Innovative Therapeutics
College 1: Introductie (31-08-2020)
Innovatieve geneesmiddelen zijn hoogmoleculaire geneesmiddelen, dus met een grote mol
massa. De range loopt van insuline (1.000 -10.000 Da) tot monoklonale antilichamen
(100.000 Da).
Een biological of een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de
werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is van een levend organisme. De levende
organismen waaruit een biological kan worden geïsoleerd zijn heel divers.
- De isolatie van biologische geneesmiddelen kan plaatsvinden uit bloed.
- De biologische geneesmiddelen kunnen ook worden gemaakt in een kweeksituatie.
Hierbij worden er recombinante eiwitten toegepast. Via moleculaire cloning worden
de genen die coderen voor het eiwit ingebracht in bepaalde typen cellen, waardoor zij
het therapeutische eiwit gaan produceren.
- Daarnaast kunnen we vaccins maken die bestaan uit dode virussen of dode
bacteriën.
- Bij gentherapie gebruiken we genetisch materiaal als geneesmiddel. Het
geneesmiddel bestaat dan uit DNA of RNA.
- Bij xenotransplantatie worden organen of delen van organen van dieren gebruikt voor
mensen. Hele organen worden op dit moment nog niet van dier naar mens
getransporteerd.
Herkomst van biologicals
Er zijn veel verschillende methoden om biologicals te produceren. De meest voor de hand
liggende manier is het gebruik van zoogdiercellen. Via recombinante technieken kun je een
gen voor een eiwit inbrengen in een zoogdiercel en die kan dan vervolgens het eiwit
produceren. Hetzelfde geldt voor planten; in planten kunnen we ook eiwitten produceren.
- De mens; uit bloed
- Gist
- Bacteriën; hebben een beperking in de productie, omdat ze niet alle
posttranslationele modificaties kunnen aanbrengen kunnen ze niet worden gebruikt
voor de productie van alle eiwitten.
- Insect cellen; kunnen recombinante eiwitten produceren. Het gen wordt bijvoorbeeld
in deze cellen gebracht via het Baculovirus.
- Transgene dieren; zijn gemodificeerde dieren. Deze dieren kunnen bijvoorbeeld in
hun melk bepaalde eiwitten uitscheiden.
Begin biotechnologie
Difterie wordt veroorzaakt door de difterie bacterie. Deze bacterie scheidt een bepaald toxine
uit, waar je ziek van wordt. Emil von Behring heeft destijds een manier bedacht om deze
ziekte behandelen. Paarden hebben minder last van dit toxine, daarom kunnen paarden
worden gebruikt om antistoffen op te wekken tegen dat toxine dat door de bacterie wordt
uitgescheiden. Door een paard te immuniseren met de difterie bacterie vind je in het bloed
van dat paard op den duur antistoffen (immunoglobulines) tegen dat toxine. Dit was een van
de eerste biologicals.
1
,Eerste therapeutisch eiwit: insuline
Het eerste therapeutische eiwit dat werd gebruikt was insuline. Er werden experimenten
gedaan in honden. Bij deze honden werd eerst de pancreas verwijderd, waardoor deze
honden diabetes ontwikkelden. Ze hebben vervolgens uit de pancreas de Eilandjes van
Langerhans gehaald en die op kweek gezet, waardoor er insuline werd geproduceerd. Als de
honden vervolgens werden behandeld met dit geproduceerde insuline, dan werd de diabetes
verholpen. Dit toont aan dat de cellen die in de Eilandjes van Langerhans zitten iets maken
waarmee we de suikerspiegel kunnen reguleren.
Insuline op de markt
De insuline werd op grote schaal geproduceerd door uit varkens de Eilandjes van
Langerhans te isoleren en de vloeistof die daarbij vrijkwam bevatte insuline. In 1977 kwam
het recombinante insuline op de markt; hierbij werden bacteriën gebruikt waarbij het gen
voor insuline werd ingebracht.
Classificering van biologicals op basis van functie en toepassing
- Groep I: Enzymatische of regulerende activiteit hebbende biologicals
a. Vervanging of aanvulling (als iemand een bepaald eiwit niet voldoende aanmaakt)
b. Signaal verhogend eiwit
c. Een eiwit met een nieuwe functie of activiteit
Voorbeelden: Het toedienen van lipases, amylases of proteases bij het ontbreken van
de functie van de pancreas. Insuline en factor 8, factor 9 zijn andere voorbeelden.
Factor 8 en factor 9 worden toegediend bij patiënten met hemofilie die onvoldoende
stollingsfactoren maken.
Groep II: Targeting biologicals
a. Verstoring van een interactie veroorzaken
b. Afleveren van een payload
Voorbeelden: peptiden, maar ook monoclonale antilichamen.
- Groep III: Vaccins
a. Bescherming tegen ziekten met name infectieziekten
b. Voor de behandeling van auto-immuunziekten
c. Voor de behandeling van kanker
- Groep IV: Diagnosticum
Voorbeelden: monoclonale antilichamen die bijvoorbeeld reactief worden gemaakt.
Biologicals versus small molecules
Er is een groot verschil in moleculairgewicht tussen biologicals en kleine moleculen (de
reguliere geneesmiddelen). Het kleinste biological is insuline. De meeste chemisch
samengestelde geneesmiddelen hebben een maximale grootte van ongeveer 1000 Da. Bij
biologicals praten we over kDa. Het begint met 5.000 Da tot 150.000 Da voor monoclonale
antilichamen.
Voordelen van biologicals
Het maken van een biological is gecompliceerd en duur. Het wordt toch gebruikt, omdat
sommige functies niet in een small molecuul kunnen worden ingebouwd. De voordelen van
biologicals zijn:
- De specifieke functie en werking.
- Minder kans op bijwerkingen.
- Het wordt goed getolereerd: minder kans op immunogeniciteit.
- De ontwikkeling en de FDA-goedkeuring is sneller.
- IP: bedrijven kunnen een goede patent bescherming ontwikkelen. Daarom is het voor
bedrijven interessant.
2
,Het aantal biologicals is de afgelopen tijd toegenomen en het aantal conventionele
geneesmiddelen neemt af.
Biosimilars zijn de generieke geneesmiddelen onder de biologicals.
Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)
De EMA heeft een aantal regels vastgesteld voor ATMPs. De ATMPs worden onderverdeeld
in de volgende categorieën:
- Gen therapeutische medicinale producten
- Somatische celtherapie medicinale producten
- Weefsel gemodificeerde producten
- Gecombineerde ATMPs
De complexiteit van geneesmiddelen neemt toe met de komst van ATMP.
College 1: Genomics; hoofdstuk 1 en 9 (31-08-2020)
3
, Op onze chromosomen bevinden zich genen. Een gen is de fundamentele fysieke en
functionele eenheid van erfelijkheid. Genen zijn opgebouwd uit DNA en fungeren als
instructie om eiwitten te maken. Bij mensen variëren genen in grootte van een paar honderd
DNA-basen tot meer dan 2 miljoen bases. Het Human Genome Project heeft geschat dat
mensen tussen de 20.000 en 25.000 genen hebben.
In de celkern bevindt zich het DNA, daar vindt de transcriptie plaats in RNA. Dat RNA wordt
geprocessed en uiteindelijk getransporteerd als mRNA naar het cytoplasma. In het
cytoplasma vindt dan vervolgens de translatie plaats van het mRNA in het eiwit. Dit eiwit is
in veel gevallen nog niet klaar, het moet nog worden geprocessed. Er kunnen
posttranslationele modificaties plaatsvinden: fosforylatie, sulfatatie of er worden suikers
toegevoegd. Dit resulteert uiteindelijk in een actief eiwit.
4
College 1: Introductie (31-08-2020)
Innovatieve geneesmiddelen zijn hoogmoleculaire geneesmiddelen, dus met een grote mol
massa. De range loopt van insuline (1.000 -10.000 Da) tot monoklonale antilichamen
(100.000 Da).
Een biological of een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de
werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is van een levend organisme. De levende
organismen waaruit een biological kan worden geïsoleerd zijn heel divers.
- De isolatie van biologische geneesmiddelen kan plaatsvinden uit bloed.
- De biologische geneesmiddelen kunnen ook worden gemaakt in een kweeksituatie.
Hierbij worden er recombinante eiwitten toegepast. Via moleculaire cloning worden
de genen die coderen voor het eiwit ingebracht in bepaalde typen cellen, waardoor zij
het therapeutische eiwit gaan produceren.
- Daarnaast kunnen we vaccins maken die bestaan uit dode virussen of dode
bacteriën.
- Bij gentherapie gebruiken we genetisch materiaal als geneesmiddel. Het
geneesmiddel bestaat dan uit DNA of RNA.
- Bij xenotransplantatie worden organen of delen van organen van dieren gebruikt voor
mensen. Hele organen worden op dit moment nog niet van dier naar mens
getransporteerd.
Herkomst van biologicals
Er zijn veel verschillende methoden om biologicals te produceren. De meest voor de hand
liggende manier is het gebruik van zoogdiercellen. Via recombinante technieken kun je een
gen voor een eiwit inbrengen in een zoogdiercel en die kan dan vervolgens het eiwit
produceren. Hetzelfde geldt voor planten; in planten kunnen we ook eiwitten produceren.
- De mens; uit bloed
- Gist
- Bacteriën; hebben een beperking in de productie, omdat ze niet alle
posttranslationele modificaties kunnen aanbrengen kunnen ze niet worden gebruikt
voor de productie van alle eiwitten.
- Insect cellen; kunnen recombinante eiwitten produceren. Het gen wordt bijvoorbeeld
in deze cellen gebracht via het Baculovirus.
- Transgene dieren; zijn gemodificeerde dieren. Deze dieren kunnen bijvoorbeeld in
hun melk bepaalde eiwitten uitscheiden.
Begin biotechnologie
Difterie wordt veroorzaakt door de difterie bacterie. Deze bacterie scheidt een bepaald toxine
uit, waar je ziek van wordt. Emil von Behring heeft destijds een manier bedacht om deze
ziekte behandelen. Paarden hebben minder last van dit toxine, daarom kunnen paarden
worden gebruikt om antistoffen op te wekken tegen dat toxine dat door de bacterie wordt
uitgescheiden. Door een paard te immuniseren met de difterie bacterie vind je in het bloed
van dat paard op den duur antistoffen (immunoglobulines) tegen dat toxine. Dit was een van
de eerste biologicals.
1
,Eerste therapeutisch eiwit: insuline
Het eerste therapeutische eiwit dat werd gebruikt was insuline. Er werden experimenten
gedaan in honden. Bij deze honden werd eerst de pancreas verwijderd, waardoor deze
honden diabetes ontwikkelden. Ze hebben vervolgens uit de pancreas de Eilandjes van
Langerhans gehaald en die op kweek gezet, waardoor er insuline werd geproduceerd. Als de
honden vervolgens werden behandeld met dit geproduceerde insuline, dan werd de diabetes
verholpen. Dit toont aan dat de cellen die in de Eilandjes van Langerhans zitten iets maken
waarmee we de suikerspiegel kunnen reguleren.
Insuline op de markt
De insuline werd op grote schaal geproduceerd door uit varkens de Eilandjes van
Langerhans te isoleren en de vloeistof die daarbij vrijkwam bevatte insuline. In 1977 kwam
het recombinante insuline op de markt; hierbij werden bacteriën gebruikt waarbij het gen
voor insuline werd ingebracht.
Classificering van biologicals op basis van functie en toepassing
- Groep I: Enzymatische of regulerende activiteit hebbende biologicals
a. Vervanging of aanvulling (als iemand een bepaald eiwit niet voldoende aanmaakt)
b. Signaal verhogend eiwit
c. Een eiwit met een nieuwe functie of activiteit
Voorbeelden: Het toedienen van lipases, amylases of proteases bij het ontbreken van
de functie van de pancreas. Insuline en factor 8, factor 9 zijn andere voorbeelden.
Factor 8 en factor 9 worden toegediend bij patiënten met hemofilie die onvoldoende
stollingsfactoren maken.
Groep II: Targeting biologicals
a. Verstoring van een interactie veroorzaken
b. Afleveren van een payload
Voorbeelden: peptiden, maar ook monoclonale antilichamen.
- Groep III: Vaccins
a. Bescherming tegen ziekten met name infectieziekten
b. Voor de behandeling van auto-immuunziekten
c. Voor de behandeling van kanker
- Groep IV: Diagnosticum
Voorbeelden: monoclonale antilichamen die bijvoorbeeld reactief worden gemaakt.
Biologicals versus small molecules
Er is een groot verschil in moleculairgewicht tussen biologicals en kleine moleculen (de
reguliere geneesmiddelen). Het kleinste biological is insuline. De meeste chemisch
samengestelde geneesmiddelen hebben een maximale grootte van ongeveer 1000 Da. Bij
biologicals praten we over kDa. Het begint met 5.000 Da tot 150.000 Da voor monoclonale
antilichamen.
Voordelen van biologicals
Het maken van een biological is gecompliceerd en duur. Het wordt toch gebruikt, omdat
sommige functies niet in een small molecuul kunnen worden ingebouwd. De voordelen van
biologicals zijn:
- De specifieke functie en werking.
- Minder kans op bijwerkingen.
- Het wordt goed getolereerd: minder kans op immunogeniciteit.
- De ontwikkeling en de FDA-goedkeuring is sneller.
- IP: bedrijven kunnen een goede patent bescherming ontwikkelen. Daarom is het voor
bedrijven interessant.
2
,Het aantal biologicals is de afgelopen tijd toegenomen en het aantal conventionele
geneesmiddelen neemt af.
Biosimilars zijn de generieke geneesmiddelen onder de biologicals.
Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs)
De EMA heeft een aantal regels vastgesteld voor ATMPs. De ATMPs worden onderverdeeld
in de volgende categorieën:
- Gen therapeutische medicinale producten
- Somatische celtherapie medicinale producten
- Weefsel gemodificeerde producten
- Gecombineerde ATMPs
De complexiteit van geneesmiddelen neemt toe met de komst van ATMP.
College 1: Genomics; hoofdstuk 1 en 9 (31-08-2020)
3
, Op onze chromosomen bevinden zich genen. Een gen is de fundamentele fysieke en
functionele eenheid van erfelijkheid. Genen zijn opgebouwd uit DNA en fungeren als
instructie om eiwitten te maken. Bij mensen variëren genen in grootte van een paar honderd
DNA-basen tot meer dan 2 miljoen bases. Het Human Genome Project heeft geschat dat
mensen tussen de 20.000 en 25.000 genen hebben.
In de celkern bevindt zich het DNA, daar vindt de transcriptie plaats in RNA. Dat RNA wordt
geprocessed en uiteindelijk getransporteerd als mRNA naar het cytoplasma. In het
cytoplasma vindt dan vervolgens de translatie plaats van het mRNA in het eiwit. Dit eiwit is
in veel gevallen nog niet klaar, het moet nog worden geprocessed. Er kunnen
posttranslationele modificaties plaatsvinden: fosforylatie, sulfatatie of er worden suikers
toegevoegd. Dit resulteert uiteindelijk in een actief eiwit.
4
