Examen Farmacologie - Samenvatting
HS 1- Inleiding
Farmacologie = wetenschapsgebied waarin de wisselwerking wordt bestudeerd tussen farmaca
en fysiologische processen / levende organismen.
Werking van farmaca op organisme (PD) en verwerking van farmaca door organisme (PK).
Farmacon = molecule die een biologisch e ect bewerkstelligt en gebruikt wordt voor therapie,
preventie en diagnose van ziekte.
Synthetische gm: aangemaakt via chemische synthese —> combinatie van chemische
precursoren, grondsto en en reagentia; zuiverheid is meestal erg hoog.
Biologicals: geproduceerd door een levend systeem, zoals microorganisme, plant of diercel; zijn
grote complexe moleculen of mengsels; vooral geproduceerd door recombinant DNA technologie.
Toxicologie = bestudeert schadelijke e ecten van allerlei chemische verbindingen op organisme.
Farmacie omvat het wetenschapsgebied over farmaca, niet alleen de kennis over hun werking en
interactie met het lichaam, ook origine, eigenschappen, synthese, …
Rationele farmacotherapie = op evidentie gebaseerde farmacotherapie; nagaan hoe goed de
evidentie is van de kosten-gatenverhouding van een gm.
Personalised therapies = therapie voor een welbepaalde patiënt of doelgroep.
Iatrogene ziekten = door geneesmiddel veroorzaakte aandoeningen.
Redenen voor het nemen van geneesmiddelen:
- Symptomatische therapieën: bestrijden van symptomen van de ziekte.
- Causale therapieën: bestrijden van de oorzaak van ziekte.
- Disease-modifying therapieën: beïnvloeden het verloop van de ziekte.
- Substitutietherapieën: bestaande tekorten aanvullen.
- Profylactische / preventie therapieën: bv vaccinaties.
- Diagnostica: opsporen van ziektebeelden
- Hulpmiddelen: bv verdoving voor operaties
Chemische naam: nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en de
rangschikking van atomen of atomaire groepen.
Generische / stofnaam: = international non-proprietary name; de o ciële door WGO
internationaal aanvaarde en aanbevolen naam.
Handelsnaam / merknaam / specialiteitsnaam: door de producent gebruikte naam van
handelsverpakking.
Generisch gm of generiek = goedkopere versie van reeds beschikbare geneesmiddelen waarvan
de octrooibescherming voorbij is
—> bio-equivalentie aantonen met referentiegm => obv plasmaconcentratie/tijd-curves
Biosimilar = biologisch gm waarvan is aangetoond dat het klinisch gelijkwaardig is aan een
biologisch referentiegeneesmiddel
—> naast bio-equivalentie ook werkzaamheid en veiligheid aantonen
Weesgeneesmiddel / orphan drug = geneesmiddel die ontwikkeld worden voor preventie,
diagnose of behandeling van ernstige zeldzame ziekten
1. Farmaceutische fase: processen betrokken bij het voor absorptie beschikbaar maken;
desintegratie en dissolutie zodat werkzame stof kan oplossen; farmaceutische beschikbaarh.
2. Farmacokinetische fase: processen van absorptie, distributie, metabolisatie en excretie
(ADME) —> bepalend voor het concentratieverloop van het farmacon in het doelwitweefsel.
Biologische beschikbaarheid = fractie van de toegediende dosis van gm dat in onveranderde
vorm de algemene circulatie bereikt.
3. Farmacodynamische fase: bepaalde weefselconcentraties bereikt in doelwitorgaan waardoor
de echte wisselwerking van de farmacomoleculen met de speci eke moleculaire
aangrijpingspunten kan plaatsvinden => cellulair respons met biologisch e ect.
Desintegratie: fase waarin een tablet of capsule fysiek uiteenvalt in kleinere deeltjes.
Dissolutie: deeltjes lossen op in maagdarmvloeisto en zodat gm vrijkomt voor absorptie.
1
ff ff ff ff fi ffi ff
, HS 2 - transport door membraan
Lokale toediening: farmacon thv doelwitorgaan aanbrengen; bij beperkt aantal aandoeningen.
Systemische toediening: farmacon vanuit andere toedieningsplaats naar aangrijpingspunt
transporteren —> e ect en snel via bloedbaan; bij veel ziektebeelden.
Mate en snelheid van distributie wordt bepaald door de doorbloeding van de weefsels, binding
aan plasma-eiwitten en extravasculaire weefselbestanddelen en permeabiliteit van membranen.
Biotransport = transport door biologische barrières voor verdeling farmaca.
Transcellulair transport = dwars doorheen de celmembraan transporteren.
Paracellulair transport = doorheen periën tussen de cellen; voor beperkt aantal moleculen.
Mate en snelheid van passage door celmembranen wordt bepaald door de fysicochemische
eigenschappen van de farmaca en de membranen.
Lipid-globular protein mosaic model bij membraan: intrinsieke eiwitten die kanalen vormen,
glycoproteïne en cholesterol voor uiditeit.
Voor e ciënte passage moeten farmaca am el zijn en in een niet-geïoniseerde toestand.
Transportprocessen:
- Passieve di usie: belangrijkste vorm van membraantransport voor farmaca; afh. van
concentratiegradiënt —> evenredig met transportsnelheid.
Di usie: transport van hoge concentratie farmaca naar een lagere concentratie compartiment.
Wet van Fick geeft aan wanneer concentratie evenwicht bereikt wordt en di usie stopt.
Verdelingscoë ciënt P = maat voor vetoplosbaarheid of lipo liciteit van het farmacon.
Lage P => hydro el & di underen traag; hoge P => lipo el & di underen snel.
—> P wordt bepaald door chemische structuur en ionisatiegraad van de molecule.
Kan enkel met moleculen die niet-geïoniseerd zijn => hogere P dan geïoniseerde toestand.
Passieve di usie wordt bepaald door pH milieu v. relevante organen voor absorptie en excretie.
pH partitietheorie: pKa-waarde van gm bepaalt bij welke pH een gm voor 50% geïoniseerd is.
Hoe verder de pKa-waarde ligt van de pH van het milieu, hoe meer het gm gaat ioniseren.
Zuren hebben een lage pKa waarde terwijl basen een hoge pKa waarde hebben. Dit wil zeggen
dat zuren beter opgenomen gaan worden in de maag terwijl basen beter in de darmen.
Iontrapping: ophoping van een gm in een bepaald compartiment door een hoge
concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm. Eens in het andere compartiment wordt
het gm direct geïoniseerd waardoor het vast blijft in dat compartiment.
- Poriën: kleine wateroplosbare farmaca kunnen door porën tussen 2 cellen getransporteerd
worden oiv een drukverschil => ultra ltratie. Wordt dus bepaald door molecuulgrootte en
drukverschil. bv. glomerulaire ltratie van vrije fractie gm in nieren.
Ionkanalen = integrale kanaaleiwitten die passage van ionen door plasmamembraan toelaten.
Gereguleerde opening en sluiting exciteerbare cellen is verantw. voor transmissie elektrisch sig.
Aquaproines = integrale membraankanalen die passage toelaten van water en kleine opgeloste
sto en over celmembranen en membranen van intercellulaire vesikels en ER —> geen farmaca.
=> belangrijke rol in water homeostase.
- Carrier-gemedieerd transport: passief en actief; verzadigbaar proces —> max snelheid bereiken
Gefaciliteerde di usie: afhankelijk van de chemische en ruimtelijke structuur van de molecule,
dus speci ek; passage evenredig met concentratiegradiënt, maar verzadigbaar; binding van
substraat zorgt voor conformatieverandering waardoor kanaal van richting veranderd.
Actief carrier gemedieerd transport: transport tegen de concentratiegradiënt of elektrisch
potentiaal in => verbruikt energie; verloopt in 1 voorkeursrichting; speci ek en verzadigbaar;
farmaca met een structuurgelijkenis aan substraten kunnen dit transport gebruiken of kunnen
optreden als competitieve of niet-competitieve inhibitoren van deze transporters.
- Multidrug e ux transporters = het transporteren van farmaca uit de cellen via gespecialiseerde
membraantransporters die energie verbruiken. Zorgen voor e ux van chemotherapeuticum of
antiepileptica —> kunnen opgereguleerd worden in ziektetoestand; basis voor resistentie?
2
ffff ffi fi ffl
ff ffi fffi ff ff fi fl fi fifi fi fifflff fi ff
, - Pinocytose, endocytose en transcytose: pinocytose = verzorgt transport van macromoleculen
uit EC vloeistof naar IC door membraaninstulping te vormen; vorm van endocytose; actief
transport want vergt energie. Receptor-gemedieerde endocytose is gelijkaardig;
macromoleculen binden eest aan speci ek receptoreiwit —> daarna geïnternaliseerd.
Transcytose = verzorgt transport van macromoleculen uit EX vloeistof naar IC door endocytose
maar wordt terug vrijgegeven aan andere kant van membraan via exocytose.
Snelheid van membraanpassage wordt bepaald door moleculair gewicht en molecuulgrootte,
lipo el-gydro el karakter, ionisatietoestand en speci eke structurele kenmerken.
HS 3 - toediening en absorptie
Keuze van toedieningsvorm bepaald door: gewenste plaats van werking, sterkte van dosis,
gewenste starttijdstip en duur van werking, comedicatie (interacties), farmaceutische aspecten
(stabiliteit) en economische factoren.
First pass e ect: na orale inname wordt gm door de lever gemetalliseerd het in de systemische
circulatie terechtkomt —> signi cant deel wordt dus afgebroken voor het bij doelwit geraakt.
Voor lokaal e ect: zalven, crèmes, poeders, druppels en sprays. Beperkt tot slecht resorbeerde
farmaca; kan systemisch toch opgenomen worden door huid of mucosa.
Voor systemisch e ect: absorptie v farmacon in algemene circulatie en verdeling via bloed vereist.
Absorptie = opname van aan farmacon in de bloed- of lymfecapillairen.
Enterale toedieningswegen: gebruik maken van de tractus digestivus.
Parenterale toedieningswegen: tractus digestivus niet gebruikt.
Orale toediening: (+) gemakkelijk, goedkoop; geen hoge initiële plasmaconcentraties en zekere
depot-werking; (-) variabiliteit van respons en soms onmogelijk of ongewenst.
Vloeibare vorm wordt sneller geabsorbeerd, maar beperkte houdbaarheid & onzekerheid v dosis.
3 stappen voor absorptie:
1. Desintegratie: uiteenvallen van toedieningsvorm; afhankelijk van vehiculum
2. Dissolutie: oplossen van werkzame stof; meestal snelheidsbeperkende stap; factoren:
deeltjesgrootte, wateroplosbaarheid, kristallijne vorm en pH.
3. Absorptie: passieve niet-ionische di usie (door membranen).
Biologische beschikbaarheid = de fractie van toegediende dosis die intact de algemene circulatie
bereikt; oppervlakte onder de curve —> snelheidsaspect en kwantitatief aspect.
Oorzaken lage BB:
- Instabiliteit van farmacon of voor absorptie; ongunstige fysio-chemische karakteristieken:
chemische instabiliteit, intestinale biotransformatie, rst-pass e ect.
- Interacties: slecht wateroplosbare complexen of gebruik van absorberend kool.
- Farmaceutische formulering: deeltjesgrootte.
- Fysiologische factoren: pH, gast-intestinale motiliteit, verblijfsduur, submucosale doorbloeding.
- Extrusie uit darmepitheel via P-glycoproteïne —> e uxtransporteiwit die gm buitenpompt.
Bio-equivalentie: wanneer de biologische beschikbaarheid gelijk is en vergelijkbare
plasmaconcentratie-tijdcurve.
—> generiek moet bio-equivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel.
Farmaceutisch equivalent: zelfde hoeveelheid van dezelfde actieve substantie in dezelfde
doseringsvorm; verschillen in excipiëntia of productiemethode mogelijk.
Farmaceutische alternatieven: hetzelfde actief product, maar onder een andere chemische vorm.
Therapeutische equivalentie: hetzelfde actieve bestanddeel en klinisch bewijs van dezelfde
werkzaamheid en veiligheid; meestal verondersteld bij bio-equivalentie.
Geen substitutie bij: gm met smalle therapeutisch-toxische marge en gm met niet-lineaire kinetiek
Dunne darm is belangrijkste orgaan voor absorptie.
Sublinguale & buccale toediening: onder tong of tussen tandvlees en wang; geen rst-pass e ect;
snelle absorptie als voldoende lipo el; snelle farmacologische respons; medewerking patiënt.
3
fi
fffffi ff fi fiff fi fflfi ff fi ff
HS 1- Inleiding
Farmacologie = wetenschapsgebied waarin de wisselwerking wordt bestudeerd tussen farmaca
en fysiologische processen / levende organismen.
Werking van farmaca op organisme (PD) en verwerking van farmaca door organisme (PK).
Farmacon = molecule die een biologisch e ect bewerkstelligt en gebruikt wordt voor therapie,
preventie en diagnose van ziekte.
Synthetische gm: aangemaakt via chemische synthese —> combinatie van chemische
precursoren, grondsto en en reagentia; zuiverheid is meestal erg hoog.
Biologicals: geproduceerd door een levend systeem, zoals microorganisme, plant of diercel; zijn
grote complexe moleculen of mengsels; vooral geproduceerd door recombinant DNA technologie.
Toxicologie = bestudeert schadelijke e ecten van allerlei chemische verbindingen op organisme.
Farmacie omvat het wetenschapsgebied over farmaca, niet alleen de kennis over hun werking en
interactie met het lichaam, ook origine, eigenschappen, synthese, …
Rationele farmacotherapie = op evidentie gebaseerde farmacotherapie; nagaan hoe goed de
evidentie is van de kosten-gatenverhouding van een gm.
Personalised therapies = therapie voor een welbepaalde patiënt of doelgroep.
Iatrogene ziekten = door geneesmiddel veroorzaakte aandoeningen.
Redenen voor het nemen van geneesmiddelen:
- Symptomatische therapieën: bestrijden van symptomen van de ziekte.
- Causale therapieën: bestrijden van de oorzaak van ziekte.
- Disease-modifying therapieën: beïnvloeden het verloop van de ziekte.
- Substitutietherapieën: bestaande tekorten aanvullen.
- Profylactische / preventie therapieën: bv vaccinaties.
- Diagnostica: opsporen van ziektebeelden
- Hulpmiddelen: bv verdoving voor operaties
Chemische naam: nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en de
rangschikking van atomen of atomaire groepen.
Generische / stofnaam: = international non-proprietary name; de o ciële door WGO
internationaal aanvaarde en aanbevolen naam.
Handelsnaam / merknaam / specialiteitsnaam: door de producent gebruikte naam van
handelsverpakking.
Generisch gm of generiek = goedkopere versie van reeds beschikbare geneesmiddelen waarvan
de octrooibescherming voorbij is
—> bio-equivalentie aantonen met referentiegm => obv plasmaconcentratie/tijd-curves
Biosimilar = biologisch gm waarvan is aangetoond dat het klinisch gelijkwaardig is aan een
biologisch referentiegeneesmiddel
—> naast bio-equivalentie ook werkzaamheid en veiligheid aantonen
Weesgeneesmiddel / orphan drug = geneesmiddel die ontwikkeld worden voor preventie,
diagnose of behandeling van ernstige zeldzame ziekten
1. Farmaceutische fase: processen betrokken bij het voor absorptie beschikbaar maken;
desintegratie en dissolutie zodat werkzame stof kan oplossen; farmaceutische beschikbaarh.
2. Farmacokinetische fase: processen van absorptie, distributie, metabolisatie en excretie
(ADME) —> bepalend voor het concentratieverloop van het farmacon in het doelwitweefsel.
Biologische beschikbaarheid = fractie van de toegediende dosis van gm dat in onveranderde
vorm de algemene circulatie bereikt.
3. Farmacodynamische fase: bepaalde weefselconcentraties bereikt in doelwitorgaan waardoor
de echte wisselwerking van de farmacomoleculen met de speci eke moleculaire
aangrijpingspunten kan plaatsvinden => cellulair respons met biologisch e ect.
Desintegratie: fase waarin een tablet of capsule fysiek uiteenvalt in kleinere deeltjes.
Dissolutie: deeltjes lossen op in maagdarmvloeisto en zodat gm vrijkomt voor absorptie.
1
ff ff ff ff fi ffi ff
, HS 2 - transport door membraan
Lokale toediening: farmacon thv doelwitorgaan aanbrengen; bij beperkt aantal aandoeningen.
Systemische toediening: farmacon vanuit andere toedieningsplaats naar aangrijpingspunt
transporteren —> e ect en snel via bloedbaan; bij veel ziektebeelden.
Mate en snelheid van distributie wordt bepaald door de doorbloeding van de weefsels, binding
aan plasma-eiwitten en extravasculaire weefselbestanddelen en permeabiliteit van membranen.
Biotransport = transport door biologische barrières voor verdeling farmaca.
Transcellulair transport = dwars doorheen de celmembraan transporteren.
Paracellulair transport = doorheen periën tussen de cellen; voor beperkt aantal moleculen.
Mate en snelheid van passage door celmembranen wordt bepaald door de fysicochemische
eigenschappen van de farmaca en de membranen.
Lipid-globular protein mosaic model bij membraan: intrinsieke eiwitten die kanalen vormen,
glycoproteïne en cholesterol voor uiditeit.
Voor e ciënte passage moeten farmaca am el zijn en in een niet-geïoniseerde toestand.
Transportprocessen:
- Passieve di usie: belangrijkste vorm van membraantransport voor farmaca; afh. van
concentratiegradiënt —> evenredig met transportsnelheid.
Di usie: transport van hoge concentratie farmaca naar een lagere concentratie compartiment.
Wet van Fick geeft aan wanneer concentratie evenwicht bereikt wordt en di usie stopt.
Verdelingscoë ciënt P = maat voor vetoplosbaarheid of lipo liciteit van het farmacon.
Lage P => hydro el & di underen traag; hoge P => lipo el & di underen snel.
—> P wordt bepaald door chemische structuur en ionisatiegraad van de molecule.
Kan enkel met moleculen die niet-geïoniseerd zijn => hogere P dan geïoniseerde toestand.
Passieve di usie wordt bepaald door pH milieu v. relevante organen voor absorptie en excretie.
pH partitietheorie: pKa-waarde van gm bepaalt bij welke pH een gm voor 50% geïoniseerd is.
Hoe verder de pKa-waarde ligt van de pH van het milieu, hoe meer het gm gaat ioniseren.
Zuren hebben een lage pKa waarde terwijl basen een hoge pKa waarde hebben. Dit wil zeggen
dat zuren beter opgenomen gaan worden in de maag terwijl basen beter in de darmen.
Iontrapping: ophoping van een gm in een bepaald compartiment door een hoge
concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm. Eens in het andere compartiment wordt
het gm direct geïoniseerd waardoor het vast blijft in dat compartiment.
- Poriën: kleine wateroplosbare farmaca kunnen door porën tussen 2 cellen getransporteerd
worden oiv een drukverschil => ultra ltratie. Wordt dus bepaald door molecuulgrootte en
drukverschil. bv. glomerulaire ltratie van vrije fractie gm in nieren.
Ionkanalen = integrale kanaaleiwitten die passage van ionen door plasmamembraan toelaten.
Gereguleerde opening en sluiting exciteerbare cellen is verantw. voor transmissie elektrisch sig.
Aquaproines = integrale membraankanalen die passage toelaten van water en kleine opgeloste
sto en over celmembranen en membranen van intercellulaire vesikels en ER —> geen farmaca.
=> belangrijke rol in water homeostase.
- Carrier-gemedieerd transport: passief en actief; verzadigbaar proces —> max snelheid bereiken
Gefaciliteerde di usie: afhankelijk van de chemische en ruimtelijke structuur van de molecule,
dus speci ek; passage evenredig met concentratiegradiënt, maar verzadigbaar; binding van
substraat zorgt voor conformatieverandering waardoor kanaal van richting veranderd.
Actief carrier gemedieerd transport: transport tegen de concentratiegradiënt of elektrisch
potentiaal in => verbruikt energie; verloopt in 1 voorkeursrichting; speci ek en verzadigbaar;
farmaca met een structuurgelijkenis aan substraten kunnen dit transport gebruiken of kunnen
optreden als competitieve of niet-competitieve inhibitoren van deze transporters.
- Multidrug e ux transporters = het transporteren van farmaca uit de cellen via gespecialiseerde
membraantransporters die energie verbruiken. Zorgen voor e ux van chemotherapeuticum of
antiepileptica —> kunnen opgereguleerd worden in ziektetoestand; basis voor resistentie?
2
ffff ffi fi ffl
ff ffi fffi ff ff fi fl fi fifi fi fifflff fi ff
, - Pinocytose, endocytose en transcytose: pinocytose = verzorgt transport van macromoleculen
uit EC vloeistof naar IC door membraaninstulping te vormen; vorm van endocytose; actief
transport want vergt energie. Receptor-gemedieerde endocytose is gelijkaardig;
macromoleculen binden eest aan speci ek receptoreiwit —> daarna geïnternaliseerd.
Transcytose = verzorgt transport van macromoleculen uit EX vloeistof naar IC door endocytose
maar wordt terug vrijgegeven aan andere kant van membraan via exocytose.
Snelheid van membraanpassage wordt bepaald door moleculair gewicht en molecuulgrootte,
lipo el-gydro el karakter, ionisatietoestand en speci eke structurele kenmerken.
HS 3 - toediening en absorptie
Keuze van toedieningsvorm bepaald door: gewenste plaats van werking, sterkte van dosis,
gewenste starttijdstip en duur van werking, comedicatie (interacties), farmaceutische aspecten
(stabiliteit) en economische factoren.
First pass e ect: na orale inname wordt gm door de lever gemetalliseerd het in de systemische
circulatie terechtkomt —> signi cant deel wordt dus afgebroken voor het bij doelwit geraakt.
Voor lokaal e ect: zalven, crèmes, poeders, druppels en sprays. Beperkt tot slecht resorbeerde
farmaca; kan systemisch toch opgenomen worden door huid of mucosa.
Voor systemisch e ect: absorptie v farmacon in algemene circulatie en verdeling via bloed vereist.
Absorptie = opname van aan farmacon in de bloed- of lymfecapillairen.
Enterale toedieningswegen: gebruik maken van de tractus digestivus.
Parenterale toedieningswegen: tractus digestivus niet gebruikt.
Orale toediening: (+) gemakkelijk, goedkoop; geen hoge initiële plasmaconcentraties en zekere
depot-werking; (-) variabiliteit van respons en soms onmogelijk of ongewenst.
Vloeibare vorm wordt sneller geabsorbeerd, maar beperkte houdbaarheid & onzekerheid v dosis.
3 stappen voor absorptie:
1. Desintegratie: uiteenvallen van toedieningsvorm; afhankelijk van vehiculum
2. Dissolutie: oplossen van werkzame stof; meestal snelheidsbeperkende stap; factoren:
deeltjesgrootte, wateroplosbaarheid, kristallijne vorm en pH.
3. Absorptie: passieve niet-ionische di usie (door membranen).
Biologische beschikbaarheid = de fractie van toegediende dosis die intact de algemene circulatie
bereikt; oppervlakte onder de curve —> snelheidsaspect en kwantitatief aspect.
Oorzaken lage BB:
- Instabiliteit van farmacon of voor absorptie; ongunstige fysio-chemische karakteristieken:
chemische instabiliteit, intestinale biotransformatie, rst-pass e ect.
- Interacties: slecht wateroplosbare complexen of gebruik van absorberend kool.
- Farmaceutische formulering: deeltjesgrootte.
- Fysiologische factoren: pH, gast-intestinale motiliteit, verblijfsduur, submucosale doorbloeding.
- Extrusie uit darmepitheel via P-glycoproteïne —> e uxtransporteiwit die gm buitenpompt.
Bio-equivalentie: wanneer de biologische beschikbaarheid gelijk is en vergelijkbare
plasmaconcentratie-tijdcurve.
—> generiek moet bio-equivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel.
Farmaceutisch equivalent: zelfde hoeveelheid van dezelfde actieve substantie in dezelfde
doseringsvorm; verschillen in excipiëntia of productiemethode mogelijk.
Farmaceutische alternatieven: hetzelfde actief product, maar onder een andere chemische vorm.
Therapeutische equivalentie: hetzelfde actieve bestanddeel en klinisch bewijs van dezelfde
werkzaamheid en veiligheid; meestal verondersteld bij bio-equivalentie.
Geen substitutie bij: gm met smalle therapeutisch-toxische marge en gm met niet-lineaire kinetiek
Dunne darm is belangrijkste orgaan voor absorptie.
Sublinguale & buccale toediening: onder tong of tussen tandvlees en wang; geen rst-pass e ect;
snelle absorptie als voldoende lipo el; snelle farmacologische respons; medewerking patiënt.
3
fi
fffffi ff fi fiff fi fflfi ff fi ff
