Psychofarmacologie
FA-BA301
Algemene anatomie hersenen
Algemene neurotransmissie
https://institute.progress.im/en/content/neurobiology-and-aetiology
Proces van neurotransmissie
1. Actiepotentiaal bereikt axon terminaal van presynaptisch neuron
2. Vesikels fuseren met celmembraan van presynaptisch neuron → influx van Ca 2+ ionen → afgifte neurotransmitters
in synaptische spleet
3. Neurotransmitters binden receptoren op postsynaptisch neuron
a. Openen of sluiten van ionkanaal in celmembraan → genereren/inhiberen van actiepotentiaal
b. Synthese van second messenger moleculen
c. Afgifte van Ca2+ ionen die biochemische processen beginnen
4. Neurotransmitters worden geruimd uit synaptische spleet
a. Heropname in presynaptische neuroneinden of astrocyten
b. Verwijdering door astrocyten
c. Diffusie weg van synaps
d. Afbraak door enzymen
Neurotransmitters
Neurotransmitter Receptor subtypes
Serotonin 5-HT receptors (5-HT1A-F, 5-HT2A-C, 5-HT3-7 subtypes)
α-adrenergic receptors (α1A-C, α2A-C subtypes);
Noradrenaline
β-adrenergic receptors (β1-3 subtypes)
Dopamine Dopaminergic receptors (D1-5 subtypes)
Ionotropic receptors: non-NMDA (AMPA, kainate), NMDA receptors;
Glutamate
metabotropic receptors (mGluRs)
GABA GABAA and GABAB receptors
Cholinergic receptors: muscarinic receptors (M1-5 subtypes);
Acetylcholine
nicotinic receptors
Histamine Histaminic receptors (H1-3 subtypes)
1 - 64
,Histamine
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 11
Histamine
- Synthese uit aminozuur histidine
- Omzetting door histidine decarboxylase
- Metabolisme door N-methyltransferase en MAO-B
- Geen heropname pomp → diffusie tot ver verwijderd van synaps
- Receptoren
o H1 postsynaptisch G-eiwit gekoppeld stimulatie =
waak-stimulerend
▪ Binding histamine aan receptor
▪ Activatie G-eiwit
▪ Activatie 2nd messenger systeem: phosphatidyl inositol →
transcriptie factor cFOS ↑ → waak
o H2 postsynaptisch G-eiwit gekoppeld stimulatie =
maagzuursecretie
o H3 presynaptische autoreceptoren
o H4 niet in hersenen
o NMDA allosterische modulator op glutamaat-receptor
- TMN: tuberomanillaire nucleus; histaminerge projectie
GABA
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 9
GABA
- γ-aminoboterzuur
- Belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in hersenen
- Synthese uit glutamaat
- Omzetting door glutamaat zuur decarboxylase (GAD)
- VIAAT: vesicular inhibitory amino acid transporter → opname in vesikels
- GAT: GABA transporter voor heropname
- Afbraak door GABA-T: GABA transaminase
- Receptoren
o GABA-A
▪ Ligand-gated ionkanaal; inhibitoir Cl- kanaal
▪ Doelwit voor benzodiazepines, sedatieve hypnotica en alcohol
▪ Receptor bestaat uit 5 structuren van transmembraaneiwitten met midden in een chloride-kanaal
▪ Receptor kan bestaan uit verschillende combinaties α1,2,3,4,5,6 β1,2,3, γ1,2,3 δ ε, π, θ, ρ1,2,3 subunits
• α 1 subunit GABA-A receptoren belangrijk voor slaapregulatie → target van sedatieve-hypnotische
middelen
• α 2 en 3 GABA-A receptoren belangrijk voor angst → target van anxiolytische benzodiazepines
• Nog geen benzodiazepines beschikbaar die selectief zijn
voor α 2 en 3 → anxiolytica ook vaak sedatief effect
• GABA-A γ en α1 t/m 3: fasische inhibitie postsynaptisch
neuron
• GABA-A δ en α 4 en 6: tonische inhibitie postsynaptisch
neuron
o GABA-B
▪ Metabotrope G-eiwit gekoppelde receptoren
▪ Ca2+ of K+ kanaal gekoppeld
▪ Betrokken bij pijn, geheugen en stemming
o GABA-C
▪ Ligand-gated ionkanaal; inhibitoir Cl- kanaal
Serotonine
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 5
Serotonine
- 5HT: 5-hydroxytriptamine
- Synthese uit aminozuur tryptofaan
- Omzetting door TRY-OH en AAADC tot serotonine
2 - 64
, - VMAT2: opname serotonine in vesikels
- Afbraak door MAO
o Serotonerge neuronen hebben MAO-B; lage affiniteit voor 5HT
o Afbraak met name door MAO-A buiten neuron
- SERT: heropname serotonine → recycling
- Receptoren
o 5HT2A: postsynaptisch
▪ Op corticale piramidale neuronen: rem op dopamine-afgifte in striatum
o 5HT1A: postsynaptisch en presynaptisch (somatodendritische autoreceptor)
▪ Postsynaptisch in prefrontale cortex: versneller op dopamine-afgifte in striatum
▪ Presynaptisch in Raphe: versneller op dopamine-afgifte in striatum
o 5HT1B/D: presynaptisch (terminale autoreceptoren; op axon-einde)
o 5HT2C: postsynaptisch
▪ Regulatie DA en NE afgifte
▪ Stimulatie: gewichtsafname
▪ Blokkeren: DA en NE in PFC ↑; anti-depressief en pro-cognitief
o 5HT3: postsynaptisch
▪ Regulatie inhibitoire GABA-interneuronen
▪ Blokkeren in hersenstam: verminderen misselijkheid en braken
▪ Blokkeren op GABA-interneuronen: afgifte 5HT, DA, NE, ACh en His in cortex ↑; anti-depressief en pro-
cognitief
o 5HT6: postsynaptisch
▪ Regulatie Ach afgifte en cognitieve processen
▪ Blokkeren: verbetert leren en geheugen; pro-cognitief
o 5HT7: postsynaptisch
▪ Regulatie 5HT afgifte
▪ Blokkeren: disinhibitie 5HT afgifte (vooral 5HT7 antagonisme + SSRI)
▪ 5HT7-selectieve antagonisten: regulatie circadiaans ritme, slaap en stemming
Glutamaat
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 4
Glutamaat
- Belangrijkste excitatoire neurotransmitter in zenuwstelsel
- Synthese: aminozuur glutamaat als neurotransmitter
- Afgifte vanuit vesikels → binding op receptoren → opname in nabijgelegen gliacellen via EAAT (excitatory amino acid
transporter)
- In gliacel: omzetting tot glutamine door glutamine synthetase (zodat het niet wordt gebruikt als aminozuur voor
eiwitsynthese)
- SNAT (specific neutral amino acid transporter) en ASC-T (alanine-serine-cysteine transporter); transporteert
glutamine uit gliacellen
- Receptoren
o EAAT: presynaptische heropname pomp
o vGluT: vesiculaire transporter voor opslag glutamaat in vesikels
o Metabotrope glutamaatreceptoren: gekoppeld aan G-eiwitten
▪ 3 groepen receptors
▪ Groep 2 en 3: presynaptische autoreceptoren om glutamaat afgifte te remmen
• Agonisten werken als anticonvulsiva en stemmingsstabilisatoren
• Beschermen tegen toxiciteit door glutamaat
▪ Groep 1: postsynaptisch
• Samenwerken met andere glutamaatreceptoren om reacties van ligand-gated ionkanalen voor
glutamaat te versterken tijdens exciterende glutamaterge neurotransmissie
o NMDA, AMPA en kainate receptoren zijn allemaal ligand-gated ionkanalen
▪ AMPA en kainate
• Snelle, exciterende neurotransmissie
• Depolarisatie door Na+ instroom
▪ NMDA-receptoren
• In rust geblokkeerd door Mg+ ion
• Na activatie valt blokkade weg
• Depolarisatie door Ca2+ instroom; alleen bij samenkomst 3 factoren
3 - 64
FA-BA301
Algemene anatomie hersenen
Algemene neurotransmissie
https://institute.progress.im/en/content/neurobiology-and-aetiology
Proces van neurotransmissie
1. Actiepotentiaal bereikt axon terminaal van presynaptisch neuron
2. Vesikels fuseren met celmembraan van presynaptisch neuron → influx van Ca 2+ ionen → afgifte neurotransmitters
in synaptische spleet
3. Neurotransmitters binden receptoren op postsynaptisch neuron
a. Openen of sluiten van ionkanaal in celmembraan → genereren/inhiberen van actiepotentiaal
b. Synthese van second messenger moleculen
c. Afgifte van Ca2+ ionen die biochemische processen beginnen
4. Neurotransmitters worden geruimd uit synaptische spleet
a. Heropname in presynaptische neuroneinden of astrocyten
b. Verwijdering door astrocyten
c. Diffusie weg van synaps
d. Afbraak door enzymen
Neurotransmitters
Neurotransmitter Receptor subtypes
Serotonin 5-HT receptors (5-HT1A-F, 5-HT2A-C, 5-HT3-7 subtypes)
α-adrenergic receptors (α1A-C, α2A-C subtypes);
Noradrenaline
β-adrenergic receptors (β1-3 subtypes)
Dopamine Dopaminergic receptors (D1-5 subtypes)
Ionotropic receptors: non-NMDA (AMPA, kainate), NMDA receptors;
Glutamate
metabotropic receptors (mGluRs)
GABA GABAA and GABAB receptors
Cholinergic receptors: muscarinic receptors (M1-5 subtypes);
Acetylcholine
nicotinic receptors
Histamine Histaminic receptors (H1-3 subtypes)
1 - 64
,Histamine
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 11
Histamine
- Synthese uit aminozuur histidine
- Omzetting door histidine decarboxylase
- Metabolisme door N-methyltransferase en MAO-B
- Geen heropname pomp → diffusie tot ver verwijderd van synaps
- Receptoren
o H1 postsynaptisch G-eiwit gekoppeld stimulatie =
waak-stimulerend
▪ Binding histamine aan receptor
▪ Activatie G-eiwit
▪ Activatie 2nd messenger systeem: phosphatidyl inositol →
transcriptie factor cFOS ↑ → waak
o H2 postsynaptisch G-eiwit gekoppeld stimulatie =
maagzuursecretie
o H3 presynaptische autoreceptoren
o H4 niet in hersenen
o NMDA allosterische modulator op glutamaat-receptor
- TMN: tuberomanillaire nucleus; histaminerge projectie
GABA
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 9
GABA
- γ-aminoboterzuur
- Belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in hersenen
- Synthese uit glutamaat
- Omzetting door glutamaat zuur decarboxylase (GAD)
- VIAAT: vesicular inhibitory amino acid transporter → opname in vesikels
- GAT: GABA transporter voor heropname
- Afbraak door GABA-T: GABA transaminase
- Receptoren
o GABA-A
▪ Ligand-gated ionkanaal; inhibitoir Cl- kanaal
▪ Doelwit voor benzodiazepines, sedatieve hypnotica en alcohol
▪ Receptor bestaat uit 5 structuren van transmembraaneiwitten met midden in een chloride-kanaal
▪ Receptor kan bestaan uit verschillende combinaties α1,2,3,4,5,6 β1,2,3, γ1,2,3 δ ε, π, θ, ρ1,2,3 subunits
• α 1 subunit GABA-A receptoren belangrijk voor slaapregulatie → target van sedatieve-hypnotische
middelen
• α 2 en 3 GABA-A receptoren belangrijk voor angst → target van anxiolytische benzodiazepines
• Nog geen benzodiazepines beschikbaar die selectief zijn
voor α 2 en 3 → anxiolytica ook vaak sedatief effect
• GABA-A γ en α1 t/m 3: fasische inhibitie postsynaptisch
neuron
• GABA-A δ en α 4 en 6: tonische inhibitie postsynaptisch
neuron
o GABA-B
▪ Metabotrope G-eiwit gekoppelde receptoren
▪ Ca2+ of K+ kanaal gekoppeld
▪ Betrokken bij pijn, geheugen en stemming
o GABA-C
▪ Ligand-gated ionkanaal; inhibitoir Cl- kanaal
Serotonine
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 5
Serotonine
- 5HT: 5-hydroxytriptamine
- Synthese uit aminozuur tryptofaan
- Omzetting door TRY-OH en AAADC tot serotonine
2 - 64
, - VMAT2: opname serotonine in vesikels
- Afbraak door MAO
o Serotonerge neuronen hebben MAO-B; lage affiniteit voor 5HT
o Afbraak met name door MAO-A buiten neuron
- SERT: heropname serotonine → recycling
- Receptoren
o 5HT2A: postsynaptisch
▪ Op corticale piramidale neuronen: rem op dopamine-afgifte in striatum
o 5HT1A: postsynaptisch en presynaptisch (somatodendritische autoreceptor)
▪ Postsynaptisch in prefrontale cortex: versneller op dopamine-afgifte in striatum
▪ Presynaptisch in Raphe: versneller op dopamine-afgifte in striatum
o 5HT1B/D: presynaptisch (terminale autoreceptoren; op axon-einde)
o 5HT2C: postsynaptisch
▪ Regulatie DA en NE afgifte
▪ Stimulatie: gewichtsafname
▪ Blokkeren: DA en NE in PFC ↑; anti-depressief en pro-cognitief
o 5HT3: postsynaptisch
▪ Regulatie inhibitoire GABA-interneuronen
▪ Blokkeren in hersenstam: verminderen misselijkheid en braken
▪ Blokkeren op GABA-interneuronen: afgifte 5HT, DA, NE, ACh en His in cortex ↑; anti-depressief en pro-
cognitief
o 5HT6: postsynaptisch
▪ Regulatie Ach afgifte en cognitieve processen
▪ Blokkeren: verbetert leren en geheugen; pro-cognitief
o 5HT7: postsynaptisch
▪ Regulatie 5HT afgifte
▪ Blokkeren: disinhibitie 5HT afgifte (vooral 5HT7 antagonisme + SSRI)
▪ 5HT7-selectieve antagonisten: regulatie circadiaans ritme, slaap en stemming
Glutamaat
Stahl Essential Pharmacology – hoofdstuk 4
Glutamaat
- Belangrijkste excitatoire neurotransmitter in zenuwstelsel
- Synthese: aminozuur glutamaat als neurotransmitter
- Afgifte vanuit vesikels → binding op receptoren → opname in nabijgelegen gliacellen via EAAT (excitatory amino acid
transporter)
- In gliacel: omzetting tot glutamine door glutamine synthetase (zodat het niet wordt gebruikt als aminozuur voor
eiwitsynthese)
- SNAT (specific neutral amino acid transporter) en ASC-T (alanine-serine-cysteine transporter); transporteert
glutamine uit gliacellen
- Receptoren
o EAAT: presynaptische heropname pomp
o vGluT: vesiculaire transporter voor opslag glutamaat in vesikels
o Metabotrope glutamaatreceptoren: gekoppeld aan G-eiwitten
▪ 3 groepen receptors
▪ Groep 2 en 3: presynaptische autoreceptoren om glutamaat afgifte te remmen
• Agonisten werken als anticonvulsiva en stemmingsstabilisatoren
• Beschermen tegen toxiciteit door glutamaat
▪ Groep 1: postsynaptisch
• Samenwerken met andere glutamaatreceptoren om reacties van ligand-gated ionkanalen voor
glutamaat te versterken tijdens exciterende glutamaterge neurotransmissie
o NMDA, AMPA en kainate receptoren zijn allemaal ligand-gated ionkanalen
▪ AMPA en kainate
• Snelle, exciterende neurotransmissie
• Depolarisatie door Na+ instroom
▪ NMDA-receptoren
• In rust geblokkeerd door Mg+ ion
• Na activatie valt blokkade weg
• Depolarisatie door Ca2+ instroom; alleen bij samenkomst 3 factoren
3 - 64
