Samenvatting deel kanker erfelijkheid - Hemato-oncologie (E0C12A)

ERFELIJKE VOORBESCHIKTHEID TOT KANKER
1) ONTSTAAN KANKER
Specifieke kenmerken kankercel: vermogen om
• onafhankelijk van externe groeifactoren te delen
• externe anti-groei signalen te negeren
• te ontsnappen aan apoptose (geprogrammeerde celdood)
• eindeloos te blijven delen zonder senescentie
• angiogenese te stimuleren
• weefsels te invaderen en te metastaseren
• energie metabolisme te herprogrammeren
• te ontsnappen aan immuunsysteem

Carcinogenese = accumulatie mutaties in genen
essentieel voor normale gedrag cel = meerstapsproces
 Meestal sporadisch: accumulatie verworven genetische defecten in somatische cellen, o.i.v.
- interne factoren: fouten in DNA replicatie-/herstel
- externe factoren: mutagenen
 Soms i.k.v. familiaal kankersyndroom: één mutatie overgeërfd + accumulatie verworven
genetische defecten in somatische cellen, oiv interne en externe factoren (idem)

Genen betrokken bij oncogenese:
- Proto-oncogenen: mutatie activeert het gen (oncogen)  bv RAS
- Tumor-suppressorgenen*: mutatie inactiveert het gen (TSG onderdrukt normaal onaangepaste
celgroei en -deling)  bv. BRCA1/2, RB1, TP53
- DNA-mismatch repair genen: mutatie inactiveert het gen  bv. MLH1, MSH2, MSH6

*Knudson’s 2-hit hypothese: van alle genen 2 exemplaren (allelen) → pas wanneer op beide allelen een
mutatie is, dan pas gen disfunctioneel → bijdragende factor voor kanker
 MAAR als reeds 1 allel gemuteerd in kiemlijn, nog maar 1 hit nodig
o Bijv. Retinoblastoma: zeldzame kanker van het netvlies van het oog bij jonge kinderen
 Sporadisch: gewoonlijk 1 oog
 Familiaal: vaak beide ogen of multifocaal en jongere leeftijd
 Overerving = AD; op cellulair niveau = AR
 Ook verhoogd risico op andere maligniteiten

2) FAMILIAAL VOORKOMEN VAN KANKER
Genetische presdispositie:
- Door monogene oorzaak (germline mutatie in één gen) = familiaal kanker syndroom (eigenlijk niet
echt een syndroom want geen herkenbare symptomen)
• Orgaanspecifiek
• Soms wel deel van herkenbaar syndroom

- Door multifactoriële oorzaak = complexe interactie tussen verschillende genen (polygeen)
én omgevingsfactoren, levensstijl

FAMILIAAL KANKERSYNDROOM
Uiting:
- Hoger risico voor: bepaalde types/combinaties van kanker, meerdere primaire kankers,
multifocale en bilaterale tumoren
- Jongere leeftijd bij diagnose kanker



1

, - Zelfde of verwante kankertypes bij verschillende 1e of 2e graadsverwanten

Overerving: meestal AD
- MAAR soms negatieve familiale VG; de novo mutatie, verminderde of leeftijdsafhankelijke
penetrantie, variabele expressie (bijv. borst- vs ovariumkanker in BRCA)
o Penetrantie = % van mutatie dragers die symptomen (kanker) ontwikkelen, leeftijds-
afhankelijk ⇒ moeilijke counselling voor mutaties in genen met lage of matige penetrantie

Vermoeden bij:
- Verschillende dichte verwanten (1e of 2e gr) met eenzelfde kankertype
- Verschillende dichte verwanten met verwante kankers (bijv. borst- en ovariumkanker,
dikkedarm- en baarmoederslijmvlieskanker)
- 2 familieleden met een zelfde zeldzame kanker
- Jonge leeftijd bij diagnose
- Bilaterale tumoren
- Synchrone (op zelfde moment) of opeenvolgende tumoren bij 1 persoon
- Verschillende primaire tumoren in een ander orgaanstelsel in 1 persoon

Familiale kanker ‘syndromen’:
- Niet syndromaal: buiten verhoogde tumorrisico geen bijkomende fenotypische kenmerken
 hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, …
 hereditary non-polyposis colon cancer (HNPPC; Lynch syndroom): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2…
 familiaal adenomatous polyposis (FAP): APC, (MUTYH)
 familiaal melanoma: CDKN2A, ...
 Li Fraumeni syndroom: TP53

- Syndromaal: wel bijkomende fenotypische kenmerken
 AD syndromen: PTEN hamartoma tumor syndroom, Neurofibromatose type 1 (NF1), Birt-
Hogg-Dubé syndroom, Peutz-Jeghers, tubereuze sclerose
 AR syndromen: ataxia telangiectasia, Fanconi anaemia

Diagnose:
- Vroeger: Sanger sequencing van één gen = heel arbeidsintensief (elk exon v/e gen moet apart gesequeneerd w)
- Nu: Massive Parallel Sequencing/ Next Generation Sequencing (NGS)
o Gebruik van genpanels: analyse van veel genen in één experiment
o Uitdagingen:
 genen met onvoldoende geïdentificeerd effect, onvolledige penetrantie
 per ongeluk identificatie risico voor andere kankers (bijv. TP53 of CDH1 mutatie
in borst kanker), probleem als geen pre-test counselling gedaan
 variants of uncertain significance (VUS) (Unclassified variants (UV))

2) ERFELIJKE BORST- EN OVARIUMKANKER (HBOC)


PREVALENTIE BK EN OC
Borstkanker (BK)
- Cumulatief lifetime risico in vrouwen: 13%
o 75% na 75 jaar
o Meest voorkomende kanker bij vrouwen, zeldzaam bij mannen (jaarlijks 100)
⇒ vrouwen 50-70 jaar kunnen elke 2 jaar screenings-mammografie laten nemen in Vl

- Erfelijkheid: familiaal ≠ monogenetisch
o Sporadisch voorkomen in familie: 80% = meest frequent
o Familiaal voorkomen, zonder duidelijk overervingspatroon: 15%
 familiaal  monogenetisch

2