Samenvatting farmacologie deel 5

Farmacologie 5
Inleiding: autacoïden bij inflammatie en allergie
 Autacoïden = endogene stoffen met belangrijke rol in normale celhomeostase en in
pathofysiologische processen als antwoord op weefselbeschadiging
o Lokale hormonen: kort halfleven  effect enkel op plaats waar afgescheiden
 Op cel waardoor ze worden afgescheiden (autocriene effecten)
 Op nabijgelegen cellen (paracriene effecten)
o Belangrijke rol bij
 Ontstekingsprocessen
 Allergische reacties
o Omvatten
 Neurotransmitters (vb. serotonine, histamine…)
 Peptiden (vb. bradykinine, angII, VIP = vasoactief intestinaal polypeptide)
 Vetzuurderivaten (vb. prostanoïden; PAF = platelet activating factor)
 Anorganische moleculen (vb. stikstofmonoxide)
 In wat volgt vnl autacoïden bij inflammatie (vnl prostanoïden) en medicijnen voor
behandeling ontstekingsprocessen
 Op plaatsen van weefselbeschadiging (chemisch, trauma) lokale vrijzetting histamine en
influx ontstekingscellen die ter plaatse hogere productie prostaglandines tot stand brengen
die essentieel zijn bij acute inflammatie
 Pijn: sensorische zenuwuiteinden met receptoren voor oa prostaglandinen
 Prostaglandines binden op prostanoid receptoren (type zegt iets over type prostaglandine)
 Prostanoïden
o behoren tot de eicosanoïden
o Groep van molecules in lichaam: prostaglandines (PG) + thromboxaan (TX)
o Bouwsteen: arachidonzuur (AA)
 Veresterd aan celwand/celmembraan in ons
lichaam (zit vast)
 Kan door fosfolipase (PL) activiteit loskomen en
vrijkomen als bouwsteen in cel
 In cel onderworpen aan invloed COX enzyme
 prostaglandine met basisstructuur waarvan
andere prostaglandines kunnen afgeleid worden
 Of onderworpen aan LOX  leukotriënen (SRS =
slow reacting substances)
 belangrijk bij chronische inflammatie
o Basis PG omgevormd tot
 TXA2
 PGE2
 PGI2 = prostacycline
 Gemaakt door prostacycline synthase dat specifiek aanwezig is in het
endotheel
 PGF2alfa
 Effecten prostaglandines onder fysiologische omstandigheden
o Effecten thv CZS
 Vnl PGE2 gevormd oiv Interleukines en cytokines  stijging
lichaamstemperatuur  koorts (rol in temperatuursregeling
o Effecten thv luchtwegen:
 PGE2 en PGI2  bronchodilatatie
 PGF2alfa: bronchoconstrictie


o Cardiovasculaire effecten
 PGE2 en PGI2: vaatverwijding
1

,  In utero is er aortaboog die draait over tr pulmonalis en dan verbinding tussen
twee is ductus arteriosus = ductus van Botalli
 bloed dat normaal naar longen gaat zal in utero rechtstreeks geshunt
worden in aorta zodat dit in de systeemciruclatie terecht komt
 in utero is er weinig belasting van rechterhart: oxygenatie via placenta niet
longen
 heel essentieel: blijft open dankzij vaatverwijdende effecten van PGE2 en
PGI2
 PGI2 synthase is er vooral thv endotheel: een normaal bloedvat heeft
endotheelcellen die rusten op vasculaire gladde spiercellen, normaal productie
PGI2 in endotheel: 2 functies
 Werkt in op onderliggend vasculaire gladde spiercellen  relaxatie 
vaatverwijding
 Werkt in op bloedplaatjes: remmend effect op bp aggregatie: anti
aggregerend effect
 Extra effect: BP zelf produceren TXA2: stimulatie bp aggregatie +
vasoconstrictie vasculaire gladde spiercel
oMaag
 Belangrijke rol voor PGE2: bloedvaten en maagmucosa zullen dilateren
 Remmend effect van productie van maagzuur
 Stimulerend effect op mucusproductie: binnenkant van maag wordt slijmlaag
gevormd zodat de inhoud van de maag niet kan doordringen tot de
maagmucosa
 Belangrijk: de lokaal geproduceerde pg in de maag hebben een protectieve
functie om de integriteit van de maagmucosa te beschermen
o Uterus
 Lokale pg zijn belangrijk voor de bevalling want dan moet de cervix verwijden
(dit gebeurt door de lokale pg) + lokale contractie van baarmoeder door PG
 bereidt de baarmoeder voor op het baren van het kind
o Cox2 wordt enkel aangemaakt op plaatsen van inflammatie
o NSAIDs zijn reversibele cox inhibitoren: remt de cox activiteit
 Remmen van COX2 is goed: remt inflammatie (rubor, calor, dolor…)
 Maar: zijn niet selectief  dus hebben ook effect op COX1 en dus de normale
effecten waar COX1 voor zorgt
 Remmen de vorming van prostacycline en thromboxaan
o Dus als we beide blokkeren krijgen we netto geen effect?
o Bloedplaatjes
 Kernloze lichaampjes
 Ontstaan, krijgen pakketje enzymen enzo mee en dan 10 dagen later sterven
ze
 NSAID blokkeert thromboxaan
 Bloedplaatje kan dit niet compenseren want kan geen enzymes bij
maken
 Dus daling thromboxaan
 antigaggregerend effect (aspirine meest uitgesproken anti aggregerend
effect)
o Endotheel
 Wel een kern
 Kan enzymen bij maken
 NSAID inh prostacycline synthese
 Cel kan productie opdrijven, en dus inhibitie eig compenseren
 Dus minder effect NSAID
o Anti aggregerend effect
 Aspirine meest uitgesproken
 Doet irreversibele bindingen
 Irreversibel cyclo oxygenase inh


2

,  Bij endotheel kan compenseren maar bloedplaatjes niet en zijn dus
irreversibel hun cox kwijt
 Dus geen thromboxaan
 Tot de bloedplaatjes gestorven en vervangen zijn
o  10 dagen

H1 Niet steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
 / niet opioïde analgetica
 Meeste remmen zowel COX-1 als COX-2  remming synthese PG en TX
 Inhibitie COX2 lig aan basis van
o Analgetische effecten
o Antipyretische effecten
o Anti-inflammatoire effecten
 Inhibitie COX1  ongewenste effecten door interferentie met normale cel en orgaan
homeostase




1.1 Chemie van NSAIDs
 Heterogene groep verbindingen (meeste zwakke organische zuren) met gemeensch.
werkingsmechanisme
 Aspirine (< salicylzuur) = prototype NSAID  aspirine-achtige geneesmiddelen
 Onderscheid volgens chemische structuur


1. Salicylaten: 5. Indolderivaten
 Acetylsalicylzuur (ASA)  Indometacine
 Mesalazine 6. Pyrazolon derivaten
 Sulfasalazine  Metamizol
2. Para-aminofenol of aniline  Fenylbutazon
derivaten 7. Oxicams
 Paracetamol  Meloxicam
3. Arylazijnzuurderivaten  Piroxicam
 Aceclofenac  Tenoxicam
 Diclofenca 8. COX 2 selectieve NSAIDs / coxibs:
 Ketorolac  Celecoxib
4. Arylpropionzuurderivaten  Etoricoxib
 Ibubrofen  Parecoxib
 Naproxen
 (dex)ketoprofen
 Flurbibrofen
3

, 1.2 Werkingsmechanisme NSAIDs
 Acetylsalicylzuur: enige NSAID dat covalent (irreversibel) bindt met COX1 en COX2
 Andere NSAIDs inhiberen cyclo-oxygenase enzyme reversibel inhibitie synthese
prostanoïden (PG en TXs)
 Inhibitie COX  grotere aanbod substraat aan lipoxygenase  hogere aanmaak LTs
 COX-inhibitie is niet-selectief
 COX1 en COX2 vertonen toch verschillende gevoeligheid voor inhibitie door versch
NSAIDs
 afhankelijk van NSAID wordt preferentieel COX1 of COX2 geinhibeerd
 Hoe is COX-inhibitie ontstekingsremmend, pijnbestrijdend en koortswerend?
o Calor, rubor, tumor:
 Remming PG synthese
  vasodilatatie
  oedeemvorming ?
  capillaire lekkage ?
o Dolor
 Pijnstillend effect krachtiger naarmate inflammatie en weefselschade aan
basis van de pijn liggen
 IL-1 en TNFα  vrijstelling PGs  hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid
pijnvezels)
 remming PG synthese: remming hyperalgesie
o Koorts:
 Hypothalamus regelt lichaamstemperatuur
 Staat onder controle van PGE2
 (gevormd door tussenkomst COX3 oiv cytokines (IL1, TNF)
 Stimuleert hypothalamus tot verhogen lichaamstemperatuur
 Remmen PGE2 synthese  voorkomt stimulerend effect  koortswerend
 Mooi typisch sigmoidale curve
o Als conc NSAID toeneemt gaat ook inh
cyclo oxygenase toenemen
o Ene lijn is effect COX1 en andere effect
COX2
 Hoe meer COX1 inhibitie er is hoe
meer bijwerkingen er kunnen zijn
 Je wilt enkel COX2 inhiberen
 Hoe verder de lijnen van elkaar
liggen hoe meer gericht je COX2
kunt inhiberen
 Er bestaan zelf NSAIDs die
praktisch enkel COX2
o Je kan de ICSO aflezen voor COX2 en COX1
inhibitie
 Die van COX2 is kleiner dan die van COX1
 Hoe kleiner die van COX2 en hoe meer
verschil met die van COX1 hoe beter
 Voor elke NSAID de IC50 voor cox2 en COX1 uitzetten
 Hoe verder naar rechts hoe beter
o Betekent dat COX2 kleiner is dan die van COX1
 Clustertje rechts
4