Tumor celbiologie
Inhoud
Les 1: Introductie Tumor Celbiologie ...................................................................................................... 2
Les 2: Vesicle- en eiwittransport I ........................................................................................................... 5
Les 3: Vesicle en eiwit-transport II ........................................................................................................ 12
Les 4: Proliferatie en groeifactorsignalering I ....................................................................................... 18
Les 5: Proliferatie en groeifactorsignalering II ...................................................................................... 22
Les 6: Celdeling en stamcellen .............................................................................................................. 26
Les 7: Apoptose ..................................................................................................................................... 31
Les 8: Rol van het immuunsysteem ....................................................................................................... 35
Les 9: Angiogenese en energiehuishouding .......................................................................................... 39
Les 10: Metastase .................................................................................................................................. 41
Les 11: Behandelmethoden................................................................................................................... 44
Oncogene mutaties ............................................................................................................................... 48
Oncongenen: gain of function mutaties............................................................................................ 48
Ras: Rat sarcoma ........................................................................................................................... 48
Her2: humane EGF receptor .......................................................................................................... 48
ABL ................................................................................................................................................. 48
Myc ................................................................................................................................................ 48
Tumorsuppressor genen: loss of function mutaties ......................................................................... 48
TGF-beta ........................................................................................................................................ 48
APC: adenomateuse polyposis coli................................................................................................ 48
P53 ................................................................................................................................................. 48
Rb: rentino blastoma ..................................................................................................................... 49
,Les 1: Introductie Tumor Celbiologie
uitleggen hoe omgevingsfactoren, ouderdom, genetische mutaties en virussen kunnen resulteren
in tumorvorming.
Tumoren worden gevormd door het ontstaan van mutaties. Mutaties kunnen op veel
verschillende manieren ontstaan:
DNA bewerking door de cel (replicatie of reparatie)
Carcinogeen: fysiek ((UV)straling en hitte) en chemisch (radicalen)
Erfelijke overdracht (mutaties zorgen voor een hogere gevoeligheid voor kanker)
BRCA1 en 2: een verhoogde gevoeligheid voor borstkanker (2% → 60%). BRCA1 en 2
spelen een rol bij het DNA repair systeem
Rb (retinoblastoom gen): verhoogde kans op netvliestumoren. Tumor suppressor
APC (adenomateuse polyposis coli gen): verhoogde kans op darmkanker
Oncogene virussen
Virussen hebben een indirecte werking op het ontstaan van tumoren en daarom is het
lastig om het verband aan te tonen.
, Cervix carcinoma (baarmoederhalskanker) vaak veroorzaakt door HPV. Door een bepaald
type humaan papilloma virus – (vaak HPV type 16 of 18)
HPV: Drie oncogene genen/eiwitten E5, E6 en E7
E5 dimerisatie van PDGF receptor ➔ mitogene stimulus (zonder ligand)
E6 remt p53 ➔ geen p21 inhibitor bij DNA schade ➔ geen rem op cycline-Cdk ➔
geen arrest in celcyclus fase, dus geen reactie op DNA schade
E7 remt Rb ➔ E2-F vrij ➔ stimulatie G1-S overgang
Zowel genetische als epigenetische modificaties zijn betrokken bij tumorvorming
Links: directe mutatie in het gen.
Midden: gen wordt extra stevig ingepakt en dus niet afgelezen.
Rechts: methylering voorkomt dat het gen wordt afgelezen.
Genetische instabiliteit geeft op zichzelf geen selectie voordeel, maar is een gevolg van mutaties.
Er is een optimum waarbij de cel een competitief voordeel heeft ten opzichte van andere cellen
en zich tot tumorcel ontwikkeld → maar bij teveel afwijkingen gaat de cel dood
uitleggen hoe mutaties in tumorsuppressor- of proto-oncogenen kunnen leiden tot transformatie
van cellen tot kankercellen.
Tumor suppressor genen: remmen de celdeling en zijn gevoelig voor loss-of-function mutaties
Proto-oncogenen: stimuleren de celdeling en zijn gevoelig voor gain-of-function mutaties
enkele voorbeelden beschrijven van oncogene (loss-of-function of gain-of-function) mutaties.
Bij een gain-of-function mutatie is er maar in 1 van de 2 allelen een mutatie nodig om een
probleem te veroorzaken. Hij gaat in overexpressie.
, Bij een loss-of-funtion mutatie is er in 2 allelen een mutatie nodig voordat er een probleem
ontstaat. Het andere allel kan de activiteit overnemen.
Gain-of-funcion mutaties:
Ook ‘loss of function’ mutaties zouden zo kunnen ontstaan. Alleen is er dan altijd nog een intact
exemplaar op het andere allel.
het 'multi-hit' model van tumorvorming beschrijven.
Een enkele mutatie is niet voldoende om kanker te ontwikkelen. Minstens 5-6 mutaties nodig.
Mutaties stapelen zich op over de jaren.
de microevolutie van tumorcellen toelichten.
Microevolutie (heterogene populatie): selectie van ‘gunstige’ mutaties
Tumoren vertonen na verloop van tijd een heterogene samenstelling door de genomische
instabiliteit. Dit maakt behandeling lastig door het resistent worden van de tumorcellen. Daarom
is het noodzakelijk de tumor in een vroeg stadium te detecteren.
kenmerken (Hallmarks) van kankercellen benoemen.
Benigne (goedaardig) neoplasmata Maligne (kwaardaardige) neoplasmata
Nieuw evenwicht Ongeremde groei
Vaak ingekapseld Invasief (groeit door weefsel heen)
Geen metastase Wel metastase
Meestal niet levensbedreigend (locatie) Levensbedreigend
Redelijke prognose Slechte prognose
Behandeling: chirurgie, bestraling Behandeling: chemotherapie,
immunotherapie
“Kanker is een groep van ziekten die zich kenmerken door een onbeperkte groei, invasie en
uitzaaiing van ontregelde cellen die de dood van een patiënt kunnen veroorzaken indien niet
doelmatig en op tijd behandeld.”
Twee classificaties: Leukemiën/lymfoma’s (Deze tumoren ontstaan uit hemopoietische cellen.
Hieruit ontstaan alle leukocyten) en solide tumoren.
Solide tumoren bestaan ook weer uit twee klassen: Carcinoma (endoderm (darm) of ectoderm
(huid)) en sarcoma (mesoderm (spier, bindweefsel, organen, etc.)). 80% is carcinoma want deze
delen veel en staan in contact met toxische stoffen.
Een tumor die eindigt op -oom is benigne en een tumor die eindigt op -carcinoom of -sarcoom is
maligne.
Inhoud
Les 1: Introductie Tumor Celbiologie ...................................................................................................... 2
Les 2: Vesicle- en eiwittransport I ........................................................................................................... 5
Les 3: Vesicle en eiwit-transport II ........................................................................................................ 12
Les 4: Proliferatie en groeifactorsignalering I ....................................................................................... 18
Les 5: Proliferatie en groeifactorsignalering II ...................................................................................... 22
Les 6: Celdeling en stamcellen .............................................................................................................. 26
Les 7: Apoptose ..................................................................................................................................... 31
Les 8: Rol van het immuunsysteem ....................................................................................................... 35
Les 9: Angiogenese en energiehuishouding .......................................................................................... 39
Les 10: Metastase .................................................................................................................................. 41
Les 11: Behandelmethoden................................................................................................................... 44
Oncogene mutaties ............................................................................................................................... 48
Oncongenen: gain of function mutaties............................................................................................ 48
Ras: Rat sarcoma ........................................................................................................................... 48
Her2: humane EGF receptor .......................................................................................................... 48
ABL ................................................................................................................................................. 48
Myc ................................................................................................................................................ 48
Tumorsuppressor genen: loss of function mutaties ......................................................................... 48
TGF-beta ........................................................................................................................................ 48
APC: adenomateuse polyposis coli................................................................................................ 48
P53 ................................................................................................................................................. 48
Rb: rentino blastoma ..................................................................................................................... 49
,Les 1: Introductie Tumor Celbiologie
uitleggen hoe omgevingsfactoren, ouderdom, genetische mutaties en virussen kunnen resulteren
in tumorvorming.
Tumoren worden gevormd door het ontstaan van mutaties. Mutaties kunnen op veel
verschillende manieren ontstaan:
DNA bewerking door de cel (replicatie of reparatie)
Carcinogeen: fysiek ((UV)straling en hitte) en chemisch (radicalen)
Erfelijke overdracht (mutaties zorgen voor een hogere gevoeligheid voor kanker)
BRCA1 en 2: een verhoogde gevoeligheid voor borstkanker (2% → 60%). BRCA1 en 2
spelen een rol bij het DNA repair systeem
Rb (retinoblastoom gen): verhoogde kans op netvliestumoren. Tumor suppressor
APC (adenomateuse polyposis coli gen): verhoogde kans op darmkanker
Oncogene virussen
Virussen hebben een indirecte werking op het ontstaan van tumoren en daarom is het
lastig om het verband aan te tonen.
, Cervix carcinoma (baarmoederhalskanker) vaak veroorzaakt door HPV. Door een bepaald
type humaan papilloma virus – (vaak HPV type 16 of 18)
HPV: Drie oncogene genen/eiwitten E5, E6 en E7
E5 dimerisatie van PDGF receptor ➔ mitogene stimulus (zonder ligand)
E6 remt p53 ➔ geen p21 inhibitor bij DNA schade ➔ geen rem op cycline-Cdk ➔
geen arrest in celcyclus fase, dus geen reactie op DNA schade
E7 remt Rb ➔ E2-F vrij ➔ stimulatie G1-S overgang
Zowel genetische als epigenetische modificaties zijn betrokken bij tumorvorming
Links: directe mutatie in het gen.
Midden: gen wordt extra stevig ingepakt en dus niet afgelezen.
Rechts: methylering voorkomt dat het gen wordt afgelezen.
Genetische instabiliteit geeft op zichzelf geen selectie voordeel, maar is een gevolg van mutaties.
Er is een optimum waarbij de cel een competitief voordeel heeft ten opzichte van andere cellen
en zich tot tumorcel ontwikkeld → maar bij teveel afwijkingen gaat de cel dood
uitleggen hoe mutaties in tumorsuppressor- of proto-oncogenen kunnen leiden tot transformatie
van cellen tot kankercellen.
Tumor suppressor genen: remmen de celdeling en zijn gevoelig voor loss-of-function mutaties
Proto-oncogenen: stimuleren de celdeling en zijn gevoelig voor gain-of-function mutaties
enkele voorbeelden beschrijven van oncogene (loss-of-function of gain-of-function) mutaties.
Bij een gain-of-function mutatie is er maar in 1 van de 2 allelen een mutatie nodig om een
probleem te veroorzaken. Hij gaat in overexpressie.
, Bij een loss-of-funtion mutatie is er in 2 allelen een mutatie nodig voordat er een probleem
ontstaat. Het andere allel kan de activiteit overnemen.
Gain-of-funcion mutaties:
Ook ‘loss of function’ mutaties zouden zo kunnen ontstaan. Alleen is er dan altijd nog een intact
exemplaar op het andere allel.
het 'multi-hit' model van tumorvorming beschrijven.
Een enkele mutatie is niet voldoende om kanker te ontwikkelen. Minstens 5-6 mutaties nodig.
Mutaties stapelen zich op over de jaren.
de microevolutie van tumorcellen toelichten.
Microevolutie (heterogene populatie): selectie van ‘gunstige’ mutaties
Tumoren vertonen na verloop van tijd een heterogene samenstelling door de genomische
instabiliteit. Dit maakt behandeling lastig door het resistent worden van de tumorcellen. Daarom
is het noodzakelijk de tumor in een vroeg stadium te detecteren.
kenmerken (Hallmarks) van kankercellen benoemen.
Benigne (goedaardig) neoplasmata Maligne (kwaardaardige) neoplasmata
Nieuw evenwicht Ongeremde groei
Vaak ingekapseld Invasief (groeit door weefsel heen)
Geen metastase Wel metastase
Meestal niet levensbedreigend (locatie) Levensbedreigend
Redelijke prognose Slechte prognose
Behandeling: chirurgie, bestraling Behandeling: chemotherapie,
immunotherapie
“Kanker is een groep van ziekten die zich kenmerken door een onbeperkte groei, invasie en
uitzaaiing van ontregelde cellen die de dood van een patiënt kunnen veroorzaken indien niet
doelmatig en op tijd behandeld.”
Twee classificaties: Leukemiën/lymfoma’s (Deze tumoren ontstaan uit hemopoietische cellen.
Hieruit ontstaan alle leukocyten) en solide tumoren.
Solide tumoren bestaan ook weer uit twee klassen: Carcinoma (endoderm (darm) of ectoderm
(huid)) en sarcoma (mesoderm (spier, bindweefsel, organen, etc.)). 80% is carcinoma want deze
delen veel en staan in contact met toxische stoffen.
Een tumor die eindigt op -oom is benigne en een tumor die eindigt op -carcinoom of -sarcoom is
maligne.
