FABA 301 – Psychofarmacologie
Slaapstoornissen
Werkcollege 1.1
Voorbereiding
Opdracht 1
Lees in Stahl’s Essential Psychopharmacology, hoofdstuk 11, het onderdeel ‘Neurobiology of sleep and wakefulness’
en kijk de volgende kennisclip van Khan academy: Khan academy: sleep stages and circadian rhythms.
a. Wat onderscheidt slaap en waak?
- Er is een waak/slaap switch. De “aan” switch heet de waakpromotor en ligt in de TMN van de hypothalamus.
De “uit” switch wordt de slaappromotor genoemd en ligt in de VLPO van de hypothalamus.
- Waamzaamheid is afhankelijk van celgroepen die de thalamus en de cerebrale cortex activeren. De
slaap/waak switch zorgt ervoor dat die arousale systemen stoppen tijdens slaap.
- Arousal: het actief zijn van het centrale en autonome zenuwstelsel waardoor je wakker bent.
- Insomnia: het niet in slaap kunnen komen of in slaap kunnen blijven.
b. Hoe is slaap opgebouwd?
- Slaap is opgebouwd uit vier stadie die tijdens een normale nacht plaatsvinden in cycli van 90 minuten. De
eerste drie stadia worden gezien als de nREM en daarna komt de REM slaap. Meestal is de volgorde: N1 →
N2 → N3 → N2 → REM.
- Non-Rapid Eye Movement (nREM) slaap:
N1: het stadium tussen slaap en waakzaamheid en vormen de hersenen theta golven. Dit is het lichtste
slaapstadium waaruit je makkelijk ontwaakt. De spieren worden nog niet geremd, ademhaling en hartslag
gaan omlaag.
N2: dit is een dieper slaapstadium, waarin het moeilijker is om de persoon wakker te maken. De hersenen
produceren hier thetagolven, slaapspillen en K-complexen die ervoor zorgen dat bepaalde cognitieve
processen worden geremd en de patiënt bv. door harde geluiden heen kan slapen. Ook worden er hier
sommige herinneringen overgebracht naar lange-term geheugen tijdens de slaap.
N3: dit is de slow-wave sleep. De hersenen produceren delta golven. Dit is de moeilijkste fase om iemand
uit wakker te maken.
- Rapid Eye Movement (REM) slaap: de fase waarbij de ogen onder de oogleden snel bewegen. In dit
stadium vinden dromen plaats en zijn de spieren verlamd.
c. Wat is het nut van slaap?
- Gedurende de nacht (tijdens het slapen) krijgt het lichaam een ‘onderhoudsbeurt’, deze is benodigd om goed
te kunnen herstellen van die dag: zowel lichamelijk als geestelijk. Slaaptekort zorgt op korte termijn voor
vermoeidheid, vertraagde reactiesnelheid, verminderde concentratie, prikkelbaarheid, somberheid en weinig
puf. Op lange termijn kan een chronisch slaaptekort de oorzaak zijn van hartfalen, diabetes type II, een
beroerte en een hoge bloeddruk.
- Het nut van slapen is onbekend maar het heeft een duidelijk herstellend effect op de hersenen.
Opdracht 2
Lees het overzichtsartikel van Saper et al (2005) grondig door; probeer in de tekst gelegde relaties tussen
verschillende hersengebieden en neurotransmittersystemen te herkennen in de overzichtsfiguren. Maak voor jezelf
eventueel alvast een eerste schets van de verschillende circuits.
Saper - Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms
Waak: Het stijgende opwindingssysteem promoot wakker zijn en houdt het forebrain wakker. Deze invloed wordt
gemedieerd door een stijgende opwindingsroute die begint in de rostrale pons en door de midbrain reticular
formation gaat. Deze route heeft twee grote vertakkingen:
- Eerste stijgende route naar de thalamus activeert de thalamic relay neuronen die cruciaal zijn voor de
informatie overdracht naar de cerebrale cortex. De pedunculopontine (PPT) en laterodorsal tegmental nuclei
(LDT) zijn verantwoordelijk voor de input naar deze nuclei. De neuronen in deze hersengebieden vuren vooral
tijdens waak en REM-slaap en vuren minder tijdens non-REM (nREM) wanneer de corticale activiteit
langzaam is. Ze zitten dus tussen de thalamic relay neuronen en de cerebrale cortex, waartussen ze
transmissie kunnen blokkeren.
- Tweede stijgende route gaat om de thalamus heen, maar activeert de lateral hypothalamic area (LHA) en BF
en vanaf daar de cerebrale cortex. Het begint bij de noradrenerge locus coeruleus (LC), sertonerge dorsal
(DR) en de median raphe nuclei, dopamerge ventral periaqueductal grey (PAG) matter en histaminerge
tuberomamillary neuronen (TMN). De input naar de cerebrale cortex gaat via hypothalamische peptiderge
neuronen (die melanin-concentrating hormone (MCH) en orexine (ORX) bevatten) en BF-neuronen (bevatten
ACh of GABA). De neuronen hier vuren snel tijdens waak, worden langzamer tijdens nREM en stoppen
tijdens REM-slaap.
Slaap: De ventrolaterale peroptic nucleus (VLPO) promoot slaap en stuurt tijdens slaap inhibitatoire signalen naar
alle grote groepen in de hypothalamus en de hersenstam, die normaliter voor opwinding zorgen.
- De extended VLPO (eVLPO) stuurt vooral output naar de LC en DR, wat leidt tot REM-slaap.
- De VLPO cluster innerveert histaminerge neuronen die zijn gelinkt aan de switch tussen opwinding en nREM.
- De VLPO kan worden geremd door noradrenaline en serotonine. Ze hebben geen histamine-receptoren maar
de TMN bevat GABA, wat ook de VLPO remt.
Flip-flop-switch: zorgt voor een aan-/uitsysteem dat lange overgangen vermijdt. Er is dus of een slaapfase of een
waakfase. Wat te zien is, zijn de VLPO aan de ene kant en de wakende hersengroepen aan de andere kant op
1
,FABA 301 – Psychofarmacologie
een wipwap. Tijdens waak vindt er remming van de VLPO plaats waardoor ORX kan werken op de
hersengebieden en deze actief zijn waardoor er een waakstaat plaatsvindt. Tijdens slaap vindt er disinhibitie
plaats van de VLPO waardoor deze ORX en de wakende hersengebieden kan remmen waardoor je slaapt.
Orexine: wordt geproduceerd door een cluster van neuronen in de posterior half van de LHA. Een tekort hieraan
of hun type 2 receptor leidt tot narcolepsy (slaperigheid).
- Het is vooral actief tijdens de waakfase en in het bijzonder tijdens motoractiviteit. Ze hebben stijgende
projecties naar de cerebrale cortex en dalende projecties naar alle monoaminerge en cholinerge cell groepen
van het opwindingssysteem. Orexine neuronen activeren het opwindingssysteem maar remmen niet de VLPO
omdat daar geen orexinereceptoren zitten.
Homeostatische regulering van slaap: de benodigdheid van slaap wordt niet veroorzaakt door de VLPO
aangezien ze een lage activiteit vertonen blijven vertonen tijdens een lange tijd van waakzaamheid. Wel schiet de
activiteit ervan ineens omhoog wanneer ze dan gaan slapen (twee keer zo hoog). Dit impliceert dat ez wel onder
invloed zijn van homeostatische factoren die de benodigdheid van slaap reflecteren.
- Adenosine is een afbraakproduct van energie (ATP) en heeft slaapverwekkend effect op de BF (agonist) en
VLPO (agonist). Adenosine kan de VLPO disinhiberen via presynaptische A1 receptoren door het
verminderen van inhibitoire GABAerge input.
Circadian regulation of sleep: de suprachiasmatic nucleus (SCN) dient als de klok van het brein. De neuronen
hiervan vuren in een 24-uurs cyclus die wordt gedreven door een transcriptional-translational loop. Onder normale
omstandigheden wordt de SCN dagelijks gereset door licht input van de retina overdag en door melatonine ’s
nachts. De SCN heeft weinig projecties naar de VLPO of orexine neuronen maar projecteert naar de adjacent
subparaventricular zone (SPZ) en de dorsomediale nucleus van de hypothalamus (DMH).
- De ventrale SPZ is verantwoordelijk voor de circadian rhythms van slaap en de locomotor activiteit.
- De dorso SPZ is verantwoordelijk (heel erg) voor de circacian rhythm van lichaamstemperatuur maar niet van
het slaap-waaksysteem.
- De SPZ heeft ook weinig projecties naar de VLPO en de orexine neuronen maar vuurt naar de DMH. Deze is
verantwoordelijk voor het circacian rhythm van slaap en waak, locomotor activiteit, corticosteroïd secretie en
voeding. De DMH is de grootste input van de VLPO en de orexine neuronen en is cruciaal voor het
voortbewegen van het signaal van de SCN in het slaap-waaksysteem.
- De DMH projecteert vooral via GABA-bevattende neuronen naar de VLPO (hierdoor wordt slaap geremd en
waak geïnitieerd) en via glutamaat en thyrotropine afgevende neuronen naar de LHA (stimuleren hiervan
stimuleert waakfase).
- De DMH heeft weinig output naar de hersenstam maar de orexine neuronen hebben dit.
- De SCN is altijd actief tijdens de lightcyclus en de VLPO is altijd actief tijdens de slaapcyclus.
Werkcollege 1.2
Voorbereiding
1. Binnen deze opdracht ga je zelfstandig een aantal nieuwe neurotransmittersystemen uitdiepen, te weten:
acetylcholine, histamine, melatonine en orexine/hypocretine. Doe dit bijvoorbeeld door de verschillende
componenten schematisch weer te geven in een synaps, zoals je dat binnen FA-BA203 ook hebt gedaan.
Acetylcholine
Synthese: ACh wordt gesynthetiseerd in de zenuweindes van cholinerge neuronen. Hier wordt choline omgezet
naar ACh door choline acetytransferase.
Afbraak: gebeurt door acetylcholinesterase.
Afgifte: gebeurt via een cholinecarrier of via exocytose.
Heropname: via een choline carrier maar moet eerst van ACh worden omgezet naar choline.
Receptoren:
- Nm-receptoren: calciumconcentratie in het neuron stijgt.
- Nn-receptoren: calciumconcentratie in het neuron stijgt.
- M1-receptor: is Gq gekoppeld en is dus stimulerend.
- M2-receptor: is Gi gekoppeld en is dus remmend.
- M3-receptor is Gq gekoppeld en is dus stimulerend.
Cellulaire respons: activatie van de Gq gekoppelde cholinerge M1-receptoren resulteert in excitatie via
blokkade van de M-type kaliumkanalen. De Gi- en Go gekoppelde cholinerge M2- en M4-receptoren geven een
remmende werking via de activatie van de kaliumkanalen en daardoor remming van de spanningsafhankelijke
calciumkanalen.
Histamine
Synthese: Histamine wordt geproduceerd in de cellichamen van histaminerge neuronen. Het is een basiche amine
gevormd uit histdine door histidine decarboxylase.
Afbraak: gebeurt door N-methyltransferase dat histamine omzet in N-methylhistamine. Daarna zet MAO-B N-
methylhistamine om naar H-MIAA.
Afgifte: gebeurt middels vesicels.
2
,FABA 301 – Psychofarmacologie
Heropname: er zijn geen heropname mechanismes aanwezig voor histamine.
Receptoren:
- H1-receptor (postsynaptisch) is een target van antihistamines en bij blokkering van deze receptor leidt tot tot
een sedaterend effect.
- H2-receptor (postsynaptisch) is bekend wegens werking bij maagzuursecretie maar ligt ook in de hersenen.
De werking van deze receptor is niet gelinkt aan waakzaamheid.
- H3-receptor (pre-synaptisch) functioneert als autoreceptor. Wanneer deze worden gestimuleerd omdat
histamine eraan bindt wordt er minder histamine afgegeven door het axonale uiteinde van het neuron.
Cellulaire respons: zie hierboven.
Melatonine
Synthese: wordt uitgescheiden door de pijnappelklier en is belangrijk bij de regulatie van slaap. De pijnappelklier
bevat twee unieke enzymen, die 5-HT acetyleren en O-metyleren tot melatonine (hormonaal product). is ’s nachts
hoog en overdag laag. De secretie wordt gereguleerd door activatie van de adrenerge β 1-receptor die wordt
gestimuleerd door noradrenaline. Bij blootstelling aan licht (overdag) stopt de noradrenerge stimulatie en daarmee
ook de melatoninesecretie. Dit ritme staat onder controle van de retina via een noradrenerg
retinohypothalamische route die eindigt in de SCN, ookwel de biologische klok genoemd.
Afbraak: gebeurt niet omdat na afgifte van de stof de stof wordt opgemaakt om zijn effect te voldoen.
Afgifte: Gebeurt via vesikels.
Heropname: er zijn geen heropname mechanismes aanwezig voor melatonine.
Receptoren:
- MT1-receptor: bevindt zich vooral in de SCN van de hypothalamus maar ook in de retina. Activatie van deze
receptor door melatonine remt het neuronale vuren van de SCN en induceert daarmee slaap.
- MT2-receptor: bevindt zich alleen in de retina. Er wordt gedacht dat melatonine de spanningsafhankelijke
afgifte van dopamine remt. Activatie van deze receptoren verschuift het circadiane ritme dat is ontstaan in de
SCN.
Cellulaire respons: activatie van de MT1-receptor door melatonine leidt tot slaap omdat het neuronale vuren van
de SCN wordt geremd en heirdoor de DMH minder wordt gestimuleerd om de VLPO te remmen. Er vindt dan
disinhibitie plaats van de VLPO waardoor slaap wordt bevorderd/geïnduceerd.
Orexine
Synthese: orexine wordt gesynthetiseerd in bepaalde gebieden in de hypothalamus: periyonicale gebied, laterale
hypothalamus en achterste hypothalamus. De orexinerge neuronen produceren orexine A en orexine B die
worden vrijgezet in verschillende monoamine centra in de hersenstam.
Afbraak: vindt niet plaats omdat het na het binden aan receptoren wordt opgemaakt.
Afgifte: vindt plaats via vesikels.
Heropname: niet bekend.
Receptoren:
- OX1-receptor: zit vooral in de LC waar de noradrenerge neuronen zich bevinden. Hier kan orexine A aan
binden. Ze hebben meer een bijrol in de slaap/waak regulatie.
- OX2-receptor: zit vooral in de TMN waar veel histaminerge neuronen zitten. Hier kan orexine A en B op
binden. De OX2-receptoren hebben een taak in de slaap/waak regulatie.
Cellulaire respons: stimulatie van de OX2-receptor leidt tot inductie van waak.
2. In Stahl worden zowel insomniastoornis als narcolepsie geplaatst in hetzelfde continuüm van het arousal
spectrum. Leg voor zowel insomniastoornis als narcolepsie uit hoe deze aandoeningen binnen dit continuüm
passen.
- Het slaap/waak systeem is een homeostatisch continuüm. Wanneer dit uit balans schiet kan het naar twee
uiterste schieten, namelijk naar insomnia (te weinig slapen) of narcolepsie (te veel slapen). Het is te zien als
een soort wipwap.
3. Narcolepsie lijkt veroorzaakt te worden door het verlies van orexine neuronen in de laterale hypothalamus.
Beschrijf aan de hand van je schema welke invloed dit heeft op de verschillende componenten van het arousal
systeem en leg uit hoe dit leidt tot narcolepsie.
- De LHA leidt tot stimulering van de hersengebieden die voor arousal zorgen door orexinerge neuronen die
orexine afgeven (zitten vooral in de TMN en LC). Hierdoor worden zij gestimuleerd en remmen zij de VLPO
en wordt slaap geremd.
- Vermindering van orexine leidt tot een verminderde werking van de LHA en verminderde stimulatie van de
arousal hersengebieden waardoor er meer slaap wordt geïnduceerd.
4. De pathofysiologie van insomniastoornis is nog zeer onduidelijk. Imaging studies laten echter wel veranderingen
zien in activiteit van hersengebieden binnen het arousal spectrum. Ga aan de hand van je schema na van welke
hersengebieden je een verhoogde, en van welke je een verlaagde, activiteit zou kunnen verwachten bij iemand
met insomniastoornis.
3
, FABA 301 – Psychofarmacologie
- De LHA heeft waarschijnlijk een verhoogde activiteit omdat orexine hier direct een invloed op heeft. De LC,
raphe nuclei, TMN en PAG worden dan meer actief omdat LHA deze normaliter activeert. Hierdoor remmen zij
de VLPO en wordt deze minder actief. Als de VLPO minder geactiveerd wordt remt het minder de arousal
hersengebieden zoals ook de PPT en de LDT, netto leidt dit tot een verhoogde activiteit van de thalamus en
de cerebrale cortex en leidt dit tot wakker zijn.
Casus 1
Mevrouw Z. (36) komt bij de huisarts. Zij ervaart al enkele jaren problemen met slapen. De laatste maanden worden
de klachten erger. Ze komt moeilijk in slaap en ligt vaak uren wakker voordat ze in slaap valt. ’s Nachts wordt ze
regelmatig wakker. ’s Morgens bij het opstaan voelt ze zich nog heel moe. Door het gebrek aan slaap is ze overdag
moe en prikkelbaar en heeft ze op haar werk grote moeite zich te concentreren. De huisarts schrijft temazepam
capsules voor, 1 dd 10 mg, in te nemen voor het slapen gaan.
Geneesmiddelen:
Benzodiazepines: Midalozam, temazepam, diazepam
Werkingsmechanisme: versterkt de remmende werking van GABA op de benzodiazepinereceptor in de GABA A-
receptor (α1, γ2). Omdat het een allosterische modulator is van GABA A wordt hierdoor het chloridekanaal in de
receptor geactiveerd waardoor er meer chlorideinflux is en er meer hypoerpolarisatie plaatsvindt. (Depolarisatie
wordt voorkomen en zo wordt GABA-erge werking geremd)
Bijwerkingen: slaperigheid, spierverslapping en verwardheid.
Bijzonder: kortwerkende benzodiazepines hebben de voorkeur anders is het te sterk sedatief.
Zolpidem (Z-drugs)
Werkingsmechanisme: werkt op de benzodiazepinereceptor. Het is ook een allosterische modulator van de
GABAA-receptor.
Bijwerkingen: hallucinaties, luchtweginfecties en verwarheid.
Melatonine
Werkingsmechanisme: werkt in op de MT1-, MT2- en MT3-receptoren.
Bijwerkingen: irritatie, nervositeit, angst, nachtmerries.
Andere targets
Suvorexant: is een ORX-antagonist en vermindert het arousal effect van orexine.
H1-antagonisten: histamine wordt afgegeven door de TMN en werkt op de VLPO en op de cortex, wanneer het
bindt aan de H1-receptor remt het de VLPO wardoor slap geremd wordt en waak gestimuleerd. Bij antagonisering
treedt er sedatie op.
Cafeïne: stimuleert alertheid en remt slaap, doordat het optreedt als een adenosine receptor antagonist.
Voorbereiding
1. Wat is het verschil tussen slaapklachten en insomniastoornis?
- Slaapklachten: slaapverlies dor bv. slaapproblemen, psychische problemen of medicatie. Men is dan de hele
dag moe en kan ook narcolepsie vormen waardoor men ineens in slaap valt.
- Insomniastoornis: kan worden veroorzaakt door slaapproblemen en psychische problemen. Er is te veel
arousal overdag en in de nacht, waardoor de persoon ’s nachts niet kan slapen. Echter is de persoon dan
overdag niet vermoeid.
- Verschil: bij slaapklachten is de patiënt heel moe overdag en bij een insomniastoornis niet.
2. Benzodiazepines en Z-drugs (zolpidem en zopiclon) worden veel gebruikt bij de behandeling van insomnia.
Benzodiazepines worden daarnaast ook toegepast bij andere indicaties, zoals behandeling van angststoornissen
en epilepsie. Z-drugs blijken nauwelijks een effect te hebben bij angst. Verklaar dit aan de hand van het
farmacologisch werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen.
- Benzodiazepines kunnen ook worden gebruikt bij angst omdat ze een langere halfwaardetijd hebben een
aangrijpen op de α2- en α3-subuntis van de GABAA-receptor (geeft aan anxiolytisch effect).
- Zolpidem heeft een kortere halfwaardetijd en bindt specifiek aan de α 1-receptor en heeft hierdoor een minder
goed effect bij angst.
3. Benzodiazepines verschillen in hun farmacokinetische eigenschappen. Diazepam heeft een lange t 1/2 in
vergelijking met midazolam en temazepam. Is diazepam om deze reden wel geschikt als slaapmiddel?
- Diazepam is als slaapmiddel niet geschikt omdat de grotere t1/2 een accumulatie kan geven bij chronisch
gebruik waardoor er verzwakking plaatsvindt. Ook kan het leiden tot carryover effects de volgende dag
waardoor er overdag sedatie en concentratieproblemen ontstaan.
4. Melatonine wordt onder andere gebruikt door mensen die in ploegendienst werken, om de slaap te bevorderen.
Hoe kun je deze toepassing verklaren?
- Tijdens een ploegendienst werken de werknemers volgens een vast rooster, echter heeft het lichaam een
biologische klok waardoor ze niet zomaar in slaap kunnen vallen wanneer ze willen.
4
Slaapstoornissen
Werkcollege 1.1
Voorbereiding
Opdracht 1
Lees in Stahl’s Essential Psychopharmacology, hoofdstuk 11, het onderdeel ‘Neurobiology of sleep and wakefulness’
en kijk de volgende kennisclip van Khan academy: Khan academy: sleep stages and circadian rhythms.
a. Wat onderscheidt slaap en waak?
- Er is een waak/slaap switch. De “aan” switch heet de waakpromotor en ligt in de TMN van de hypothalamus.
De “uit” switch wordt de slaappromotor genoemd en ligt in de VLPO van de hypothalamus.
- Waamzaamheid is afhankelijk van celgroepen die de thalamus en de cerebrale cortex activeren. De
slaap/waak switch zorgt ervoor dat die arousale systemen stoppen tijdens slaap.
- Arousal: het actief zijn van het centrale en autonome zenuwstelsel waardoor je wakker bent.
- Insomnia: het niet in slaap kunnen komen of in slaap kunnen blijven.
b. Hoe is slaap opgebouwd?
- Slaap is opgebouwd uit vier stadie die tijdens een normale nacht plaatsvinden in cycli van 90 minuten. De
eerste drie stadia worden gezien als de nREM en daarna komt de REM slaap. Meestal is de volgorde: N1 →
N2 → N3 → N2 → REM.
- Non-Rapid Eye Movement (nREM) slaap:
N1: het stadium tussen slaap en waakzaamheid en vormen de hersenen theta golven. Dit is het lichtste
slaapstadium waaruit je makkelijk ontwaakt. De spieren worden nog niet geremd, ademhaling en hartslag
gaan omlaag.
N2: dit is een dieper slaapstadium, waarin het moeilijker is om de persoon wakker te maken. De hersenen
produceren hier thetagolven, slaapspillen en K-complexen die ervoor zorgen dat bepaalde cognitieve
processen worden geremd en de patiënt bv. door harde geluiden heen kan slapen. Ook worden er hier
sommige herinneringen overgebracht naar lange-term geheugen tijdens de slaap.
N3: dit is de slow-wave sleep. De hersenen produceren delta golven. Dit is de moeilijkste fase om iemand
uit wakker te maken.
- Rapid Eye Movement (REM) slaap: de fase waarbij de ogen onder de oogleden snel bewegen. In dit
stadium vinden dromen plaats en zijn de spieren verlamd.
c. Wat is het nut van slaap?
- Gedurende de nacht (tijdens het slapen) krijgt het lichaam een ‘onderhoudsbeurt’, deze is benodigd om goed
te kunnen herstellen van die dag: zowel lichamelijk als geestelijk. Slaaptekort zorgt op korte termijn voor
vermoeidheid, vertraagde reactiesnelheid, verminderde concentratie, prikkelbaarheid, somberheid en weinig
puf. Op lange termijn kan een chronisch slaaptekort de oorzaak zijn van hartfalen, diabetes type II, een
beroerte en een hoge bloeddruk.
- Het nut van slapen is onbekend maar het heeft een duidelijk herstellend effect op de hersenen.
Opdracht 2
Lees het overzichtsartikel van Saper et al (2005) grondig door; probeer in de tekst gelegde relaties tussen
verschillende hersengebieden en neurotransmittersystemen te herkennen in de overzichtsfiguren. Maak voor jezelf
eventueel alvast een eerste schets van de verschillende circuits.
Saper - Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms
Waak: Het stijgende opwindingssysteem promoot wakker zijn en houdt het forebrain wakker. Deze invloed wordt
gemedieerd door een stijgende opwindingsroute die begint in de rostrale pons en door de midbrain reticular
formation gaat. Deze route heeft twee grote vertakkingen:
- Eerste stijgende route naar de thalamus activeert de thalamic relay neuronen die cruciaal zijn voor de
informatie overdracht naar de cerebrale cortex. De pedunculopontine (PPT) en laterodorsal tegmental nuclei
(LDT) zijn verantwoordelijk voor de input naar deze nuclei. De neuronen in deze hersengebieden vuren vooral
tijdens waak en REM-slaap en vuren minder tijdens non-REM (nREM) wanneer de corticale activiteit
langzaam is. Ze zitten dus tussen de thalamic relay neuronen en de cerebrale cortex, waartussen ze
transmissie kunnen blokkeren.
- Tweede stijgende route gaat om de thalamus heen, maar activeert de lateral hypothalamic area (LHA) en BF
en vanaf daar de cerebrale cortex. Het begint bij de noradrenerge locus coeruleus (LC), sertonerge dorsal
(DR) en de median raphe nuclei, dopamerge ventral periaqueductal grey (PAG) matter en histaminerge
tuberomamillary neuronen (TMN). De input naar de cerebrale cortex gaat via hypothalamische peptiderge
neuronen (die melanin-concentrating hormone (MCH) en orexine (ORX) bevatten) en BF-neuronen (bevatten
ACh of GABA). De neuronen hier vuren snel tijdens waak, worden langzamer tijdens nREM en stoppen
tijdens REM-slaap.
Slaap: De ventrolaterale peroptic nucleus (VLPO) promoot slaap en stuurt tijdens slaap inhibitatoire signalen naar
alle grote groepen in de hypothalamus en de hersenstam, die normaliter voor opwinding zorgen.
- De extended VLPO (eVLPO) stuurt vooral output naar de LC en DR, wat leidt tot REM-slaap.
- De VLPO cluster innerveert histaminerge neuronen die zijn gelinkt aan de switch tussen opwinding en nREM.
- De VLPO kan worden geremd door noradrenaline en serotonine. Ze hebben geen histamine-receptoren maar
de TMN bevat GABA, wat ook de VLPO remt.
Flip-flop-switch: zorgt voor een aan-/uitsysteem dat lange overgangen vermijdt. Er is dus of een slaapfase of een
waakfase. Wat te zien is, zijn de VLPO aan de ene kant en de wakende hersengroepen aan de andere kant op
1
,FABA 301 – Psychofarmacologie
een wipwap. Tijdens waak vindt er remming van de VLPO plaats waardoor ORX kan werken op de
hersengebieden en deze actief zijn waardoor er een waakstaat plaatsvindt. Tijdens slaap vindt er disinhibitie
plaats van de VLPO waardoor deze ORX en de wakende hersengebieden kan remmen waardoor je slaapt.
Orexine: wordt geproduceerd door een cluster van neuronen in de posterior half van de LHA. Een tekort hieraan
of hun type 2 receptor leidt tot narcolepsy (slaperigheid).
- Het is vooral actief tijdens de waakfase en in het bijzonder tijdens motoractiviteit. Ze hebben stijgende
projecties naar de cerebrale cortex en dalende projecties naar alle monoaminerge en cholinerge cell groepen
van het opwindingssysteem. Orexine neuronen activeren het opwindingssysteem maar remmen niet de VLPO
omdat daar geen orexinereceptoren zitten.
Homeostatische regulering van slaap: de benodigdheid van slaap wordt niet veroorzaakt door de VLPO
aangezien ze een lage activiteit vertonen blijven vertonen tijdens een lange tijd van waakzaamheid. Wel schiet de
activiteit ervan ineens omhoog wanneer ze dan gaan slapen (twee keer zo hoog). Dit impliceert dat ez wel onder
invloed zijn van homeostatische factoren die de benodigdheid van slaap reflecteren.
- Adenosine is een afbraakproduct van energie (ATP) en heeft slaapverwekkend effect op de BF (agonist) en
VLPO (agonist). Adenosine kan de VLPO disinhiberen via presynaptische A1 receptoren door het
verminderen van inhibitoire GABAerge input.
Circadian regulation of sleep: de suprachiasmatic nucleus (SCN) dient als de klok van het brein. De neuronen
hiervan vuren in een 24-uurs cyclus die wordt gedreven door een transcriptional-translational loop. Onder normale
omstandigheden wordt de SCN dagelijks gereset door licht input van de retina overdag en door melatonine ’s
nachts. De SCN heeft weinig projecties naar de VLPO of orexine neuronen maar projecteert naar de adjacent
subparaventricular zone (SPZ) en de dorsomediale nucleus van de hypothalamus (DMH).
- De ventrale SPZ is verantwoordelijk voor de circadian rhythms van slaap en de locomotor activiteit.
- De dorso SPZ is verantwoordelijk (heel erg) voor de circacian rhythm van lichaamstemperatuur maar niet van
het slaap-waaksysteem.
- De SPZ heeft ook weinig projecties naar de VLPO en de orexine neuronen maar vuurt naar de DMH. Deze is
verantwoordelijk voor het circacian rhythm van slaap en waak, locomotor activiteit, corticosteroïd secretie en
voeding. De DMH is de grootste input van de VLPO en de orexine neuronen en is cruciaal voor het
voortbewegen van het signaal van de SCN in het slaap-waaksysteem.
- De DMH projecteert vooral via GABA-bevattende neuronen naar de VLPO (hierdoor wordt slaap geremd en
waak geïnitieerd) en via glutamaat en thyrotropine afgevende neuronen naar de LHA (stimuleren hiervan
stimuleert waakfase).
- De DMH heeft weinig output naar de hersenstam maar de orexine neuronen hebben dit.
- De SCN is altijd actief tijdens de lightcyclus en de VLPO is altijd actief tijdens de slaapcyclus.
Werkcollege 1.2
Voorbereiding
1. Binnen deze opdracht ga je zelfstandig een aantal nieuwe neurotransmittersystemen uitdiepen, te weten:
acetylcholine, histamine, melatonine en orexine/hypocretine. Doe dit bijvoorbeeld door de verschillende
componenten schematisch weer te geven in een synaps, zoals je dat binnen FA-BA203 ook hebt gedaan.
Acetylcholine
Synthese: ACh wordt gesynthetiseerd in de zenuweindes van cholinerge neuronen. Hier wordt choline omgezet
naar ACh door choline acetytransferase.
Afbraak: gebeurt door acetylcholinesterase.
Afgifte: gebeurt via een cholinecarrier of via exocytose.
Heropname: via een choline carrier maar moet eerst van ACh worden omgezet naar choline.
Receptoren:
- Nm-receptoren: calciumconcentratie in het neuron stijgt.
- Nn-receptoren: calciumconcentratie in het neuron stijgt.
- M1-receptor: is Gq gekoppeld en is dus stimulerend.
- M2-receptor: is Gi gekoppeld en is dus remmend.
- M3-receptor is Gq gekoppeld en is dus stimulerend.
Cellulaire respons: activatie van de Gq gekoppelde cholinerge M1-receptoren resulteert in excitatie via
blokkade van de M-type kaliumkanalen. De Gi- en Go gekoppelde cholinerge M2- en M4-receptoren geven een
remmende werking via de activatie van de kaliumkanalen en daardoor remming van de spanningsafhankelijke
calciumkanalen.
Histamine
Synthese: Histamine wordt geproduceerd in de cellichamen van histaminerge neuronen. Het is een basiche amine
gevormd uit histdine door histidine decarboxylase.
Afbraak: gebeurt door N-methyltransferase dat histamine omzet in N-methylhistamine. Daarna zet MAO-B N-
methylhistamine om naar H-MIAA.
Afgifte: gebeurt middels vesicels.
2
,FABA 301 – Psychofarmacologie
Heropname: er zijn geen heropname mechanismes aanwezig voor histamine.
Receptoren:
- H1-receptor (postsynaptisch) is een target van antihistamines en bij blokkering van deze receptor leidt tot tot
een sedaterend effect.
- H2-receptor (postsynaptisch) is bekend wegens werking bij maagzuursecretie maar ligt ook in de hersenen.
De werking van deze receptor is niet gelinkt aan waakzaamheid.
- H3-receptor (pre-synaptisch) functioneert als autoreceptor. Wanneer deze worden gestimuleerd omdat
histamine eraan bindt wordt er minder histamine afgegeven door het axonale uiteinde van het neuron.
Cellulaire respons: zie hierboven.
Melatonine
Synthese: wordt uitgescheiden door de pijnappelklier en is belangrijk bij de regulatie van slaap. De pijnappelklier
bevat twee unieke enzymen, die 5-HT acetyleren en O-metyleren tot melatonine (hormonaal product). is ’s nachts
hoog en overdag laag. De secretie wordt gereguleerd door activatie van de adrenerge β 1-receptor die wordt
gestimuleerd door noradrenaline. Bij blootstelling aan licht (overdag) stopt de noradrenerge stimulatie en daarmee
ook de melatoninesecretie. Dit ritme staat onder controle van de retina via een noradrenerg
retinohypothalamische route die eindigt in de SCN, ookwel de biologische klok genoemd.
Afbraak: gebeurt niet omdat na afgifte van de stof de stof wordt opgemaakt om zijn effect te voldoen.
Afgifte: Gebeurt via vesikels.
Heropname: er zijn geen heropname mechanismes aanwezig voor melatonine.
Receptoren:
- MT1-receptor: bevindt zich vooral in de SCN van de hypothalamus maar ook in de retina. Activatie van deze
receptor door melatonine remt het neuronale vuren van de SCN en induceert daarmee slaap.
- MT2-receptor: bevindt zich alleen in de retina. Er wordt gedacht dat melatonine de spanningsafhankelijke
afgifte van dopamine remt. Activatie van deze receptoren verschuift het circadiane ritme dat is ontstaan in de
SCN.
Cellulaire respons: activatie van de MT1-receptor door melatonine leidt tot slaap omdat het neuronale vuren van
de SCN wordt geremd en heirdoor de DMH minder wordt gestimuleerd om de VLPO te remmen. Er vindt dan
disinhibitie plaats van de VLPO waardoor slaap wordt bevorderd/geïnduceerd.
Orexine
Synthese: orexine wordt gesynthetiseerd in bepaalde gebieden in de hypothalamus: periyonicale gebied, laterale
hypothalamus en achterste hypothalamus. De orexinerge neuronen produceren orexine A en orexine B die
worden vrijgezet in verschillende monoamine centra in de hersenstam.
Afbraak: vindt niet plaats omdat het na het binden aan receptoren wordt opgemaakt.
Afgifte: vindt plaats via vesikels.
Heropname: niet bekend.
Receptoren:
- OX1-receptor: zit vooral in de LC waar de noradrenerge neuronen zich bevinden. Hier kan orexine A aan
binden. Ze hebben meer een bijrol in de slaap/waak regulatie.
- OX2-receptor: zit vooral in de TMN waar veel histaminerge neuronen zitten. Hier kan orexine A en B op
binden. De OX2-receptoren hebben een taak in de slaap/waak regulatie.
Cellulaire respons: stimulatie van de OX2-receptor leidt tot inductie van waak.
2. In Stahl worden zowel insomniastoornis als narcolepsie geplaatst in hetzelfde continuüm van het arousal
spectrum. Leg voor zowel insomniastoornis als narcolepsie uit hoe deze aandoeningen binnen dit continuüm
passen.
- Het slaap/waak systeem is een homeostatisch continuüm. Wanneer dit uit balans schiet kan het naar twee
uiterste schieten, namelijk naar insomnia (te weinig slapen) of narcolepsie (te veel slapen). Het is te zien als
een soort wipwap.
3. Narcolepsie lijkt veroorzaakt te worden door het verlies van orexine neuronen in de laterale hypothalamus.
Beschrijf aan de hand van je schema welke invloed dit heeft op de verschillende componenten van het arousal
systeem en leg uit hoe dit leidt tot narcolepsie.
- De LHA leidt tot stimulering van de hersengebieden die voor arousal zorgen door orexinerge neuronen die
orexine afgeven (zitten vooral in de TMN en LC). Hierdoor worden zij gestimuleerd en remmen zij de VLPO
en wordt slaap geremd.
- Vermindering van orexine leidt tot een verminderde werking van de LHA en verminderde stimulatie van de
arousal hersengebieden waardoor er meer slaap wordt geïnduceerd.
4. De pathofysiologie van insomniastoornis is nog zeer onduidelijk. Imaging studies laten echter wel veranderingen
zien in activiteit van hersengebieden binnen het arousal spectrum. Ga aan de hand van je schema na van welke
hersengebieden je een verhoogde, en van welke je een verlaagde, activiteit zou kunnen verwachten bij iemand
met insomniastoornis.
3
, FABA 301 – Psychofarmacologie
- De LHA heeft waarschijnlijk een verhoogde activiteit omdat orexine hier direct een invloed op heeft. De LC,
raphe nuclei, TMN en PAG worden dan meer actief omdat LHA deze normaliter activeert. Hierdoor remmen zij
de VLPO en wordt deze minder actief. Als de VLPO minder geactiveerd wordt remt het minder de arousal
hersengebieden zoals ook de PPT en de LDT, netto leidt dit tot een verhoogde activiteit van de thalamus en
de cerebrale cortex en leidt dit tot wakker zijn.
Casus 1
Mevrouw Z. (36) komt bij de huisarts. Zij ervaart al enkele jaren problemen met slapen. De laatste maanden worden
de klachten erger. Ze komt moeilijk in slaap en ligt vaak uren wakker voordat ze in slaap valt. ’s Nachts wordt ze
regelmatig wakker. ’s Morgens bij het opstaan voelt ze zich nog heel moe. Door het gebrek aan slaap is ze overdag
moe en prikkelbaar en heeft ze op haar werk grote moeite zich te concentreren. De huisarts schrijft temazepam
capsules voor, 1 dd 10 mg, in te nemen voor het slapen gaan.
Geneesmiddelen:
Benzodiazepines: Midalozam, temazepam, diazepam
Werkingsmechanisme: versterkt de remmende werking van GABA op de benzodiazepinereceptor in de GABA A-
receptor (α1, γ2). Omdat het een allosterische modulator is van GABA A wordt hierdoor het chloridekanaal in de
receptor geactiveerd waardoor er meer chlorideinflux is en er meer hypoerpolarisatie plaatsvindt. (Depolarisatie
wordt voorkomen en zo wordt GABA-erge werking geremd)
Bijwerkingen: slaperigheid, spierverslapping en verwardheid.
Bijzonder: kortwerkende benzodiazepines hebben de voorkeur anders is het te sterk sedatief.
Zolpidem (Z-drugs)
Werkingsmechanisme: werkt op de benzodiazepinereceptor. Het is ook een allosterische modulator van de
GABAA-receptor.
Bijwerkingen: hallucinaties, luchtweginfecties en verwarheid.
Melatonine
Werkingsmechanisme: werkt in op de MT1-, MT2- en MT3-receptoren.
Bijwerkingen: irritatie, nervositeit, angst, nachtmerries.
Andere targets
Suvorexant: is een ORX-antagonist en vermindert het arousal effect van orexine.
H1-antagonisten: histamine wordt afgegeven door de TMN en werkt op de VLPO en op de cortex, wanneer het
bindt aan de H1-receptor remt het de VLPO wardoor slap geremd wordt en waak gestimuleerd. Bij antagonisering
treedt er sedatie op.
Cafeïne: stimuleert alertheid en remt slaap, doordat het optreedt als een adenosine receptor antagonist.
Voorbereiding
1. Wat is het verschil tussen slaapklachten en insomniastoornis?
- Slaapklachten: slaapverlies dor bv. slaapproblemen, psychische problemen of medicatie. Men is dan de hele
dag moe en kan ook narcolepsie vormen waardoor men ineens in slaap valt.
- Insomniastoornis: kan worden veroorzaakt door slaapproblemen en psychische problemen. Er is te veel
arousal overdag en in de nacht, waardoor de persoon ’s nachts niet kan slapen. Echter is de persoon dan
overdag niet vermoeid.
- Verschil: bij slaapklachten is de patiënt heel moe overdag en bij een insomniastoornis niet.
2. Benzodiazepines en Z-drugs (zolpidem en zopiclon) worden veel gebruikt bij de behandeling van insomnia.
Benzodiazepines worden daarnaast ook toegepast bij andere indicaties, zoals behandeling van angststoornissen
en epilepsie. Z-drugs blijken nauwelijks een effect te hebben bij angst. Verklaar dit aan de hand van het
farmacologisch werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen.
- Benzodiazepines kunnen ook worden gebruikt bij angst omdat ze een langere halfwaardetijd hebben een
aangrijpen op de α2- en α3-subuntis van de GABAA-receptor (geeft aan anxiolytisch effect).
- Zolpidem heeft een kortere halfwaardetijd en bindt specifiek aan de α 1-receptor en heeft hierdoor een minder
goed effect bij angst.
3. Benzodiazepines verschillen in hun farmacokinetische eigenschappen. Diazepam heeft een lange t 1/2 in
vergelijking met midazolam en temazepam. Is diazepam om deze reden wel geschikt als slaapmiddel?
- Diazepam is als slaapmiddel niet geschikt omdat de grotere t1/2 een accumulatie kan geven bij chronisch
gebruik waardoor er verzwakking plaatsvindt. Ook kan het leiden tot carryover effects de volgende dag
waardoor er overdag sedatie en concentratieproblemen ontstaan.
4. Melatonine wordt onder andere gebruikt door mensen die in ploegendienst werken, om de slaap te bevorderen.
Hoe kun je deze toepassing verklaren?
- Tijdens een ploegendienst werken de werknemers volgens een vast rooster, echter heeft het lichaam een
biologische klok waardoor ze niet zomaar in slaap kunnen vallen wanneer ze willen.
4
