DEEL 1 Minne Casteels
1. REGELGEVING
1.1 Inleiding: definitie van een geneesmiddel?
© Gnm VS voedingssupplementen
© Gnm VS medische hulpmiddelen
© Cosmetica
© ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products)
Wet op de geneesmiddelen van 25 maart 1964
© Geneesmidddel
o Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische
eigenschappen met betrekking tot ziekten bij de mens
o Of elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de mens kan worden gebruikt of aan de mens kan
worden toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen door een
farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, hetzij om een medische diagnose
te stellen
© Een geneesmiddel wordt
o Ofwel door een farmaceutisch bedrijf geproduceerd en in de handel gebracht ( “farmaceutische
specialiteit”)
o Ofwel door de apotheker bereid (“magistrale bereiding”)
1.2 Impact van regelgeving?
© EU: nieuwe MA (marketing authorisation of VHB = vergunning voor het in de handel brengen) op basis van positieve
benefit/risk
© Aanpassing MA:
o Uitbreiden (meer efficacy data/meer safety data
o Beperken (minder gunstige benefit/risk)
© Verplichting om trial in publieke databank op te nemen
o Registratie in
§ Clinical trials
§ International clinical trials registry platform (ICTRP)
o Eudra-CT nummer
1.3 FAGG
© FAGG = Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
© Rol van het FAGG
o “verzekert de kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid van gnm en gezondheidsproducten in klinische
ontwikkeling en op de markt”
1.4 Development of a medicinal product
1
, 1.5 Tegemoetkoming geneesmiddelen FEDERAAL niveau (sociale zaken)
RIZIV = rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering
1.6 Registratie
MA = marketing authorisation
VHB = vergunning voor het in handel brengen
We verwachten het volgende van een medisch product
© Kwaliteit: fysiochemische, biologische, microbiologische resultaten van testen
© Veiligheid: farmacologische & toxicologische resultaten van testen
© Werkzaamheid: klinische resultaten van testen
3 hoofdonderdelen van een dossier ingediend voor een handelsvergunning:
© Kwaliteit
© Preklinisch/niet-klinisch
© Klinisch
1.7 Drug: phases of development
© Preklinisch testen: in vitro/ex vivo , dierenproeven
© Klinische testen:
o Fase I (meestal gezonde personen)
o Fase II (kleine groepen patiënten)
o Fase III (grotere klinische onderzoeken)
© MAA marketing authorisation apllication/approval = aanvraag/goedkeuring van handelsvergunning
© Postmarketing surveillance of Fase IV (pharmacovigilance) = postmarketingbewaking = geneesmiddelenbewaking
2
, 1.7.1 Preclinical testing
PK,PD en toxicologische eigensch van gnm moeten bij dieren geëvalueerd worden volgens FDA/EMA-voorschriften
voordat bij mensen onderzocht wordt
Veronderstellingen:
1. Effecten van chemicaliën bij zorgvuldig geselecteerde proefdieren zijn ook van toepassing op mensen
2. Gebruik van hoge doses bij deze dieren is noodzakelijke & valide methode om mogelijke toxiciteit bij mensen te
ontdekken. Hoge doses noodzakelijk vanwege relatief kleine aantal gebruikte dieren & noodzaak om toxische
reacties met lage incidentie te detecteren
Beperkingen à preklinisch testen kunnen niet alle risico’s uitsluiten
© Toxiciteitsonderzoek & zijn duur duren lang
© Er worden grote aantallen dieren gebruikt, zelfs als veel celkweek en invotro-onderzoek de in-vivo-testen op dieren
vervangen
© Extrapolatie (overbrugging) van diergegevens naar de mens is niet altijd mogelijk
© Afh van beoogde indicatie zijn verschillende diermodellen geïndiceerd
© Zeldzame bijwerkingen worden pas na handelsvergunning vastgesteld
© Van biotechnologie afgeleide gnm brengen enkele extra problemen met zich mee
o Immunogeniciteit
o Verschillende reacties bij dier & mens door verschillen in receptoren
1.7.2 Clinical testing
a. Nürnberg code
10 punten
© Eerste & belangrijkste punt is dat iedereen die deelneemt aan een experiment geïnformeerde toestemming moet
geven (begrijpen dat deelname zonder risico’s kan plaatsvinden)
© Code bevat ook regels voor uitvoeren van experimenten
© Deelnemers kunnen bv experiment verlaten als ze willen
© Artsen moeten experiment stopzetten als ze zich realiseren dat het schadelijk kan zijn voor pt
© Bovendien mag geen experiment worden uitgevoerd waarbij risico’s groter zijn dan potentiële voordelen
b. Kwaliteit in klinisch onderzoek
© Betrouwbare data die antwoord geven op een wetenschappelijke valide vraag
© Het zich houden aan het voorgeschreven proces/protocol van een studie met expliciete vereisten (protocol moet elke
stap weergeven)
Noot: onderzoek zonder kwaliteitsgarantie of zonder wetenschappelijke validiteit is onethisch
c. Clinical: human studies
Bescherming van rechten van deelnemers aan onderzoek
© Voor aanvang van fase I: goedkeuring door toezichthoudende autoriteit & ethische commissie, onafh van
onderzoekslocatie
© Elke substantiële wijziging en/of bijwerking en/of trigger die veiligheid van pt kan beïnvloeden dient te worden vermeld
aan de toezichthoudende autoriteit
Phase I clinical development human pharmacology
© Kleine onderzoeken op gezonde vrijwilligers
© Schatting van initiële veiligheid & verdraagzaamheid, PK, PD, vroege meting van geneesmiddelactiviteit
© Inclusief enkelvoudige dosis, dosisverhoging & kortetermijnstudies met herhaalde doses
3
1. REGELGEVING
1.1 Inleiding: definitie van een geneesmiddel?
© Gnm VS voedingssupplementen
© Gnm VS medische hulpmiddelen
© Cosmetica
© ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products)
Wet op de geneesmiddelen van 25 maart 1964
© Geneesmidddel
o Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische
eigenschappen met betrekking tot ziekten bij de mens
o Of elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de mens kan worden gebruikt of aan de mens kan
worden toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen door een
farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, hetzij om een medische diagnose
te stellen
© Een geneesmiddel wordt
o Ofwel door een farmaceutisch bedrijf geproduceerd en in de handel gebracht ( “farmaceutische
specialiteit”)
o Ofwel door de apotheker bereid (“magistrale bereiding”)
1.2 Impact van regelgeving?
© EU: nieuwe MA (marketing authorisation of VHB = vergunning voor het in de handel brengen) op basis van positieve
benefit/risk
© Aanpassing MA:
o Uitbreiden (meer efficacy data/meer safety data
o Beperken (minder gunstige benefit/risk)
© Verplichting om trial in publieke databank op te nemen
o Registratie in
§ Clinical trials
§ International clinical trials registry platform (ICTRP)
o Eudra-CT nummer
1.3 FAGG
© FAGG = Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
© Rol van het FAGG
o “verzekert de kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid van gnm en gezondheidsproducten in klinische
ontwikkeling en op de markt”
1.4 Development of a medicinal product
1
, 1.5 Tegemoetkoming geneesmiddelen FEDERAAL niveau (sociale zaken)
RIZIV = rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering
1.6 Registratie
MA = marketing authorisation
VHB = vergunning voor het in handel brengen
We verwachten het volgende van een medisch product
© Kwaliteit: fysiochemische, biologische, microbiologische resultaten van testen
© Veiligheid: farmacologische & toxicologische resultaten van testen
© Werkzaamheid: klinische resultaten van testen
3 hoofdonderdelen van een dossier ingediend voor een handelsvergunning:
© Kwaliteit
© Preklinisch/niet-klinisch
© Klinisch
1.7 Drug: phases of development
© Preklinisch testen: in vitro/ex vivo , dierenproeven
© Klinische testen:
o Fase I (meestal gezonde personen)
o Fase II (kleine groepen patiënten)
o Fase III (grotere klinische onderzoeken)
© MAA marketing authorisation apllication/approval = aanvraag/goedkeuring van handelsvergunning
© Postmarketing surveillance of Fase IV (pharmacovigilance) = postmarketingbewaking = geneesmiddelenbewaking
2
, 1.7.1 Preclinical testing
PK,PD en toxicologische eigensch van gnm moeten bij dieren geëvalueerd worden volgens FDA/EMA-voorschriften
voordat bij mensen onderzocht wordt
Veronderstellingen:
1. Effecten van chemicaliën bij zorgvuldig geselecteerde proefdieren zijn ook van toepassing op mensen
2. Gebruik van hoge doses bij deze dieren is noodzakelijke & valide methode om mogelijke toxiciteit bij mensen te
ontdekken. Hoge doses noodzakelijk vanwege relatief kleine aantal gebruikte dieren & noodzaak om toxische
reacties met lage incidentie te detecteren
Beperkingen à preklinisch testen kunnen niet alle risico’s uitsluiten
© Toxiciteitsonderzoek & zijn duur duren lang
© Er worden grote aantallen dieren gebruikt, zelfs als veel celkweek en invotro-onderzoek de in-vivo-testen op dieren
vervangen
© Extrapolatie (overbrugging) van diergegevens naar de mens is niet altijd mogelijk
© Afh van beoogde indicatie zijn verschillende diermodellen geïndiceerd
© Zeldzame bijwerkingen worden pas na handelsvergunning vastgesteld
© Van biotechnologie afgeleide gnm brengen enkele extra problemen met zich mee
o Immunogeniciteit
o Verschillende reacties bij dier & mens door verschillen in receptoren
1.7.2 Clinical testing
a. Nürnberg code
10 punten
© Eerste & belangrijkste punt is dat iedereen die deelneemt aan een experiment geïnformeerde toestemming moet
geven (begrijpen dat deelname zonder risico’s kan plaatsvinden)
© Code bevat ook regels voor uitvoeren van experimenten
© Deelnemers kunnen bv experiment verlaten als ze willen
© Artsen moeten experiment stopzetten als ze zich realiseren dat het schadelijk kan zijn voor pt
© Bovendien mag geen experiment worden uitgevoerd waarbij risico’s groter zijn dan potentiële voordelen
b. Kwaliteit in klinisch onderzoek
© Betrouwbare data die antwoord geven op een wetenschappelijke valide vraag
© Het zich houden aan het voorgeschreven proces/protocol van een studie met expliciete vereisten (protocol moet elke
stap weergeven)
Noot: onderzoek zonder kwaliteitsgarantie of zonder wetenschappelijke validiteit is onethisch
c. Clinical: human studies
Bescherming van rechten van deelnemers aan onderzoek
© Voor aanvang van fase I: goedkeuring door toezichthoudende autoriteit & ethische commissie, onafh van
onderzoekslocatie
© Elke substantiële wijziging en/of bijwerking en/of trigger die veiligheid van pt kan beïnvloeden dient te worden vermeld
aan de toezichthoudende autoriteit
Phase I clinical development human pharmacology
© Kleine onderzoeken op gezonde vrijwilligers
© Schatting van initiële veiligheid & verdraagzaamheid, PK, PD, vroege meting van geneesmiddelactiviteit
© Inclusief enkelvoudige dosis, dosisverhoging & kortetermijnstudies met herhaalde doses
3
