Samenvatting Toxicologie
Te kennen per gifstof: etiologie, toxiciteit, toxicokinetiek- en dynamiek, pathogenese,
symptomen en letsels, diagnose en staalname, behandeling. Dosis niet kennen, tenzij van
atropine en vitamine K1.
Hoofdstuk 1: Inleiding
1.1 Antigifcentrum
Het antigifcentrum is het referentie- en expertisecentrum in toxicologie dat ten dienste staat
van alle inwoners en professionals van BE-GHL. Steeds meer mensen bellen naar het
antigifcentrum. Tegenwoordig kom je in een wachtrij terecht als je voor een dier belt
(mensen hebben voorrang) en wordt je eerst naar de website doorverwezen. Klassieke
telefoontjes zijn ‘mijn dier is mogelijks blootgesteld aan een gifstof’. Men vraagt dan
klassieke gegevens + opgenomen hoeveelheid en de tijdspanne sinds opname.
De meest gemelde producten voor hond en kat zijn humane en diergeneeskundige
geneesmiddelen en medische hulpmiddelen (bv. stukgebeten thermometer) >
voedingsproducten (vooral chocolade) > levende organismen (planten) > producten voor
gewasbescherming.
1.2 Geschiedenis
Toxicologie bestudeert de interactie tussen gifstoffen en levende organismen in vitro, ex vivo
en in vivo. Volgens Paracelsus (1400-1500) is alles giftig vanaf een bepaalde dosis. Dit klopt
maar deels, omdat sommige stoffen in lage dosis ook al toxisch zijn en niet alle diersoorten
zijn even gevoelig (bv. paracetamol katten).
Bij de nomaden werden curare pijlen ingesmeerd met gifstoffen van toxische planten om zo
hun prooi te doden. In Griekenland en Rome werden waterbronnen vergiftigd met arseen
(= mithridatisatie) om hun vijanden te doden. Arseen kan als doping bij paarden gebruikt
worden en is nu verboden. Gifstoffen waren de oorzaak van de Franse revolutie, door het
telkens mislukken van de oogst door schimmels (= Claviceps purpurea) op het graan
extremiteiten sterven af. In de Middeleeuwen kwam hyoscyamine als gifstof aan bod
(heksenjachten). Tijdens de Renaissance kwamen geneeskundige planten op, ook bv. kwik-
en antimoonzouten werden gebruikt als antisepticum, maar kwik gaf vergiftiging waardoor
men toch stierf. Tijdens de industriële revolutie ontstonden loodvergiftigingen door middel
van drinkbekers door het drinken van ciders. Schoorsteenvegers kwamen in contact met
PAK’s. Er was weinig regelgeving met slechte arbeidsomstandigheden.
1.3 Toxiciteit
Toxiciteit wordt niet uitsluitend bepaald door zijn fysisch-chemische eigenschappen maar
ook door het biologische systeem. De acute zoogdiertoxiciteit wordt bepaald met de LD50 =
hoeveelheid van een stof die bij een éénmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de
proefdieren. LD50 zegt enkel iets over acute toxiciteit, maar zegt niks over chronische
toxiciteit!
1
,Vooraleer een diergeneesmiddel op de markt mag komen, worden er veel testen gedaan. De
langst durende testen zijn de toxiciteitstesten. Deze testen worden onderverdeeld in de
algemene toxiciteit en de specifieke toxiciteit. De algemene toxiciteit bestaat uit de acute
toxiciteit (= NOEL, LD50, LD100) met blootstelling over korte tijdsperiode, subacute toxiciteit
over 90 dagen, en chronische toxiciteit over 2 jaar. De specifieke toxiciteit kijkt naar
reproductieve toxiciteit en teratogeniciteit (zat vroeger niet in toxiciteitsonderzoek, pas vanaf
Softenon probleem), genotoxiciteit, mutageniciteit (Ames test1) en carcinogeniteit.
1
Ames test = histidine afhankelijke bacterie op voedingsbodem laten groeien zonder
histidine geen groei (controle). Als de bacterie wel groeit, komt dit door een mutatie naar
een histidine onafhankelijke stam wel groei.
IJzer is een essentiële stof die we nodig hebben. Lood hebben we niet
nodig. Meer lood meer kans op verstoring normale homeostase.
IJzer kan ook toxisch worden bij hoge dosis + bij lage dosis is het ook
toxisch door een deficiëntie.
1.4 Giftige planten
Planten hebben een celwand en chloroplasten die energie produceren door de fotosynthese
= lichtenergie omzetten naar chemische energie en zuurstof. ’s Nachts gebeurt de
omgekeerde reactie waarbij planten zuurstof gebruiken en CO2 vormen. Herbiciden leggen
de fotosynthese stil. Plantennamen bestaan uit een genus en een species.
1.5 Biologische mechanismen
Gifstoffen werken in door:
- Directe beschadiging (bv. huidcontact, long)
- Moleculaire intoxicatie: inhibitie enzymatische processen (bv. HCN).
- Competitieve werking (bv. vitamines).
- Interferentie met lichaamsmetabolisme.
- Neuronale beschadiging (bv. strychnine bindt op GABA receptor excitatie).
- Beschadiging DNA (bv. mutagene stoffen).
- Immunosuppressie (bv. mycotoxines).
- Ontwikkelingsdefecten: teratogene werking door sommige geneesmiddelen (bv. thalomide).
Toxiciteit onderverdeeld in:
- Acute intoxicatie: meteen symptomen. Acute intoxicaties gebeuren al na één blootstelling
aan een massieve dosis, binnen een korte tijdspanne.
- Subacute intoxicatie: gebeuren na herhaalde (weken) inname van een product in een
concentratie die op zichzelf niet toxisch is accumulatie van de gifstof met irreversibele
effecten.
- Chronische intoxicatie: opstapeling in weefsels na herhaalde blootstelling, bv. fluor (stapelt
op in skelet).
- Laattijdige intoxicatie: pas veel later na blootstelling effect, bv. asbest. Kan al bij één dosis.
2
,- Carcinogene intoxicatie: substanties die met het DNA interageren, vaak door interactie met
receptoren. Er is eerst een neoplastische omvorming gevolg door en neoplastische
ontwikkeling. Carcinogenen zijn onder te verdelen in DNA reactieve carcinogene,
epigenetische carcinogenen (onbekend mechanisme) en niet te klasseren carcinogenen.
Aard toxisch agens:
- Absorptie: vooral lipofiele en kleine moleculen (bv. ammoniak).
- Samenstelling: onzuiverheden, veranderingen in activiteit, stabiliteit, hulpstoffen die zelf
toxisch zijn, formulatie.
Conditie dier:
- Basaal metabolisme: kleiner dier met hoger metabolisme relatief minder gevoelig.
- Diersoort: rat is 10X minder gevoelig dan de mens geen goed diermodel om gifstoffen te
onderzoeken volgens wetgeving ook een andere diersoort dan knaagdier testen.
Runderen kunnen stoffen mogelijks detoxificeren in de pens. Andere diersoorten gevoelig
aan andere stoffen.
- Leeftijd: oudere en jongere dieren meestal gevoeliger.
- Geslacht: hormonale invloed op biotransformatie (mannelijke rat), dracht geeft verandering
in distributie, lactatie geeft verhoogde metabolisatie en uitscheiding.
- Pathologische condities: leverdegeneratie, nierinsufficiëntie, GI-aandoeningen, verzwakte
dieren hebben een verhoogde kans op radicalen.
Externe factoren:
- Volume en concentratie van de giftstof.
- Manier en plaats van toediening (oraal first pass effect, uitvasten verhoogde
opname).
- Omgevingstemperatuur: bij hoge temperatuur verhoogde wateropname dus snellere
eliminatie, bij lage temperatuur minder biotransformatie.
- Levensomstandigheden: roken geeft meer kan sop tumoren, predatoren zeer gevoelig voor
milieucontaminatie.
1.6 Toxicokinetiek (ADME)
1) Resorptie en absorptie
- GI-kanaal: vooral via passieve diffusie, vooral van niet-geïoniseerde stoffen, gaan van dunne
darmlumen naar de bloedbaan. Diffusie hangt af van de vetoplosbaarheid (logP) en de pKa.
Er is verminderde resorptie bij een gevuld maagdarmkanaal en een intoxicatie zonder
resorptie leidt tot etsing. Via actief transport (zoals p-gp transporter) gebeurt eliminatie van
gifstoffen.
Gifstoffen komen vanuit de darm in de lever terecht en ondergaan zo het first-pass effect
met 70% afbraak.
3
, - Longen: door blootstelling via inhalatie van CO, NH3, H2S, HCN. Zij kunnen lokaal etsend zijn
op de alveolaire mucosa necrose. Vaste partikels worden meestal opgenomen door
fagocytose. Bij bronchopneumonie gebeurt er bronchiale resorptie.
- Huid: door een onbeschadigde huid worden enkel lipofiele stoffen opgenomen (verhoogde
resorptie bij hoge vochtigheid en temperatuur). Door een beschadigde huid worden ook
hydrofiele stoffen opgenomen. DMSO maakt een huidbarrière meer doorlaatbaar
gebruiken als carrier. Cortico’s zijn lipofiel dus mee opletten dat ze niet systemisch
opgenomen worden.
2) Distributie
Sommige stoffen distribueren naar bepaalde weefsels (= affiniteitsverschil per gifstof), bv.
lood en fluor gaan naar de tanden en het skelet daar analyseren. De stapelplaats is niet
perse de plaats waar hij zijn werking heeft. In de lever worden de meeste stoffen
gedetoxificeerd.
3) Eliminatie door biotransformatie
Oxidatieproducten zijn meestal meer wateroplosbaar en kunnen gekoppeld worden aan
groepen die de wateroplosbaarheid nog meer verhogen.
Inductie van CYP450 gebeurt door geneesmiddelen, milieufactoren (bv. PCB’s,
geslachtshormoon van mannelijke ratten minder intoxicatie van morfine en barbituraten
bij mannelijke ratten maar hogere toxiciteit voor gechloreerde koolwaterstoffen door
vorming epoxiden). CYP3A enzymen metaboliseren tiamuline en monensin (ionoforen)
nooit samen combineren, want dan wordt monensin niet meer afgebroken en wordt het
toxisch.
Fase II reacties = glucoronidatie, rhodanese (= specifiek enzym voor de detoxificatie van
blauwzuur), glutathione-conjugatie (bv. voor paracetamol, hydrofobe stoffen, stoffen met
aanwezigheid van een elektrofiele koolstof, stoffen die niet-enzymatisch andere
conjugatiereacties kunnen ondergaan). Bij glutathione depletie is er verhoogde kans op
intoxicatie met aflatoxines en selenium door oxidatieve beschadiging en lipiden peroxidatie.
Oplossen door cysteïne aan het dier te geven.
Geen paracetamol aan katten geven & bij honden opletten met de dosis (max. 20mg/kg),
wordt gebruikt voor pijnbestrijding. Bij intoxicatie teveel NAPQI metaboliet vorming.
Ontgiftigen met glutathione door cysteïne toe te dienen.
4) Excretie/uitscheiding
Toxiciteit stijgt als de snelheid van excretie trager is dan de snelheid van absorptie (
accumulatie). Soms hebben de stoffen nog effect op de uitscheidingsorganen =
uitscheidingstoxicose. Vooral uitscheiding via nier (soms irriterend effect), het GI-kanaal
4
Te kennen per gifstof: etiologie, toxiciteit, toxicokinetiek- en dynamiek, pathogenese,
symptomen en letsels, diagnose en staalname, behandeling. Dosis niet kennen, tenzij van
atropine en vitamine K1.
Hoofdstuk 1: Inleiding
1.1 Antigifcentrum
Het antigifcentrum is het referentie- en expertisecentrum in toxicologie dat ten dienste staat
van alle inwoners en professionals van BE-GHL. Steeds meer mensen bellen naar het
antigifcentrum. Tegenwoordig kom je in een wachtrij terecht als je voor een dier belt
(mensen hebben voorrang) en wordt je eerst naar de website doorverwezen. Klassieke
telefoontjes zijn ‘mijn dier is mogelijks blootgesteld aan een gifstof’. Men vraagt dan
klassieke gegevens + opgenomen hoeveelheid en de tijdspanne sinds opname.
De meest gemelde producten voor hond en kat zijn humane en diergeneeskundige
geneesmiddelen en medische hulpmiddelen (bv. stukgebeten thermometer) >
voedingsproducten (vooral chocolade) > levende organismen (planten) > producten voor
gewasbescherming.
1.2 Geschiedenis
Toxicologie bestudeert de interactie tussen gifstoffen en levende organismen in vitro, ex vivo
en in vivo. Volgens Paracelsus (1400-1500) is alles giftig vanaf een bepaalde dosis. Dit klopt
maar deels, omdat sommige stoffen in lage dosis ook al toxisch zijn en niet alle diersoorten
zijn even gevoelig (bv. paracetamol katten).
Bij de nomaden werden curare pijlen ingesmeerd met gifstoffen van toxische planten om zo
hun prooi te doden. In Griekenland en Rome werden waterbronnen vergiftigd met arseen
(= mithridatisatie) om hun vijanden te doden. Arseen kan als doping bij paarden gebruikt
worden en is nu verboden. Gifstoffen waren de oorzaak van de Franse revolutie, door het
telkens mislukken van de oogst door schimmels (= Claviceps purpurea) op het graan
extremiteiten sterven af. In de Middeleeuwen kwam hyoscyamine als gifstof aan bod
(heksenjachten). Tijdens de Renaissance kwamen geneeskundige planten op, ook bv. kwik-
en antimoonzouten werden gebruikt als antisepticum, maar kwik gaf vergiftiging waardoor
men toch stierf. Tijdens de industriële revolutie ontstonden loodvergiftigingen door middel
van drinkbekers door het drinken van ciders. Schoorsteenvegers kwamen in contact met
PAK’s. Er was weinig regelgeving met slechte arbeidsomstandigheden.
1.3 Toxiciteit
Toxiciteit wordt niet uitsluitend bepaald door zijn fysisch-chemische eigenschappen maar
ook door het biologische systeem. De acute zoogdiertoxiciteit wordt bepaald met de LD50 =
hoeveelheid van een stof die bij een éénmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de
proefdieren. LD50 zegt enkel iets over acute toxiciteit, maar zegt niks over chronische
toxiciteit!
1
,Vooraleer een diergeneesmiddel op de markt mag komen, worden er veel testen gedaan. De
langst durende testen zijn de toxiciteitstesten. Deze testen worden onderverdeeld in de
algemene toxiciteit en de specifieke toxiciteit. De algemene toxiciteit bestaat uit de acute
toxiciteit (= NOEL, LD50, LD100) met blootstelling over korte tijdsperiode, subacute toxiciteit
over 90 dagen, en chronische toxiciteit over 2 jaar. De specifieke toxiciteit kijkt naar
reproductieve toxiciteit en teratogeniciteit (zat vroeger niet in toxiciteitsonderzoek, pas vanaf
Softenon probleem), genotoxiciteit, mutageniciteit (Ames test1) en carcinogeniteit.
1
Ames test = histidine afhankelijke bacterie op voedingsbodem laten groeien zonder
histidine geen groei (controle). Als de bacterie wel groeit, komt dit door een mutatie naar
een histidine onafhankelijke stam wel groei.
IJzer is een essentiële stof die we nodig hebben. Lood hebben we niet
nodig. Meer lood meer kans op verstoring normale homeostase.
IJzer kan ook toxisch worden bij hoge dosis + bij lage dosis is het ook
toxisch door een deficiëntie.
1.4 Giftige planten
Planten hebben een celwand en chloroplasten die energie produceren door de fotosynthese
= lichtenergie omzetten naar chemische energie en zuurstof. ’s Nachts gebeurt de
omgekeerde reactie waarbij planten zuurstof gebruiken en CO2 vormen. Herbiciden leggen
de fotosynthese stil. Plantennamen bestaan uit een genus en een species.
1.5 Biologische mechanismen
Gifstoffen werken in door:
- Directe beschadiging (bv. huidcontact, long)
- Moleculaire intoxicatie: inhibitie enzymatische processen (bv. HCN).
- Competitieve werking (bv. vitamines).
- Interferentie met lichaamsmetabolisme.
- Neuronale beschadiging (bv. strychnine bindt op GABA receptor excitatie).
- Beschadiging DNA (bv. mutagene stoffen).
- Immunosuppressie (bv. mycotoxines).
- Ontwikkelingsdefecten: teratogene werking door sommige geneesmiddelen (bv. thalomide).
Toxiciteit onderverdeeld in:
- Acute intoxicatie: meteen symptomen. Acute intoxicaties gebeuren al na één blootstelling
aan een massieve dosis, binnen een korte tijdspanne.
- Subacute intoxicatie: gebeuren na herhaalde (weken) inname van een product in een
concentratie die op zichzelf niet toxisch is accumulatie van de gifstof met irreversibele
effecten.
- Chronische intoxicatie: opstapeling in weefsels na herhaalde blootstelling, bv. fluor (stapelt
op in skelet).
- Laattijdige intoxicatie: pas veel later na blootstelling effect, bv. asbest. Kan al bij één dosis.
2
,- Carcinogene intoxicatie: substanties die met het DNA interageren, vaak door interactie met
receptoren. Er is eerst een neoplastische omvorming gevolg door en neoplastische
ontwikkeling. Carcinogenen zijn onder te verdelen in DNA reactieve carcinogene,
epigenetische carcinogenen (onbekend mechanisme) en niet te klasseren carcinogenen.
Aard toxisch agens:
- Absorptie: vooral lipofiele en kleine moleculen (bv. ammoniak).
- Samenstelling: onzuiverheden, veranderingen in activiteit, stabiliteit, hulpstoffen die zelf
toxisch zijn, formulatie.
Conditie dier:
- Basaal metabolisme: kleiner dier met hoger metabolisme relatief minder gevoelig.
- Diersoort: rat is 10X minder gevoelig dan de mens geen goed diermodel om gifstoffen te
onderzoeken volgens wetgeving ook een andere diersoort dan knaagdier testen.
Runderen kunnen stoffen mogelijks detoxificeren in de pens. Andere diersoorten gevoelig
aan andere stoffen.
- Leeftijd: oudere en jongere dieren meestal gevoeliger.
- Geslacht: hormonale invloed op biotransformatie (mannelijke rat), dracht geeft verandering
in distributie, lactatie geeft verhoogde metabolisatie en uitscheiding.
- Pathologische condities: leverdegeneratie, nierinsufficiëntie, GI-aandoeningen, verzwakte
dieren hebben een verhoogde kans op radicalen.
Externe factoren:
- Volume en concentratie van de giftstof.
- Manier en plaats van toediening (oraal first pass effect, uitvasten verhoogde
opname).
- Omgevingstemperatuur: bij hoge temperatuur verhoogde wateropname dus snellere
eliminatie, bij lage temperatuur minder biotransformatie.
- Levensomstandigheden: roken geeft meer kan sop tumoren, predatoren zeer gevoelig voor
milieucontaminatie.
1.6 Toxicokinetiek (ADME)
1) Resorptie en absorptie
- GI-kanaal: vooral via passieve diffusie, vooral van niet-geïoniseerde stoffen, gaan van dunne
darmlumen naar de bloedbaan. Diffusie hangt af van de vetoplosbaarheid (logP) en de pKa.
Er is verminderde resorptie bij een gevuld maagdarmkanaal en een intoxicatie zonder
resorptie leidt tot etsing. Via actief transport (zoals p-gp transporter) gebeurt eliminatie van
gifstoffen.
Gifstoffen komen vanuit de darm in de lever terecht en ondergaan zo het first-pass effect
met 70% afbraak.
3
, - Longen: door blootstelling via inhalatie van CO, NH3, H2S, HCN. Zij kunnen lokaal etsend zijn
op de alveolaire mucosa necrose. Vaste partikels worden meestal opgenomen door
fagocytose. Bij bronchopneumonie gebeurt er bronchiale resorptie.
- Huid: door een onbeschadigde huid worden enkel lipofiele stoffen opgenomen (verhoogde
resorptie bij hoge vochtigheid en temperatuur). Door een beschadigde huid worden ook
hydrofiele stoffen opgenomen. DMSO maakt een huidbarrière meer doorlaatbaar
gebruiken als carrier. Cortico’s zijn lipofiel dus mee opletten dat ze niet systemisch
opgenomen worden.
2) Distributie
Sommige stoffen distribueren naar bepaalde weefsels (= affiniteitsverschil per gifstof), bv.
lood en fluor gaan naar de tanden en het skelet daar analyseren. De stapelplaats is niet
perse de plaats waar hij zijn werking heeft. In de lever worden de meeste stoffen
gedetoxificeerd.
3) Eliminatie door biotransformatie
Oxidatieproducten zijn meestal meer wateroplosbaar en kunnen gekoppeld worden aan
groepen die de wateroplosbaarheid nog meer verhogen.
Inductie van CYP450 gebeurt door geneesmiddelen, milieufactoren (bv. PCB’s,
geslachtshormoon van mannelijke ratten minder intoxicatie van morfine en barbituraten
bij mannelijke ratten maar hogere toxiciteit voor gechloreerde koolwaterstoffen door
vorming epoxiden). CYP3A enzymen metaboliseren tiamuline en monensin (ionoforen)
nooit samen combineren, want dan wordt monensin niet meer afgebroken en wordt het
toxisch.
Fase II reacties = glucoronidatie, rhodanese (= specifiek enzym voor de detoxificatie van
blauwzuur), glutathione-conjugatie (bv. voor paracetamol, hydrofobe stoffen, stoffen met
aanwezigheid van een elektrofiele koolstof, stoffen die niet-enzymatisch andere
conjugatiereacties kunnen ondergaan). Bij glutathione depletie is er verhoogde kans op
intoxicatie met aflatoxines en selenium door oxidatieve beschadiging en lipiden peroxidatie.
Oplossen door cysteïne aan het dier te geven.
Geen paracetamol aan katten geven & bij honden opletten met de dosis (max. 20mg/kg),
wordt gebruikt voor pijnbestrijding. Bij intoxicatie teveel NAPQI metaboliet vorming.
Ontgiftigen met glutathione door cysteïne toe te dienen.
4) Excretie/uitscheiding
Toxiciteit stijgt als de snelheid van excretie trager is dan de snelheid van absorptie (
accumulatie). Soms hebben de stoffen nog effect op de uitscheidingsorganen =
uitscheidingstoxicose. Vooral uitscheiding via nier (soms irriterend effect), het GI-kanaal
4
