Primaire hemostase
- vaatwandbeschadiging aan endotheel -> collageenrijke vezels in contact met het
bloed -> hechten aan de bloedplaatjes -> activatie bloedplaatjes ->
bloedplaatjesaggregatie -> vasoconstrictie -> slappe plug van bloedplaatjes (VWF en
trombocyten van belang)
● plug leeft kort en zal snel uit elkaar vallen als het niet wordt versterkt door een
fibrinenetwerk)
- bloedstolling: stoppen van bloedingen
● afweersysteem van het lichaam
● voorkomt onnodig bloedverlies na schade van een bloedvat
- werkt te goed -> trombose, werkt niet goed -> bloedingen
Bloedplaatjes
- gevormd in het beenmerg uit megakaryocyten. megakaryocyte ontstaat uit een
stamcel, hierbij is aanwezigheid van cytokine trombopoëtine essentieel
- bevat dense en alfa granules -> vrij na activatie van bloedplaatjes -> aggregatie van
bloedplaatjes bevorderen
- alfa granules:
● bevat eiwitten die belangrijk zijn voor VWF, fibrinogeen en factor V
- fibrinogeen: stollingsfactor, bij schade wordt in weefsels fibrinogeen
omgezet in fibrine
- factor V: cofactor dat zorgt voor vorming van trombine en fibrine ->
bloedstolling
● bevat eiwitten betrokken bij wondherstel: vascular endothelial growth factor
(VEGF) en platelet-derived growth factor (PDGF), maar ook betrokken bij
afweer
- dense bodies
● geen eiwitten, bevat laagmoleculaire stoffen zoals calcium, ADP, serotonine,
histamine en pyrofosfaat. ondersteunen de activatie en functie van
bloedplaatjes
- bevat membraaneiwitten die betrokken zijn bij de functie van bloedplaatjes
● GPIb:V:IX complex: belangrijkste bloedplaatjes receptorcomplex ->interactie
met VWF
● Integrine α2bβ3 (GPIIb:IIIa): fibrinogeen en fibronectine receptor ->
agonist-gedreven activatie -> rekrutering bloedplaatjes (inside-out signaling).
● Integrines α5β1 en α2bβ3: fibronectinen receptoren
● Integrine α6β1: laminine receptor
● GPVI en integrine α22β1: collageen receptoren
● Integrine α2β1: adhesie aan collageen
● PAR-1 en PAR-4: GPCR trombine receptoren (PAR-1 ‘meest’ betrokken).
verhoogt productie cytokinen en groeifactoren -> draagt bij aan
ontstekingsactivatie
● P2Y1 en P2Y12: ADP receptoren
● TP: TxA2-receptor
- lichaamseigen liganden die binden aan membraaneiwitten: VWF, fibrinogeen,
trombine, noradrenaline, ADP, TxA2
,Membraaneiwitten en bloedplaatjes
- VWF: hechting bloedplaatjes aan de vaatwand -> snelheid vermindert -> activatie
van andere receptoren -> bindt aan factor 8 -> eiwit wordt beschermd tegen afbraak
● bindt efficiënt aan collageenrijke vezels -> plakt meteen -> VWF ontvouwt
zich lokaal -> bindingsplaats vrij voor bloedplaatjes
● GP1b bindt aan VWF en ankert daarop -> bloedplaatje komt tot stilstand na
het rollen
● circuleert in het bloed, zit ook opgeslagen in de vaatwand in rustende
endotheelcellen
● ingepakt met multimeren in Weibel Palade bodies -> migratie naar celrand ->
contact met buitenkant -> VWF ontwikkelt uit streng en verandering
conformatie
- calciumionen: in rustend bloedplaatje is de intracellulaire Ca2+ laag
● interactie met agonist -> sterke stijging intracellulaire Ca2+: lage cAMP ->
vaatvernauwing
● integrine α2bβ3 opent -> vrijmaken van arachidonzuur ,uit membraan ->
secretie inhoud van de organellen -> expressie negatief geladen fosfolipiden
op buitenkant van membraan
- TP, ADP en trombine zorgen voor verhoogd intracellulaire Ca2+ -> vasoconstrictie
Outside- in en inside- out signalering
Inside out: binnen is er een signaal -> verandering buiten de cel
- activatie van α2bβ3 receptor heeft agonist gedreven activatie nodig in de
bloedplaatjes van andere membraaneiwitten -> conformationele veranderingen van
receptor -> fibrinogeen en vWF kunnen binden
Outside- in
- effect van fibrinogeen van buitenaf op de α2bβ3 receptor -> effecten in de cel ->
trigger voor trombus groei en stabiliteit, verhogen lokale concentratie oplosbare
plaatjes agonisten
, Activatie van bloedplaatjes
- trombine is een belangrijke activator van bloedplaatjes en secundaire hemostase:
activatie fibrinogeen en tromboxaan A2
1. stimulatie buitenkant plaatje -> GP1b bindt aan collageen/ VWF
2. act. fosfolipase C -> prod DAG, IP3 -> meer intracellulair Ca2+
3. act. fosfolipase A2 -> arachidonzuur vrij aan binnenkant -> COX1 zet dit om
in tromboxaan A2
4. A2 gaat de cel uit -> vasoconstrictie, act. zichzelf of buurplaatje
- ook: granules release: bindt via ADP receptoren -> zelfact. of buurplaatje
- fibrinogeen receptor: normaal in ruststand op bloedplaatje. intracellulaire act ->
conformatie -> bindt met hoge aff. aan fibrine/ fibrinogeen.
● als de receptor ontbreekt is er geen plaatjesaggregatie
● plaatjes crosslink door fibrinogeen (deze is mogelijk afwezig)
Plaatjesaggregatie remmende farmaca
P2Y12- remmers
- remt selectief en irreversibel de P2Y12-ADP receptor van trombocyten -> afname
binding van fibrinogeen aan GPIIb/ IIIa receptoren aan opp. van trombocyten onder
invloed van ADP -> voorkomen P2Y12-afhankelijke plaatjesactivatie en -aggregatie
- clopidogrel
● prodrug: moet nog worden omgezet in actieve thiolactonmetaboliet. deze is
hydrofieler
● actieve metaboliet gaat cov. en irr. binding aan via nucleofiele additie:
elektrofiel reageert met nucleofiele deel -> klapt open -> cov. en irr. binding
● PG2 synthese wordt niet geremd -> maag niet aangetast dus geen md
klachten (daarom vaak i.c.m. asz)
- ticagrelor, prasugrel
- vaatwandbeschadiging aan endotheel -> collageenrijke vezels in contact met het
bloed -> hechten aan de bloedplaatjes -> activatie bloedplaatjes ->
bloedplaatjesaggregatie -> vasoconstrictie -> slappe plug van bloedplaatjes (VWF en
trombocyten van belang)
● plug leeft kort en zal snel uit elkaar vallen als het niet wordt versterkt door een
fibrinenetwerk)
- bloedstolling: stoppen van bloedingen
● afweersysteem van het lichaam
● voorkomt onnodig bloedverlies na schade van een bloedvat
- werkt te goed -> trombose, werkt niet goed -> bloedingen
Bloedplaatjes
- gevormd in het beenmerg uit megakaryocyten. megakaryocyte ontstaat uit een
stamcel, hierbij is aanwezigheid van cytokine trombopoëtine essentieel
- bevat dense en alfa granules -> vrij na activatie van bloedplaatjes -> aggregatie van
bloedplaatjes bevorderen
- alfa granules:
● bevat eiwitten die belangrijk zijn voor VWF, fibrinogeen en factor V
- fibrinogeen: stollingsfactor, bij schade wordt in weefsels fibrinogeen
omgezet in fibrine
- factor V: cofactor dat zorgt voor vorming van trombine en fibrine ->
bloedstolling
● bevat eiwitten betrokken bij wondherstel: vascular endothelial growth factor
(VEGF) en platelet-derived growth factor (PDGF), maar ook betrokken bij
afweer
- dense bodies
● geen eiwitten, bevat laagmoleculaire stoffen zoals calcium, ADP, serotonine,
histamine en pyrofosfaat. ondersteunen de activatie en functie van
bloedplaatjes
- bevat membraaneiwitten die betrokken zijn bij de functie van bloedplaatjes
● GPIb:V:IX complex: belangrijkste bloedplaatjes receptorcomplex ->interactie
met VWF
● Integrine α2bβ3 (GPIIb:IIIa): fibrinogeen en fibronectine receptor ->
agonist-gedreven activatie -> rekrutering bloedplaatjes (inside-out signaling).
● Integrines α5β1 en α2bβ3: fibronectinen receptoren
● Integrine α6β1: laminine receptor
● GPVI en integrine α22β1: collageen receptoren
● Integrine α2β1: adhesie aan collageen
● PAR-1 en PAR-4: GPCR trombine receptoren (PAR-1 ‘meest’ betrokken).
verhoogt productie cytokinen en groeifactoren -> draagt bij aan
ontstekingsactivatie
● P2Y1 en P2Y12: ADP receptoren
● TP: TxA2-receptor
- lichaamseigen liganden die binden aan membraaneiwitten: VWF, fibrinogeen,
trombine, noradrenaline, ADP, TxA2
,Membraaneiwitten en bloedplaatjes
- VWF: hechting bloedplaatjes aan de vaatwand -> snelheid vermindert -> activatie
van andere receptoren -> bindt aan factor 8 -> eiwit wordt beschermd tegen afbraak
● bindt efficiënt aan collageenrijke vezels -> plakt meteen -> VWF ontvouwt
zich lokaal -> bindingsplaats vrij voor bloedplaatjes
● GP1b bindt aan VWF en ankert daarop -> bloedplaatje komt tot stilstand na
het rollen
● circuleert in het bloed, zit ook opgeslagen in de vaatwand in rustende
endotheelcellen
● ingepakt met multimeren in Weibel Palade bodies -> migratie naar celrand ->
contact met buitenkant -> VWF ontwikkelt uit streng en verandering
conformatie
- calciumionen: in rustend bloedplaatje is de intracellulaire Ca2+ laag
● interactie met agonist -> sterke stijging intracellulaire Ca2+: lage cAMP ->
vaatvernauwing
● integrine α2bβ3 opent -> vrijmaken van arachidonzuur ,uit membraan ->
secretie inhoud van de organellen -> expressie negatief geladen fosfolipiden
op buitenkant van membraan
- TP, ADP en trombine zorgen voor verhoogd intracellulaire Ca2+ -> vasoconstrictie
Outside- in en inside- out signalering
Inside out: binnen is er een signaal -> verandering buiten de cel
- activatie van α2bβ3 receptor heeft agonist gedreven activatie nodig in de
bloedplaatjes van andere membraaneiwitten -> conformationele veranderingen van
receptor -> fibrinogeen en vWF kunnen binden
Outside- in
- effect van fibrinogeen van buitenaf op de α2bβ3 receptor -> effecten in de cel ->
trigger voor trombus groei en stabiliteit, verhogen lokale concentratie oplosbare
plaatjes agonisten
, Activatie van bloedplaatjes
- trombine is een belangrijke activator van bloedplaatjes en secundaire hemostase:
activatie fibrinogeen en tromboxaan A2
1. stimulatie buitenkant plaatje -> GP1b bindt aan collageen/ VWF
2. act. fosfolipase C -> prod DAG, IP3 -> meer intracellulair Ca2+
3. act. fosfolipase A2 -> arachidonzuur vrij aan binnenkant -> COX1 zet dit om
in tromboxaan A2
4. A2 gaat de cel uit -> vasoconstrictie, act. zichzelf of buurplaatje
- ook: granules release: bindt via ADP receptoren -> zelfact. of buurplaatje
- fibrinogeen receptor: normaal in ruststand op bloedplaatje. intracellulaire act ->
conformatie -> bindt met hoge aff. aan fibrine/ fibrinogeen.
● als de receptor ontbreekt is er geen plaatjesaggregatie
● plaatjes crosslink door fibrinogeen (deze is mogelijk afwezig)
Plaatjesaggregatie remmende farmaca
P2Y12- remmers
- remt selectief en irreversibel de P2Y12-ADP receptor van trombocyten -> afname
binding van fibrinogeen aan GPIIb/ IIIa receptoren aan opp. van trombocyten onder
invloed van ADP -> voorkomen P2Y12-afhankelijke plaatjesactivatie en -aggregatie
- clopidogrel
● prodrug: moet nog worden omgezet in actieve thiolactonmetaboliet. deze is
hydrofieler
● actieve metaboliet gaat cov. en irr. binding aan via nucleofiele additie:
elektrofiel reageert met nucleofiele deel -> klapt open -> cov. en irr. binding
● PG2 synthese wordt niet geremd -> maag niet aangetast dus geen md
klachten (daarom vaak i.c.m. asz)
- ticagrelor, prasugrel
