2. Intestinale absorptie van geneesmiddelen
Processen die plaatsgrijpen na orale toediening van GM in maag, darm en lever
Dispositie van gm na orale toediening
Als (GM) oraal inneemt: valt capsule uiteen in darm
→ werkzame stof (API) en hulpsto en lossen op & moeten dunne darm
epitheelcellen (enterocyten) passeren (=vormen dunne barrière tss
darminhoud en bloed)
Aan andere kant van deze cellen liggen bloedvaatjes die GM opnemen en
via poortader naar lever voeren → poortader brengt zuurstofarm maar
nutriëntrijk bloed naar lever → lever controleert wat lichaam binnenkomt
= first-pass e ect: groot deel van het GM wordt hier al gemetaboliseerd
(afgebroken) nog vóór het systemische circulatie bereikt.
Soms gebeurt dit metabolisme zelfs al in de darmwand (pre-systemisch).
Wat overblijft en lever passeert, komt in bloedbaan terecht en kan werking
uitoefenen.
Daarna w GM & zijn metabolieten uitgescheiden via nieren (urine) of via
gal (stoelgang)
Sommige sto en die via gal in darm komen, kunnen opnieuw worden geabsorbeerd, terug naar
lever gaan en zo opnieuw in circulatie komen= enterohepatische circulatie.
Uitzondering: sommige GM w rectaal toegediend (suppo, lavement) → gaan niet
naar lever: geen first-pass e ect
Op moleculair en cellulair niveau : Rol van dunne darm en lever voor oraal toegediende
geneesmiddelen
Bekijken welke mechanisme bijdragen tot orale biologische
beschikbaarheid (F) → fractie van dosis die systeemcirculatie bereikt
(tussen 0 en 1)
F=0 als het totaal niet w opgenomen
F=1 als het rechtstreek in bloedbaan gespoten wordt
CYP3A4: specifiek enzym, komt tot expressie in darm & lever
Metaboliseerd 70% vn de geneesmiddelen
, F = oral bioavailability = fa x fvoorbij darm x f voorbij lever
- fa: geabsorbeerde fractie
- fg: fractie die ontsnapt aan het intestinaal metabolisme
- fh: fractie die ontsnapt aan first-pass eliminatie
+ variabiliteit tussen patiënten: sommige patiënten meer absorptie of meer metabolisme → veel
variabiliteit in biologische beschikbaarheid
Orale biologische beschikbaarheid van felodipine
- ca++ antagonist
- antihypertensivum
- dihydropyridines
Felodipine : los door membraan en komt in enterocyten terecht
In enterocyten zit CYP3A4 → 70% van felodipine metaboliseren → kwijt
resterende 30% w dr poortader naar lever gebracht: hier lopen kleine bloedvaten (sinusoiden)
In lever : verder gemetaboliseerd → slechts 15% komt in bloedcirculatie terecht en kan zijn e ect
uitvoeren (de andere 85% zijn we kwijt)
Interindividuele variabiliteit in biologische beschikbaarheid
Meer dosis geven? 2 problemen
- hoe lager biologische beschikbaarheid, hoe hoger variabiliteit tss patienten
- sustainability: duurzaamheid
Eigenschappen van geneesmiddelen die bepalend zijn voor intestinale absorptie:
principes van membraan passage
Thv dunne darm
1. Oplosbaarheid
- gm : eerst oplossen in darmvocht om geabsorbeerd te kunnen
worden (Als het niet oplost, kan het er niet door)
- sommige GM : chemisch onstabiel en breken al af zodra ze
opgelost zijn → degradatie
- In darm: metaboliserende enzymen & andere sto en waarmee
GM kunnen complexeren → niet meer beschikbaar voor absorptie
2. Permeabiliteit
= in welke mate GM darmwand (membraan) kan passeren
- Di usie
- Lipofiele sto en passeren makkelijk via passieve di usie.
- Hydrofiele sto en hebben veel moeilijker toegang → lagere permeabiliteit
- Actief transport
- Sommige GM maken gebruik van carriers (transporteiwitten) in darmcellen.
Binnen ±4 uur moet dit
Oplosbaarheid = concentratie GM in oplossing
proces gebeuren. bij evenwicht
Dissolutie = het proces waarin het GM oplost tot
die concentratie
, Wet van Fick en implicaties voor de intestinale absorptie van geneesmiddelen
Vergl voor: met welke snelheid gm lichaam binnen komt
𝑑𝑄 1
𝐽= . = 𝑃 . (𝐶 − 𝐶 )
𝑑𝑡 𝐴
J = flux, transfersnelheid genormaliseerd per oppervlak afhankelijk van Pm en S
S = oplosbaarheid
Pm = permeabiliteitscoë iciënt
A = absorptie oppervlak (=cte)
C0-Ci = concentratiegradiënt tussen lumen vn darm en bloed (bloed w continue ververst, dus
conc in bloed is laag (verwaarlozen): conc in lumen is bepalend = w bepaald dr
oplosbaarheid in darmvocht)
Oplosbaarheid van gm
- Concentratiegradiënt is bepalend voor absorptie van geneesmiddelen
Lineair verband tussen di usiesnelheid en concentratiegradiënt
Voor verbindingen die passief door darmwand gaan
Geel: twee gm met andere oplosbaarheden
Absorptie sneller als
o Geneesmiddel klein
o A waarover di usie groter
o GM lipofiel
Nadeel wateroplosbaarheid daalt
o Grote concentratiegradiënt
Steilere gradiënt: hoe meer tendens er is dat gm naar bloed zal gaan
o Lagere oplosbaarheid: er zal niet veel gm in bloed eindigen
Farmacokinetiek van posaconazole (base) : e ect van oplosbaarheid t.h.v. dunne darm
= voor patiënten in ziekenhuis door invasieve schimmelinfectie
Posaconazole + water (alleen)
- Lage blootstelling door beperkte oplosbaarheid bij neutrale pH
Posaconazole + cola (zure koolzuurhoudende drank)
- Hogere absorptie en hogere concentraties in bloed
- Cola verlaagt pH in maag → base w geprotoneerd → beter oplosbaar
Posaconazole + omeprazole (PPI)
- PPI verhoogt maag-pH → slecht oplosbare base blijft slecht oplosbaar
- Sterk verlaagde absorptie → GM werkt onvoldoende
Posaconazole + omeprazole + cola
- Cola kan niet compenseren voor het e ect van de PPI
- PPI “wint” → pH blijft te hoog → lage blootstelling
Posaconazole = base → lost beter op in zuur milieu
(zoals maag)
Processen die plaatsgrijpen na orale toediening van GM in maag, darm en lever
Dispositie van gm na orale toediening
Als (GM) oraal inneemt: valt capsule uiteen in darm
→ werkzame stof (API) en hulpsto en lossen op & moeten dunne darm
epitheelcellen (enterocyten) passeren (=vormen dunne barrière tss
darminhoud en bloed)
Aan andere kant van deze cellen liggen bloedvaatjes die GM opnemen en
via poortader naar lever voeren → poortader brengt zuurstofarm maar
nutriëntrijk bloed naar lever → lever controleert wat lichaam binnenkomt
= first-pass e ect: groot deel van het GM wordt hier al gemetaboliseerd
(afgebroken) nog vóór het systemische circulatie bereikt.
Soms gebeurt dit metabolisme zelfs al in de darmwand (pre-systemisch).
Wat overblijft en lever passeert, komt in bloedbaan terecht en kan werking
uitoefenen.
Daarna w GM & zijn metabolieten uitgescheiden via nieren (urine) of via
gal (stoelgang)
Sommige sto en die via gal in darm komen, kunnen opnieuw worden geabsorbeerd, terug naar
lever gaan en zo opnieuw in circulatie komen= enterohepatische circulatie.
Uitzondering: sommige GM w rectaal toegediend (suppo, lavement) → gaan niet
naar lever: geen first-pass e ect
Op moleculair en cellulair niveau : Rol van dunne darm en lever voor oraal toegediende
geneesmiddelen
Bekijken welke mechanisme bijdragen tot orale biologische
beschikbaarheid (F) → fractie van dosis die systeemcirculatie bereikt
(tussen 0 en 1)
F=0 als het totaal niet w opgenomen
F=1 als het rechtstreek in bloedbaan gespoten wordt
CYP3A4: specifiek enzym, komt tot expressie in darm & lever
Metaboliseerd 70% vn de geneesmiddelen
, F = oral bioavailability = fa x fvoorbij darm x f voorbij lever
- fa: geabsorbeerde fractie
- fg: fractie die ontsnapt aan het intestinaal metabolisme
- fh: fractie die ontsnapt aan first-pass eliminatie
+ variabiliteit tussen patiënten: sommige patiënten meer absorptie of meer metabolisme → veel
variabiliteit in biologische beschikbaarheid
Orale biologische beschikbaarheid van felodipine
- ca++ antagonist
- antihypertensivum
- dihydropyridines
Felodipine : los door membraan en komt in enterocyten terecht
In enterocyten zit CYP3A4 → 70% van felodipine metaboliseren → kwijt
resterende 30% w dr poortader naar lever gebracht: hier lopen kleine bloedvaten (sinusoiden)
In lever : verder gemetaboliseerd → slechts 15% komt in bloedcirculatie terecht en kan zijn e ect
uitvoeren (de andere 85% zijn we kwijt)
Interindividuele variabiliteit in biologische beschikbaarheid
Meer dosis geven? 2 problemen
- hoe lager biologische beschikbaarheid, hoe hoger variabiliteit tss patienten
- sustainability: duurzaamheid
Eigenschappen van geneesmiddelen die bepalend zijn voor intestinale absorptie:
principes van membraan passage
Thv dunne darm
1. Oplosbaarheid
- gm : eerst oplossen in darmvocht om geabsorbeerd te kunnen
worden (Als het niet oplost, kan het er niet door)
- sommige GM : chemisch onstabiel en breken al af zodra ze
opgelost zijn → degradatie
- In darm: metaboliserende enzymen & andere sto en waarmee
GM kunnen complexeren → niet meer beschikbaar voor absorptie
2. Permeabiliteit
= in welke mate GM darmwand (membraan) kan passeren
- Di usie
- Lipofiele sto en passeren makkelijk via passieve di usie.
- Hydrofiele sto en hebben veel moeilijker toegang → lagere permeabiliteit
- Actief transport
- Sommige GM maken gebruik van carriers (transporteiwitten) in darmcellen.
Binnen ±4 uur moet dit
Oplosbaarheid = concentratie GM in oplossing
proces gebeuren. bij evenwicht
Dissolutie = het proces waarin het GM oplost tot
die concentratie
, Wet van Fick en implicaties voor de intestinale absorptie van geneesmiddelen
Vergl voor: met welke snelheid gm lichaam binnen komt
𝑑𝑄 1
𝐽= . = 𝑃 . (𝐶 − 𝐶 )
𝑑𝑡 𝐴
J = flux, transfersnelheid genormaliseerd per oppervlak afhankelijk van Pm en S
S = oplosbaarheid
Pm = permeabiliteitscoë iciënt
A = absorptie oppervlak (=cte)
C0-Ci = concentratiegradiënt tussen lumen vn darm en bloed (bloed w continue ververst, dus
conc in bloed is laag (verwaarlozen): conc in lumen is bepalend = w bepaald dr
oplosbaarheid in darmvocht)
Oplosbaarheid van gm
- Concentratiegradiënt is bepalend voor absorptie van geneesmiddelen
Lineair verband tussen di usiesnelheid en concentratiegradiënt
Voor verbindingen die passief door darmwand gaan
Geel: twee gm met andere oplosbaarheden
Absorptie sneller als
o Geneesmiddel klein
o A waarover di usie groter
o GM lipofiel
Nadeel wateroplosbaarheid daalt
o Grote concentratiegradiënt
Steilere gradiënt: hoe meer tendens er is dat gm naar bloed zal gaan
o Lagere oplosbaarheid: er zal niet veel gm in bloed eindigen
Farmacokinetiek van posaconazole (base) : e ect van oplosbaarheid t.h.v. dunne darm
= voor patiënten in ziekenhuis door invasieve schimmelinfectie
Posaconazole + water (alleen)
- Lage blootstelling door beperkte oplosbaarheid bij neutrale pH
Posaconazole + cola (zure koolzuurhoudende drank)
- Hogere absorptie en hogere concentraties in bloed
- Cola verlaagt pH in maag → base w geprotoneerd → beter oplosbaar
Posaconazole + omeprazole (PPI)
- PPI verhoogt maag-pH → slecht oplosbare base blijft slecht oplosbaar
- Sterk verlaagde absorptie → GM werkt onvoldoende
Posaconazole + omeprazole + cola
- Cola kan niet compenseren voor het e ect van de PPI
- PPI “wint” → pH blijft te hoog → lage blootstelling
Posaconazole = base → lost beter op in zuur milieu
(zoals maag)
