Samenvatting Productzorg (hoorcolleges, werkcolleges & practica)

HOORCOLLEGES

Hoorcollege 1 - Introductie

Geneesmiddel
-Definitie
 Farmacologisch actieve stof (API).
-Vraagstelling
o Welke API ga je gebruiken. Niet bij elke API alle toedieningsvormen mogelijk en elke
API heeft andere therapeutische, chemische, fysische en kinetische eigenschappen.
 Toedieningsvorm.
-Vraagstelling
o Welke toedieningsvorm is gewenst (e.g. last met slikken  geen tablet).
 Verpakking.
 Aangetoonde werkzaamheid.
-Kenmerken
 Keuze baseer je op verschillende parameters.
-Parameters
o De gebruiker/patiënt.
-Kenmerken
 Leeftijd (e.g. dosering, metabolisme, handigheid).
 Ziekten of andere beperkingen.
 Rassen m.b.t. polymorfisme (e.g. CYP2D6 rapid/poor).
 Geslacht (e.g. CYP3A4 wordt sterker tot expressie gebracht bij vrouwen).
 Leefgewoonten.
o API.
o Toedieningsvorm.
-Voorbeeld
 Tablet.
-Eisen
» Mechanische sterkte (e.g. breukvastheid, slijtvastheid).
» Doseernauwkeurigheid (e.g. uniformiteit van massa, uniformiteit van
gehalte).
» Farmaceutische beschikbaarheid (e.g. desintegratie tijd, dissolutie
snelheid).
» Stabiliteit.
o Kinetische eigenschappen API en toedieningsvorm.
-Voorbeeld
 Gevriesdroogde tabletten.
-Eigenschappen
» Poreus en kwetsbaar.
» Vochtgevoelig  Aluminium met dubbele foil.
» Conserveermiddelen.

Drug substance (DS) = De actieve stof.
Drug product (DP) = Formulering + primaire verpakking.

Biofarmacie = De studie van de fysische en chemische eigenschappen van geneesmiddelen en hun
juiste dosering in relatie tot het begin, de duur en de intensiteit van de werking van geneesmiddelen.
-Kenmerken






,  Beschikbaarheid = De stof ‘beschikbaar’ na oplossen en na de passage van membranen en
lever.
 Hoe krijgen we de stof op de juiste plaats in het lichaam, in de juiste concentratie gedurende
de juiste tijdsduur?
-Vraagstelling
a. Lost de stof voldoende op (oplosbaarheid).
-Kenmerken
 Oplosbaarheid gerelateerd aan maag-/darminhoud (ca. 250 mL).
 Wanneer dosering oplosbaar is in dit volume, dan is de stof goed oplosbaar.
 Slecht oplosbare geneesmiddelen kun je het beste met voedsel innemen 
Meer vloeistof in maag.
 Adequate oplosbaarheid is afhankelijk van de oplosbaarheid van de stof, de
dosis en het volume waarin de stof wordt opgelost.
 In het geval van een zuur: Hogere pH dan pKa  Deprotoneren van stof 
stof verkrijgt negatieve lading  wordt hierdoor beter oplosbaar.
-Verbetering
 Zoutvormen.
 Kristallen.
 Amorfe formaties.
 Bijstellen van pH.
 Surfactants.
b. Passeert de stof membranen (permeabiliteit).
-Kenmerken
 Goed permeabel als er een ongeveer gelijk aantal hydrofobe als hydrofiele
atomen/verbindingen aanwezig zijn in het molecuul.
-Lipinski rule of 5 geen opname als
 Meer dan 5 H-N of H-O verbindingen.
 Moleculaire massa boven de 500 dalton.
-Eigenschappen
» Grootte, straal van het deeltje is het belangrijkste, diffusiecoëfficiënt is
afhankelijk van de straal van het molecuul. Daarin zit natuurlijk weer
verschil in een lang molecuul t.o.v. een breed molecuul.
 Clog(P) boven de 5. Zegt iets over hoe lipofiel een stof is. Hoe groter het
getal, hoe lipofieler de stof. Hij zal dus dan ook kunnen gaan accumuleren in
bijvoorbeeld vetweefsel.
 Som van N- en O-atomen boven de 10.
c. First-pass metabolisme?
-Kenmerken
 De concentratie van een geneesmiddel wordt hierdoor sterk
teruggedrongen voordat het de systemische circulatie bereikt.
 Gerelateerd aan de lever en darm.
d. Farmacokinetiek.

BCS = Classificatie van geneesmiddelen op basis van de oplosbaarheid en permeabiliteit.
-Classificatie
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit
1 Goed Goed
2 Slecht Goed
3 Goed Slecht
4 Slecht Slecht

Bio-equivalentie
-Kenmerken
 De snelheid en mate van absorptie moeten gelijk zijn om te worden gemeten als de Tmax en
Cmax van de plasma-concentratiecurve.
 Wanneer twee geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof (API) met elkaar worden
vergeleken.
 Twee geneesmiddelen die bio-equivalent zijn hebben een sterk vergelijkbare farmacologische,
immunologische of metabolische werking en geven vergelijkbare risico’s op bijwerkingen.

,  Om dit te bepalen worden op verschillende momenten bloedmonsters genomen waarin het
gehalte van de API wordt bepaald.

Hoorcollege 2 - Preformuleren en Hulpstoffen

Formuleren = De verwerking van een farmacon in een toedieningsvorm (=geneesmiddel) op een
verantwoorde wijze.
-Kenmerken
 De keuze van de juiste hulpstoffen samen met het juiste farmacon verwerkt op de juiste wijze
(fysische/chemische processen) in een bepaalde toedieningsvorm, zodat het uiteindelijke
product aan de (kwaliteits)eisen zal voldoen.
 Richtlijnen etc. zijn te vinden in de FNA en LNA.
-Aspecten
 Chemisch (e.g. compatibiliteit, hydrolyse, zuur/base).
 Fysisch (e.g. randhoek, pKa, oplosbaarheid, log P, deeltjesgrootte).
 Smaak.
-Keuzes maken
 Hoe kies je de juiste hulpstof(fen) en het farmacon?  Handbook of Pharmaceutical
Excipients.
-Specificaties
o Dosering  Hogere dosering, vaak lastig mengen (Informatorium Medicamentorum).
o Toxiciteit/bijwerkingen  NSAIDs irriteren vaak de maag, dus misschien
maagsapresistente coating.
o Halfwaardetijd-doseringsinterval.
o Duur van de therapie, afleverhoeveelheid, chargegrootte  Zetpillen zijn een beetje
irriterend, dus voor chronisch niet ideaal.
o Doelgroep  Kunnen verpakkingen bv. wel of niet gemakkelijk worden opengemaakt.
o Maximaal toelaatbare hoeveelheden  Veel van sommige stoffen ga je aan de
diarree.
o Veiligheid tijdens de bereiding.
o Therapeutische interactie met het farmacon.
-Oplossing
o Hangt af van de therapeutische, fysische en chemische specificaties van zowel het
farmacon als de hulpstoffen. Hoe meer kennis je hebt, hoe meer mogelijkheden.
-Processen
 Oplossen van stoffen.
 Mengen van poeders/granules.
 Bevochtiging.
 Emulgeren.
 Solubiliseren.
 Suspenderen.

Toedieningsvormen
-Kenmerken
 Staan beschreven in de Europian Pharmacopoeia.
-Eigenschappen
o Eerst uitgaande van de Europese versie, daarna de B.P.  USP  JP.
o Gebruik je voor specificaties van de toedieningsvormen, eisen en testen.
-Voorbeeld
o Fase separatie mag voorkomen bij emulsies, maar moeten gemakkelijk opnieuw
gemengd kunnen worden bij schudden.
o Staat wel informatie in over tetracycline en oogdruppels, maar niet over tetracycline
oogdruppels (staat wel in de B.P.).
 Het product bevat een farmacon en verschillende hulpstoffen. Aan dit product worden eisen
gesteld welke staan opgesteld in het Europian Pharmacopoeia en in het wetboek (i.e. regeling
eisen farmaceutische preparaten).

, Europese/Britse Pharmacopoeia (EP/BP)
-Kenmerken
 Voor specificaties van toedieningsvormen, eisen en testen.
-Eisen
o Uniformity of dosage units (hierbij wordt ook gekeken naar declaratie).
o Uniformity of content.
o Uniformity of mass.
o Hoeveel water mag de grondstof bevatten.
o Wel of niet oplosbaar in specifieke stof.
o Desintegratietest = ‘Opbreken’ van dosis in gelijke granules.
o Dissolutietest = Oplossen van farmacon. In dit geval geen desintegratietest.

KNMP
-Onderverdeling
 Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA).
-Eigenschappen
o Receptuur.
o Bereiding (specifiek middel; e.g. fenytoïnesuspensie).
o Bewaring.
o Kwaliteitseisen.
 Grondstoffen.
-Eigenschappen
o Stofeigenschappen (e.g. pKa, partitiecoëfficiënt (logP), oplosbaarheid).
 Informatorium Medicamentorum.
-Eigenschappen
o Toepassing geneesmiddel.
o Dosering.
o Kinetiek.
o Structuurformule.
 LNA-procedures bereiding.
-Eigenschappen
o Bereiding specifieke toedieningsvorm (e.g. capsules).
o Eindcontroles.
o Capsulematen.

Clarke’s analysis of drugs and poisons
-Kenmerken
 Structuurformule.
 Molecuulmassa.
 pKa.
 Log(P).
 UV-spectrum (waarbij ook piek max en A11).
 Retentietijd.

Hulpstoffen en farmacon
-Fysisch/chemische specificaties
 Organoleptische eigenschappen = Met je zintuigen waar te nemen.
-Kenmerken
o Kleur, geur, smaak.
o Vooral van belang bij smaakcorrectie.
 Deeltjesgrootte en vorm.
-Onderverdeling
o Kleine deeltjes.
-Kenmerken
 Groot specifiek oppervlak (adsorptie).
 Makkelijke agglomeratie.
 Stromen moeilijk.
 Oplossnelheid groter.