Farmacologie 5 hoodvragen
1) Bespreek het benefit/risk profile van NSAID’s
De beoordeling van het benefit/risk profiel van NSAID's is essentieel voor een veilige en
e:ectieve behandeling. Acetylsalicylzuur (ASA of aspirine) is het prototype NSAID en
bindt als enige NSAID covalent en irreversibel met COX-1 én COX-2. De meeste andere
NSAID's remmen eerder het enzym cyclo-oxygenase (COX) op reversibele wijze.
Benefits
= vnl tgv de inhibitie van cyclo-oxygenase —> dit resulteert in:
§ Anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische e:ecten. De inhibitie van
COX-2 wordt verondersteld de basis te zijn daarvoor.
§ anti-inflammatoire e/ect: berust op verminderde vasodilatatie,
oedeemvorming en capillaire lekkage, wat het gevolg is van de rol van
prostaglandines (PG's) bij inflammatie.
§ pijnstillende e/ect: is sterker naarmate inflammatie en weefselschade aan de
basis van de pijn liggen. NSAID's remmen PG-synthese, wat hyperalgesie
voorkomt. Als analgeticum zijn NSAID's e:ectief bij milde tot matige
pijntoestanden.
§ Het koortswerende e/ect: wordt verklaard doordat NSAID's de PGE2-synthese
remmen, een stof die de hypothalamus stimuleert tot het verhogen van de
lichaamstemperatuur.
§ Anti-aggregantia: inhibitie van tromboxaan A2 (TXA2) synthese in bloedplaatjes
vermindert de bloedplaatjesaggregatie en verlengt de bloedingstijd. Aspirine
veroorzaakt een langdurige inhibitie van COX-activiteit in bloedplaatjes (8 tot 10
dagen) na één dosis door zijn irreversibele binding aan COX-1 én COX-2.
Indicaties
= traumatische, degeneratieve en inflammatoire aandoeningen van het locomotorisch
stelsel voor symptomatische verlichting, inflammatoire pijn (hoofdpijn, tandpijn,
spierpijn, kankerpijn), behandeling van primaire dysmenorroe, sluiting van de ductus
arteriosus bij neonaten, en het onderdrukken van koorts.
! Paracetamol heeft echter geen anti-inflammatoire activiteit.
, Risks
= houdt vooral verband met COX-1 inhibitie: (5)
i. Gastro-intestinale (GI) bijwerkingen:
§ Hoger risico bij: +65j, combinatie van NSAID’s, NSAID’s +CS/alcohol, langdurige
hoge dosissen, VG van peptische aandoeningen
§ Typische klachten: dyspepsie, pyrosis, gastritis, ulceraties (vnl prepyloor), evt
fatale afloop
§ Mechanisme: PG’s zoals PGE2 en PGI2 oefenen een cytoprotectief e:ect uit op
de maagmucosa. NSAID's remmen de synthese van deze beschermende PG's,
waardoor de maagmucosa dus kwetsbaarder wordt.
§ Aanbevelingen: inname met de maaltijd en voldoende water, preventief een
protonpompinhibitor (PPI) aan risicopatiënten geven, en, hoewel misoprostol
cytoprotectief is, wordt het vaak slecht getolereerd. Maagsapresistente tabletten
verminderen lokale irritatie, maar veroorzaken nog steeds systemische GI-
e:ecten.
ii. Bloedplaatjes-gerelateerde problemen:
= Inhibitie van TXA2 synthese remt de bloedplaatjesaggregatie en verlengt de
bloedingstijd, wat het gevaar op maag-darmbloedingen bij GI-ulceraties verhoogt, vooral
bij aspirinegebruik.
iii. Renale en cardiovasculaire bijwerkingen:
§ Bij nle nierfunctie: amper e:ect
§ Bij CNI: uitlokking ANI (ook bij zuigelingen) aangezien de renale perfusie
afhangt van endogene PG-synthese
§ Bij chronisch hartfalen, levercirrose, nierinsu:iciëntie: uitlokking oedeem,
hartfalen,… —> PGE2 en PGI2 verhogen normaal de renale doorbloeding
door dilatatie van de a:erente arteriolen, vooral bij verminderde
nierdoorbloeding. NSAID's remmen dit
§ NSAID's kunnen ook aanleiding geven tot HRT via PG-synthese inhibitie,
verhoogde productie van endotheline-1 en aldosteron. Paracetamol kan ook
bloeddrukverhogend werken.
,iv. Overgevoeligheidsreacties:
§ Milde intolerantie (allergie) is frequent, uit zich vaak als urticaria of
huidrashes.
§ Levensbedreigende overgevoeligheidsreacties (rhinitis, angio-oedeem,
bronchospasmen, shock: deze aspirineallergie is vnl beschreven bij
patiënten met astma en nasale poliepen —> deze e:ecten komen mogelijk
tot stand via de indirect verhoogde leukotriënen (LT)-synthese ten gevolge
van COX-inhibitie.
§ Absolute CI: asthma & nasale poliepen
v. Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit:
§ Zelden gerapporteerd
§ Hepatotoxiciteit is het grootst voor paracetamol (door uitputting van glutathion
en ophoping van een toxisch intermediair) en daarna voor diclofenac. DILI (Drug-
Induced Liver Injury) kan al bij het begin van de behandeling optreden.
Contra-indicaties en risicopopulaties
a. Zwangerschap (3e trimester): relatieve contra-indicatie wegens vertraagde inzet
en verloop van de arbeid, invloed op de bloedingstijd bij moeder én foetus, en
sluiting van de ductus Botalli bij de foetus.
b. Een VG van gastro-intestinale ulcera en/of bloedingen en oudere patiënten (>65
jaar) zijn risicopopulaties die preventieve maagprotectie met een PPI vereisen.
c. Hartfalen en hypertensie kunnen toenemen of zelfs uitgelokt worden als gevolg
van interferentie met de normale water- en zouthuishouding, vooral bij
geriatrische patiënten.
Interacties
§ Interacties met vitamine K antagonisten (VKA's) treden op door verdringing
(kinetische interactie) en inhibitie van plaatjesaggregatie (farmacodynamische
interactie), wat de bloedingsneiging verhoogt. Geldt ook voor DOAC's.
§ Antihypertensieve therapie wordt minder e:ectief wegens vocht- en zoutretentie
(farmacodynamische interactie).
§ De combinatie van NSAID's met SSRI's of SNRI's verhoogt de kans op mucosale
bloedingen.
, 2) Bespreek de bijwerkingen van NSAID’s op basis van hun
werkingsmechanisme
(Zie vorige vraag voor uitgebreide bespreking van bijwerkingen en risiscopopulaties)
GI-bijwerkingen
Mechanisme: Prostaglandines zoals PGE2 en PGI2 oefenen een cytoprotectief e:ect uit
op de maagmucosa door inhibitie van maagzuursecretie, stimulatie van mucussecretie
en toegenomen mucosadoorbloeding. NSAID's remmen de synthese van deze
beschermende PG's, waardoor de maagmucosa kwetsbaarder wordt
Bloedplaatjes-inihibtie
Mechanisme: TXA2 stimuleert bloedplaatjesaggregatie, terwijl PGI2 (aangemaakt door
gezond endotheel) dit remt. NSAID's verschuiven dit evenwicht naar een verminderde
aggregatie
Renale en CV bijwerkingen
Mechanisme: PGE2 en PGI2 verhogen normaal de renale doorbloeding door dilatatie van
de a:erente arteriolen, vooral bij verminderde nierdoorbloeding. NSAID's remmen dit,
wat kan leiden tot oedeem, overvulling, hyperkaliëmie en acuut orgaanfalen + NSAID's
kunnen ook aanleiding geven tot hypertensie via PG-synthese inhibitie, verhoogde
productie van endotheline-1 en aldosteron en Paracetamol kan ook
bloeddrukverhogend werken
Overgevoeligheidsreacties
Mechanisme: Het werkingsmechanisme van deze ernstige overgevoeligheidsreacties
komt mogelijk tot stand via de indirect verhoogde leukotriënen (LT)-synthese ten gevolge
van COX-inhibitie. NSAID's remmen het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat
arachidonzuur omzet in prostaglandines (PG's) en tromboxanen (TX's). Wanneer deze
route geblokkeerd wordt door NSAID's, kan arachidonzuur (de precursor van
eicosanoïden) via de lipoxygenase-route worden omgezet in leukotriënen (LT's). Een
verhoogde aanmaak van leukotriënen kan leiden tot bronchoconstrictie en andere
inflammatoire reacties die typisch zijn voor deze overgevoeligheidsreacties
1) Bespreek het benefit/risk profile van NSAID’s
De beoordeling van het benefit/risk profiel van NSAID's is essentieel voor een veilige en
e:ectieve behandeling. Acetylsalicylzuur (ASA of aspirine) is het prototype NSAID en
bindt als enige NSAID covalent en irreversibel met COX-1 én COX-2. De meeste andere
NSAID's remmen eerder het enzym cyclo-oxygenase (COX) op reversibele wijze.
Benefits
= vnl tgv de inhibitie van cyclo-oxygenase —> dit resulteert in:
§ Anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische e:ecten. De inhibitie van
COX-2 wordt verondersteld de basis te zijn daarvoor.
§ anti-inflammatoire e/ect: berust op verminderde vasodilatatie,
oedeemvorming en capillaire lekkage, wat het gevolg is van de rol van
prostaglandines (PG's) bij inflammatie.
§ pijnstillende e/ect: is sterker naarmate inflammatie en weefselschade aan de
basis van de pijn liggen. NSAID's remmen PG-synthese, wat hyperalgesie
voorkomt. Als analgeticum zijn NSAID's e:ectief bij milde tot matige
pijntoestanden.
§ Het koortswerende e/ect: wordt verklaard doordat NSAID's de PGE2-synthese
remmen, een stof die de hypothalamus stimuleert tot het verhogen van de
lichaamstemperatuur.
§ Anti-aggregantia: inhibitie van tromboxaan A2 (TXA2) synthese in bloedplaatjes
vermindert de bloedplaatjesaggregatie en verlengt de bloedingstijd. Aspirine
veroorzaakt een langdurige inhibitie van COX-activiteit in bloedplaatjes (8 tot 10
dagen) na één dosis door zijn irreversibele binding aan COX-1 én COX-2.
Indicaties
= traumatische, degeneratieve en inflammatoire aandoeningen van het locomotorisch
stelsel voor symptomatische verlichting, inflammatoire pijn (hoofdpijn, tandpijn,
spierpijn, kankerpijn), behandeling van primaire dysmenorroe, sluiting van de ductus
arteriosus bij neonaten, en het onderdrukken van koorts.
! Paracetamol heeft echter geen anti-inflammatoire activiteit.
, Risks
= houdt vooral verband met COX-1 inhibitie: (5)
i. Gastro-intestinale (GI) bijwerkingen:
§ Hoger risico bij: +65j, combinatie van NSAID’s, NSAID’s +CS/alcohol, langdurige
hoge dosissen, VG van peptische aandoeningen
§ Typische klachten: dyspepsie, pyrosis, gastritis, ulceraties (vnl prepyloor), evt
fatale afloop
§ Mechanisme: PG’s zoals PGE2 en PGI2 oefenen een cytoprotectief e:ect uit op
de maagmucosa. NSAID's remmen de synthese van deze beschermende PG's,
waardoor de maagmucosa dus kwetsbaarder wordt.
§ Aanbevelingen: inname met de maaltijd en voldoende water, preventief een
protonpompinhibitor (PPI) aan risicopatiënten geven, en, hoewel misoprostol
cytoprotectief is, wordt het vaak slecht getolereerd. Maagsapresistente tabletten
verminderen lokale irritatie, maar veroorzaken nog steeds systemische GI-
e:ecten.
ii. Bloedplaatjes-gerelateerde problemen:
= Inhibitie van TXA2 synthese remt de bloedplaatjesaggregatie en verlengt de
bloedingstijd, wat het gevaar op maag-darmbloedingen bij GI-ulceraties verhoogt, vooral
bij aspirinegebruik.
iii. Renale en cardiovasculaire bijwerkingen:
§ Bij nle nierfunctie: amper e:ect
§ Bij CNI: uitlokking ANI (ook bij zuigelingen) aangezien de renale perfusie
afhangt van endogene PG-synthese
§ Bij chronisch hartfalen, levercirrose, nierinsu:iciëntie: uitlokking oedeem,
hartfalen,… —> PGE2 en PGI2 verhogen normaal de renale doorbloeding
door dilatatie van de a:erente arteriolen, vooral bij verminderde
nierdoorbloeding. NSAID's remmen dit
§ NSAID's kunnen ook aanleiding geven tot HRT via PG-synthese inhibitie,
verhoogde productie van endotheline-1 en aldosteron. Paracetamol kan ook
bloeddrukverhogend werken.
,iv. Overgevoeligheidsreacties:
§ Milde intolerantie (allergie) is frequent, uit zich vaak als urticaria of
huidrashes.
§ Levensbedreigende overgevoeligheidsreacties (rhinitis, angio-oedeem,
bronchospasmen, shock: deze aspirineallergie is vnl beschreven bij
patiënten met astma en nasale poliepen —> deze e:ecten komen mogelijk
tot stand via de indirect verhoogde leukotriënen (LT)-synthese ten gevolge
van COX-inhibitie.
§ Absolute CI: asthma & nasale poliepen
v. Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit:
§ Zelden gerapporteerd
§ Hepatotoxiciteit is het grootst voor paracetamol (door uitputting van glutathion
en ophoping van een toxisch intermediair) en daarna voor diclofenac. DILI (Drug-
Induced Liver Injury) kan al bij het begin van de behandeling optreden.
Contra-indicaties en risicopopulaties
a. Zwangerschap (3e trimester): relatieve contra-indicatie wegens vertraagde inzet
en verloop van de arbeid, invloed op de bloedingstijd bij moeder én foetus, en
sluiting van de ductus Botalli bij de foetus.
b. Een VG van gastro-intestinale ulcera en/of bloedingen en oudere patiënten (>65
jaar) zijn risicopopulaties die preventieve maagprotectie met een PPI vereisen.
c. Hartfalen en hypertensie kunnen toenemen of zelfs uitgelokt worden als gevolg
van interferentie met de normale water- en zouthuishouding, vooral bij
geriatrische patiënten.
Interacties
§ Interacties met vitamine K antagonisten (VKA's) treden op door verdringing
(kinetische interactie) en inhibitie van plaatjesaggregatie (farmacodynamische
interactie), wat de bloedingsneiging verhoogt. Geldt ook voor DOAC's.
§ Antihypertensieve therapie wordt minder e:ectief wegens vocht- en zoutretentie
(farmacodynamische interactie).
§ De combinatie van NSAID's met SSRI's of SNRI's verhoogt de kans op mucosale
bloedingen.
, 2) Bespreek de bijwerkingen van NSAID’s op basis van hun
werkingsmechanisme
(Zie vorige vraag voor uitgebreide bespreking van bijwerkingen en risiscopopulaties)
GI-bijwerkingen
Mechanisme: Prostaglandines zoals PGE2 en PGI2 oefenen een cytoprotectief e:ect uit
op de maagmucosa door inhibitie van maagzuursecretie, stimulatie van mucussecretie
en toegenomen mucosadoorbloeding. NSAID's remmen de synthese van deze
beschermende PG's, waardoor de maagmucosa kwetsbaarder wordt
Bloedplaatjes-inihibtie
Mechanisme: TXA2 stimuleert bloedplaatjesaggregatie, terwijl PGI2 (aangemaakt door
gezond endotheel) dit remt. NSAID's verschuiven dit evenwicht naar een verminderde
aggregatie
Renale en CV bijwerkingen
Mechanisme: PGE2 en PGI2 verhogen normaal de renale doorbloeding door dilatatie van
de a:erente arteriolen, vooral bij verminderde nierdoorbloeding. NSAID's remmen dit,
wat kan leiden tot oedeem, overvulling, hyperkaliëmie en acuut orgaanfalen + NSAID's
kunnen ook aanleiding geven tot hypertensie via PG-synthese inhibitie, verhoogde
productie van endotheline-1 en aldosteron en Paracetamol kan ook
bloeddrukverhogend werken
Overgevoeligheidsreacties
Mechanisme: Het werkingsmechanisme van deze ernstige overgevoeligheidsreacties
komt mogelijk tot stand via de indirect verhoogde leukotriënen (LT)-synthese ten gevolge
van COX-inhibitie. NSAID's remmen het enzym cyclo-oxygenase (COX), dat
arachidonzuur omzet in prostaglandines (PG's) en tromboxanen (TX's). Wanneer deze
route geblokkeerd wordt door NSAID's, kan arachidonzuur (de precursor van
eicosanoïden) via de lipoxygenase-route worden omgezet in leukotriënen (LT's). Een
verhoogde aanmaak van leukotriënen kan leiden tot bronchoconstrictie en andere
inflammatoire reacties die typisch zijn voor deze overgevoeligheidsreacties
