FARMACOCINÉTICA I
Todo medicamento cumple necesariamente una fase farmacéutica, una farmacocinética y una
farmacodinámica. Farmacocinética (FC) es el conjunto de procesos que sufre el fármaco y determinan su
concentración en la biofase u órgano blanco: ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Estos
procesos ocurren de manera dinámica, es decir, simultáneamente. Por eso solo podemos predecir
estadísticamente el destino del conjunto de las moléculas administradas de un fco.
Pasaje a través de las membranas biológicas:
1 Difusión simple: la vel de pasaje x este mecanismo está determinada por las propiedades fisicoquímicas del
fco (liposolubilidad, PM, pKa, grado de hidratación, ácido o base, etc):
1.1 Liposolubilidad: si es +, aumenta la velocidad de absorción. Para medirla se usa el coeficiente
lípido/agua, éste es el cociente enre la [fco en solvente no polar] y [fco en solvente polar].
1.2 Ionización molecular: la gran mayoría de los fcos son ácidos o bases débiles que se encuentran
parcialmente ionizadas en los líquidos orgánicos. Las membranas biol son mucho + permeable a las
moléculas no ionizadas. La FNI (fracción no ionizada) es un determinante de la vel de abs de un fco. La
FNI depende del pKa del fco (es el pH en el cual se encuentra un 50% de sus moléculas ionizadas y la
otra mitad no) y del pH del medio. Cuando el pH del medio es menor al pKa del fco, predomina la FNI de
los ácidos y la FI de las bases. Cuando es mayor es al revés.
1.3 Atrapamiento iónico: diferencias de pH a uno y otro lado de una membrana biológica determinan este
fenómeno. Ej pKa=3,5 y pH gástrico=2 el fco ácido predomina la FNI, x lo q entra a la cél de la mucosa, donde el pH=
6,8ahora el fco se disocia y predomina la FI, no puede salir de la cél.
1.4 Tamaño molecular: la vel de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular del fco.
2 Difusión facilitada: permite la difusión de sustancias hidrosolubles (ej glucosa) mediante portadores o
carriers específicos en la membrana, a favor de gradiente de [ ] sin usar E (como el anterior). Es:
2.1 Saturable:
2.2 Selectivo
2.3 Pasible de competición, entre dos drogas por un mismo portador
2.4 Bidireccional, ya q el sentido depende sólo del gradiente de concentración.
3 Ultrafiltración: se produce cuando, a favor de un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de una
membrana fenestrada, se desplaza agua y solutos en concentración constante. Es utilizado en el glomérulo
renal, en algunos epitelios y a nivel de los capilares tisulares. El intercambio hídrico que ocurre por
diferencias de presiones hidrostáticas u osmóticas puede arrastrar sust: arrastre por solvente.
4 Difusión a través de poros: a diferencia de la ultrafiltración, no hay movimiento de agua. En hemodiálisis.
5 Transporte de pares iónicos: los ácidos sulfónicos y derivados del amonio cuaternario (sust muy ionizadas
en líquidos orgánicos), se absorben muy lentamente en el t. digestivo al unirse a sust endógenas (mucina).
6 Transporte dependiente de Na: es un transporte contra gradiente de un fco mediante un transportador. La
fuente de E es el gradiente de [Na] a los lados de la membrana y la E para éste deriva del ATP, por lo que
es un transporte activo secundario. Puede ser cotransporte o contratransporte.
7 Transporte activo primario: endocitosis, exocitosis: gasta directamente ATP. Requieren la unión del fco a un
receptor de la membrana celular para formar una vesícula que se incorpora o que se abre al exterior.
ABSORCIÓN: es el pasaje de un fco desde un compartimiento en comunicación con el exterior hacia el
compartimiento presistémico.
Se considera que una molécula de fco llega a la circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares. Al
conjunto de elementos ubicados entre el sitio de abs (o vía de abs) y las venas pulmonares, se lo llama
compartimiento presistémico. En él cada molécula del fco puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente todo el fco absorbido llega a circulación gral.
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS: es el proceso mediante el cual un fco incorporado al organismo por abs o
por inyección IV alcanza los diferentes órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea. Es el
centro de los fenómenos fcocinéticos, implica transferencias reversibles. Los determinantes de la distribución son:
- Flujo sanguíneo
- Permeabilidad de las membranas al fco
- Fijación a elementos tisulares
- Fijación a proteínas plasmáticas: en general es reversible. Las drogas se clasifican en drogas de clase I,
que tienen baja cantidad absoluta, altísima afinidad por las prot y su fracción libre es escasa pero muy eficaz
, para producir su efecto y/o toxicidad (ej, anticoag orales e hiopglucemiantes orales). Las drogas de clase II
tienen una alta cantidad corporal total y variable afinidad por las prot, x lo que su FL puede oscilar sin alterar
su efecto. El problema es si las de clase II desplazan a las de clase I y aumentan su FL, lo cual lleva a
toxicidad.
Distintos factores pueden alterar el porcentaje de unión:
o Competición: un fco puede competir con otro por su unión, desplazándolo y aumentando la FL, lo
cual puede llevar a efectos tóxicos.
o Concentración del fco. Saturabilidad: la fracción unida se mantiene casi cte mientras la FL esté
muy por debajo del nivel de saturación.
o Liposolubilidad del fco, pH y composición electrolítica del medio: modifican el grado de ionización
del fco. Los + liposolubles son los q + se unen a prot plasm. Los fcos ácidos y neutros se unen
principalmente a la albúmina, mientras que los básicos lo hacen a la alfa1-glicoproteína ácida
(mayor afinidad), albúmina y otras.
o Concentración y estado de las proteínas: en insuficiencia renal, isuf hepática y síndrome nefrótico
aumenta la FL de los fcos.
Pueden darse diversas situaciones a partir del flujo sanguíneo y permeabilidad de las membranas al fco:
- Distribución influenciada por el flujo sanguíneo: cuando el FS de un determinado tejido es inferior al coef de
permeabilidad del fco a través de la membrana (ej, fcos q la atraviesan muy rápido).
- Distribución limitada por la permeabilidad de la membrana: en tejidos en los que el coef de permeabilidad es
inferior al FS del tejido.
- Distribución limitada por la existencia de reservorios o depósitos de fcos: son compartimientos que acumulan
fcos cuya [ ] está en equilibrio con la [fco]plasma. A su vez, los fcos pueden estar libres o unidos a proteínas.
Sólo la fracción libre (está en equilibrio dinámico con la fracción unida) es la que puede difundir a través de
las membranas. Las prot plasm, el T adiposo, el T óseo, y los líquidos transcelulares (LCR, humor acuoso,
endolinfa y líq sinovial) son los reservorios + importantes.
Distribución de fármacos en el SNC: en el SNC el endotelio capilar no posee los poros del resto de los capilares,
sino que forma la BHE. El pasaje de fcos se realiza principalmente por difusión simple y está condicionado por los
factores descriptos. Ciertos fcos pueden ingresar al SNC x medio de mecanismos selectivos de transporte (ej,
levodopa usa un transportador de aa). En los órganos circunventriculares no está la BHE y estas zonas poseen
sensores a ligandos circulantes en sangre. También los plexos coroideos participan en la secreción de ácidos
orgánicos (mecanismo similar al del túbulo renal). Otros fcos son extruidos a través de las vellosidades
aracnoideas mediante arrastre por solvente.
Pasaje de fármacos a través de la placenta: la placenta no es una verdadera barrera, son raros los fcos que no
la atraviesen. Sólo los muy ionizados o muy poco liposolubles tendrían dificultades.
Redistribución de fármacos: un fco muy liposoluble administrado x vía endovenosa se diluye en sangre y
rápidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de todos los tejidos con
mayor flujo sanguíneo (SNC, riñón y pulmón) desarrollando casi instantáneamente su acción farmacológica,
mientras comienza a ingresar lentamente a los tejidos con menor flujo (ej, tej cel subcutáneo). Pero así como
ingresó rápidamente al SNC, egresa de él con la misma velocidad pasando al plasma nuevamente y de este a
otros tejidos que ya habían comenzado a recibir el fco. Esta redistribución puede significar el fin del efecto
terapéutico (ocurre x ej con tiopental). En pacientes obesos se puede observar un segundo tiempo de acción
terapéutica (x ej anestesia) cuando los tejidos grasos comienzan a liberar el fco que reingresa al SNC.
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
El metabolismo o biotransformación de fármacos es su modificación química catalizada por enzimas. Un fco es
considerado un xenobiótico (sust liposoluble de bajo pm provenientes del entorno). En gral implica la conversión
del fco en metabolitos más polares, hidrosolubles y más fácilmente excretables. Se obtienen como productos:
- Metabolitos inactivos: la mayor parte de las veces
- Metabolitos tóxicos
- Metabolitos con igual actividad farmacológica (x ej la digitoxina se metaboliza a digoxina) o se forma la droga
activa a partir de la prodroga (x ej enalapril se activa a enalaprilato en hígado)
Si bien cualquier órgano puede metabolizar fcos, estos procesos se realizan principalmente en:
- Hígado: órgano metabolizador de sust endógenas y exógenas más importante por su ubicación en la
circulación y la vía más común de administración de drogas (vía oral).
- Riñón: participa en procesos de biotransformación y en la excreción de los fcos y sus metabolitos.
- Mucosa intestinal, plasma, pulmón, piel: son otros sitios que adquieren importancia en casos particulares.
- Las células blanco: (ej neuronas pueden activar levodopa a dopamina o bien hay enzimas como MAO
mitocondrial q inactiva fcos) pueden inactivar fcos pero en general carecen de importancia cuantitativa.
Todo medicamento cumple necesariamente una fase farmacéutica, una farmacocinética y una
farmacodinámica. Farmacocinética (FC) es el conjunto de procesos que sufre el fármaco y determinan su
concentración en la biofase u órgano blanco: ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Estos
procesos ocurren de manera dinámica, es decir, simultáneamente. Por eso solo podemos predecir
estadísticamente el destino del conjunto de las moléculas administradas de un fco.
Pasaje a través de las membranas biológicas:
1 Difusión simple: la vel de pasaje x este mecanismo está determinada por las propiedades fisicoquímicas del
fco (liposolubilidad, PM, pKa, grado de hidratación, ácido o base, etc):
1.1 Liposolubilidad: si es +, aumenta la velocidad de absorción. Para medirla se usa el coeficiente
lípido/agua, éste es el cociente enre la [fco en solvente no polar] y [fco en solvente polar].
1.2 Ionización molecular: la gran mayoría de los fcos son ácidos o bases débiles que se encuentran
parcialmente ionizadas en los líquidos orgánicos. Las membranas biol son mucho + permeable a las
moléculas no ionizadas. La FNI (fracción no ionizada) es un determinante de la vel de abs de un fco. La
FNI depende del pKa del fco (es el pH en el cual se encuentra un 50% de sus moléculas ionizadas y la
otra mitad no) y del pH del medio. Cuando el pH del medio es menor al pKa del fco, predomina la FNI de
los ácidos y la FI de las bases. Cuando es mayor es al revés.
1.3 Atrapamiento iónico: diferencias de pH a uno y otro lado de una membrana biológica determinan este
fenómeno. Ej pKa=3,5 y pH gástrico=2 el fco ácido predomina la FNI, x lo q entra a la cél de la mucosa, donde el pH=
6,8ahora el fco se disocia y predomina la FI, no puede salir de la cél.
1.4 Tamaño molecular: la vel de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular del fco.
2 Difusión facilitada: permite la difusión de sustancias hidrosolubles (ej glucosa) mediante portadores o
carriers específicos en la membrana, a favor de gradiente de [ ] sin usar E (como el anterior). Es:
2.1 Saturable:
2.2 Selectivo
2.3 Pasible de competición, entre dos drogas por un mismo portador
2.4 Bidireccional, ya q el sentido depende sólo del gradiente de concentración.
3 Ultrafiltración: se produce cuando, a favor de un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de una
membrana fenestrada, se desplaza agua y solutos en concentración constante. Es utilizado en el glomérulo
renal, en algunos epitelios y a nivel de los capilares tisulares. El intercambio hídrico que ocurre por
diferencias de presiones hidrostáticas u osmóticas puede arrastrar sust: arrastre por solvente.
4 Difusión a través de poros: a diferencia de la ultrafiltración, no hay movimiento de agua. En hemodiálisis.
5 Transporte de pares iónicos: los ácidos sulfónicos y derivados del amonio cuaternario (sust muy ionizadas
en líquidos orgánicos), se absorben muy lentamente en el t. digestivo al unirse a sust endógenas (mucina).
6 Transporte dependiente de Na: es un transporte contra gradiente de un fco mediante un transportador. La
fuente de E es el gradiente de [Na] a los lados de la membrana y la E para éste deriva del ATP, por lo que
es un transporte activo secundario. Puede ser cotransporte o contratransporte.
7 Transporte activo primario: endocitosis, exocitosis: gasta directamente ATP. Requieren la unión del fco a un
receptor de la membrana celular para formar una vesícula que se incorpora o que se abre al exterior.
ABSORCIÓN: es el pasaje de un fco desde un compartimiento en comunicación con el exterior hacia el
compartimiento presistémico.
Se considera que una molécula de fco llega a la circulación sistémica cuando alcanza las venas pulmonares. Al
conjunto de elementos ubicados entre el sitio de abs (o vía de abs) y las venas pulmonares, se lo llama
compartimiento presistémico. En él cada molécula del fco puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente todo el fco absorbido llega a circulación gral.
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS: es el proceso mediante el cual un fco incorporado al organismo por abs o
por inyección IV alcanza los diferentes órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea. Es el
centro de los fenómenos fcocinéticos, implica transferencias reversibles. Los determinantes de la distribución son:
- Flujo sanguíneo
- Permeabilidad de las membranas al fco
- Fijación a elementos tisulares
- Fijación a proteínas plasmáticas: en general es reversible. Las drogas se clasifican en drogas de clase I,
que tienen baja cantidad absoluta, altísima afinidad por las prot y su fracción libre es escasa pero muy eficaz
, para producir su efecto y/o toxicidad (ej, anticoag orales e hiopglucemiantes orales). Las drogas de clase II
tienen una alta cantidad corporal total y variable afinidad por las prot, x lo que su FL puede oscilar sin alterar
su efecto. El problema es si las de clase II desplazan a las de clase I y aumentan su FL, lo cual lleva a
toxicidad.
Distintos factores pueden alterar el porcentaje de unión:
o Competición: un fco puede competir con otro por su unión, desplazándolo y aumentando la FL, lo
cual puede llevar a efectos tóxicos.
o Concentración del fco. Saturabilidad: la fracción unida se mantiene casi cte mientras la FL esté
muy por debajo del nivel de saturación.
o Liposolubilidad del fco, pH y composición electrolítica del medio: modifican el grado de ionización
del fco. Los + liposolubles son los q + se unen a prot plasm. Los fcos ácidos y neutros se unen
principalmente a la albúmina, mientras que los básicos lo hacen a la alfa1-glicoproteína ácida
(mayor afinidad), albúmina y otras.
o Concentración y estado de las proteínas: en insuficiencia renal, isuf hepática y síndrome nefrótico
aumenta la FL de los fcos.
Pueden darse diversas situaciones a partir del flujo sanguíneo y permeabilidad de las membranas al fco:
- Distribución influenciada por el flujo sanguíneo: cuando el FS de un determinado tejido es inferior al coef de
permeabilidad del fco a través de la membrana (ej, fcos q la atraviesan muy rápido).
- Distribución limitada por la permeabilidad de la membrana: en tejidos en los que el coef de permeabilidad es
inferior al FS del tejido.
- Distribución limitada por la existencia de reservorios o depósitos de fcos: son compartimientos que acumulan
fcos cuya [ ] está en equilibrio con la [fco]plasma. A su vez, los fcos pueden estar libres o unidos a proteínas.
Sólo la fracción libre (está en equilibrio dinámico con la fracción unida) es la que puede difundir a través de
las membranas. Las prot plasm, el T adiposo, el T óseo, y los líquidos transcelulares (LCR, humor acuoso,
endolinfa y líq sinovial) son los reservorios + importantes.
Distribución de fármacos en el SNC: en el SNC el endotelio capilar no posee los poros del resto de los capilares,
sino que forma la BHE. El pasaje de fcos se realiza principalmente por difusión simple y está condicionado por los
factores descriptos. Ciertos fcos pueden ingresar al SNC x medio de mecanismos selectivos de transporte (ej,
levodopa usa un transportador de aa). En los órganos circunventriculares no está la BHE y estas zonas poseen
sensores a ligandos circulantes en sangre. También los plexos coroideos participan en la secreción de ácidos
orgánicos (mecanismo similar al del túbulo renal). Otros fcos son extruidos a través de las vellosidades
aracnoideas mediante arrastre por solvente.
Pasaje de fármacos a través de la placenta: la placenta no es una verdadera barrera, son raros los fcos que no
la atraviesen. Sólo los muy ionizados o muy poco liposolubles tendrían dificultades.
Redistribución de fármacos: un fco muy liposoluble administrado x vía endovenosa se diluye en sangre y
rápidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de todos los tejidos con
mayor flujo sanguíneo (SNC, riñón y pulmón) desarrollando casi instantáneamente su acción farmacológica,
mientras comienza a ingresar lentamente a los tejidos con menor flujo (ej, tej cel subcutáneo). Pero así como
ingresó rápidamente al SNC, egresa de él con la misma velocidad pasando al plasma nuevamente y de este a
otros tejidos que ya habían comenzado a recibir el fco. Esta redistribución puede significar el fin del efecto
terapéutico (ocurre x ej con tiopental). En pacientes obesos se puede observar un segundo tiempo de acción
terapéutica (x ej anestesia) cuando los tejidos grasos comienzan a liberar el fco que reingresa al SNC.
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
El metabolismo o biotransformación de fármacos es su modificación química catalizada por enzimas. Un fco es
considerado un xenobiótico (sust liposoluble de bajo pm provenientes del entorno). En gral implica la conversión
del fco en metabolitos más polares, hidrosolubles y más fácilmente excretables. Se obtienen como productos:
- Metabolitos inactivos: la mayor parte de las veces
- Metabolitos tóxicos
- Metabolitos con igual actividad farmacológica (x ej la digitoxina se metaboliza a digoxina) o se forma la droga
activa a partir de la prodroga (x ej enalapril se activa a enalaprilato en hígado)
Si bien cualquier órgano puede metabolizar fcos, estos procesos se realizan principalmente en:
- Hígado: órgano metabolizador de sust endógenas y exógenas más importante por su ubicación en la
circulación y la vía más común de administración de drogas (vía oral).
- Riñón: participa en procesos de biotransformación y en la excreción de los fcos y sus metabolitos.
- Mucosa intestinal, plasma, pulmón, piel: son otros sitios que adquieren importancia en casos particulares.
- Las células blanco: (ej neuronas pueden activar levodopa a dopamina o bien hay enzimas como MAO
mitocondrial q inactiva fcos) pueden inactivar fcos pero en general carecen de importancia cuantitativa.
