metabolieten terug nr bloed: zo nr nieren
=>metabolieten w gedumpd in gal
Gal: excretievloeistf waarin lever afvalsto en dumpt
gal w dan nr darm afgevoerd: sommige zaken zoals galzouten w
gerecycleerd, andere zaken komen in stoelgang terecht
belangrijke transporters in
levercellen (hepatocyt)
Sinusoïdale zijde (contact met bloed / portale circulatie):
NTCP (Na⁺-taurocholaat cotransporter):
o Opname vn gerecycleerde galzouten uit bloed
o Target voor hepatitis B en D-virussen.
OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides):
o Opname vn gm en organische anionen nr lever
o Nodig vr metabolisatie vn GM.
OCT1 (Organic Cation Transporter 1):
o Opname van kationen zoals metformine
MRPs (bv. MRP3, MRP4):
o Export vn gemetaboliseerde sto en nr bloed (vooral vn nier vr excretie via urine)
Canaliculaire zijde (contact met galkanaaltjes):
BSEP (Bile Salt Export Pump):
o Secretie van galzouten in gal
MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2):
o Secretie van hydrofiele GM-metabolieten in gal
P-gp (P-glycoproteïne):
o E lux van diverse GM (lipofiel) in gal
BCRP (Breast Cancer Resistance Protein):
o Alternatieve substraatselectiviteit t.o.v. P-gp.
Bidirectionele transporters:
sommige: omgekeerd
werken afh vn
