5. Antimicrobial therapy
Geschiedenis antimicrobiële chemotherapie
Paul Ehrlich (1854-1915)
- Uitvinder compound 606 van 1000 stoffen was stof 606 actief tegen syfilis
(spirocheet)
o Bevat arseen (zeer toxisch)
- Introductie chemotherapie toen vnl antimicrobieel
o Magic bullet = bacterie afdodend en geen schade aan menselijke cellen
onjuist want ofwel genezing ofwel dood aan arseen
Alexander Fleming (1881-1955)
- Uitvinder penicilline (1917) geluk en goede interpretatie
o S. aureus incuberen en volgende dag bekijken. Rondom bacterie inhibitiezone
dus actief werkend tegen bacteriën
o Heeft lang geduurd want penicilline moest worden geëxtraheerd uit schimmel
(penicillinum notatum) chemisch aanmaken veel gemakkelijker
- Introductie AB
Prontosil eerste stof die in grote hoeveelheden op markt kwam
- Oranje kleur (veel fabrieken gebruikten kleurstof)
- Niet actief tegen bacteriën in proefbuis, wel in dier metabolisatie door orale inname
o Geen GM maar een prodrug (voorloper AB) omgezet naar sulfonamide
Tm jaren 50-60 veel verschillende AB zeer rijke periode. Moeilijk voor bacteriën om
resistentie te ontwikkelen want direct een nieuw GM tot bepaald punt waar bacteriën niet
meer afgedood werden maar resistentie gingen ontwikkelen nu veel resistentie door
slecht gebruik AB vroeger
Antimicrobiele geneesmiddelen
- Antibacterieel (AB) zowel synthetisch als biologisch
- Antifungaal
- Antiparasitair
- Antiviraal
Werkingsmechanismen AB kan op verschillende plaatsen inwerken
- Ribosomen mens 80S, bacterie 70S dus goed doelwit voor AB
o Aminoglycosides
o Tetracyclines
o Chloramphenicol
o Macrolides
- Bacterieel chromosoom
o 5-fluorocytosine werkt op fungale chromosoom
- Celmembraan antifungale stoffen
o Polyenes
o Imidazoles
o Triazoles
o Terbinafine
- Celwand
o β-lactams
o Glycopeptides
, AB die inwerken op celwandsynthese
- In cytoplasma NAM met 5 AZ en NAG eraan vast
o Eerste stap transglycosylatie = verschillende herhalingen NAM-NAG met 5 AZ
bekomen
o Glycopeptides AB gaat transglycosylatie inhiberen
Kleine groep AB
- In celmembraan flippase gaat NAM-NAG met 5 AZ van cytoplasma doorheen
celmembraan naar buitenkant van cel transporteren
o Tweede stap transpeptidase = verschillende herhalingen aan elkaar hechten mbv
3,4-binding waarna hele netwerk peptidoglycanen buiten cel zit
Transpeptidase (TP) = penicillin binding protein (PBP)
In actief centrum van enzym zit een serine (AZ met O-) vrij
elektronenpaar gaat reageren. Op plaats 4 en 5 zitten D-alanines en na
verschuiving elektronen gaat 5 D-alanine weg. Na maken 3,4-binding
keert TP terug naar oorspronkelijke toestand
o β-lactamlactam AB gaat transpeptidase inhiberen
Grote groep AB
Rode structuur is basis β-lactam
Dubbel gebonden O reageert met
actief centrum TP
Structuur penicilline komt overeen
met D-alanine en blijft gebonden
met TP waardoor inactivatie 3,4-
binding niet meer mogelijk
Eigenschappen β-lactam AB
- Bevatten β-lactam ring 4 klassen
o Penicilline
o Cephalosporines
o Carbapenems
o Monobactams
- Inhibitie celwandsynthese celwand kan niet gemaakt
worden dus bacterie gaat ontploffen = bacteriocidaal
- Korte T1/2 dus verschillende dosissen nodig
- Typisch door nier uitgescheiden
- Kruisallergie! penicilline allergie (uitslag en
anafylactische shock) dus bij andere β-lactam AB ook
Geschiedenis antimicrobiële chemotherapie
Paul Ehrlich (1854-1915)
- Uitvinder compound 606 van 1000 stoffen was stof 606 actief tegen syfilis
(spirocheet)
o Bevat arseen (zeer toxisch)
- Introductie chemotherapie toen vnl antimicrobieel
o Magic bullet = bacterie afdodend en geen schade aan menselijke cellen
onjuist want ofwel genezing ofwel dood aan arseen
Alexander Fleming (1881-1955)
- Uitvinder penicilline (1917) geluk en goede interpretatie
o S. aureus incuberen en volgende dag bekijken. Rondom bacterie inhibitiezone
dus actief werkend tegen bacteriën
o Heeft lang geduurd want penicilline moest worden geëxtraheerd uit schimmel
(penicillinum notatum) chemisch aanmaken veel gemakkelijker
- Introductie AB
Prontosil eerste stof die in grote hoeveelheden op markt kwam
- Oranje kleur (veel fabrieken gebruikten kleurstof)
- Niet actief tegen bacteriën in proefbuis, wel in dier metabolisatie door orale inname
o Geen GM maar een prodrug (voorloper AB) omgezet naar sulfonamide
Tm jaren 50-60 veel verschillende AB zeer rijke periode. Moeilijk voor bacteriën om
resistentie te ontwikkelen want direct een nieuw GM tot bepaald punt waar bacteriën niet
meer afgedood werden maar resistentie gingen ontwikkelen nu veel resistentie door
slecht gebruik AB vroeger
Antimicrobiele geneesmiddelen
- Antibacterieel (AB) zowel synthetisch als biologisch
- Antifungaal
- Antiparasitair
- Antiviraal
Werkingsmechanismen AB kan op verschillende plaatsen inwerken
- Ribosomen mens 80S, bacterie 70S dus goed doelwit voor AB
o Aminoglycosides
o Tetracyclines
o Chloramphenicol
o Macrolides
- Bacterieel chromosoom
o 5-fluorocytosine werkt op fungale chromosoom
- Celmembraan antifungale stoffen
o Polyenes
o Imidazoles
o Triazoles
o Terbinafine
- Celwand
o β-lactams
o Glycopeptides
, AB die inwerken op celwandsynthese
- In cytoplasma NAM met 5 AZ en NAG eraan vast
o Eerste stap transglycosylatie = verschillende herhalingen NAM-NAG met 5 AZ
bekomen
o Glycopeptides AB gaat transglycosylatie inhiberen
Kleine groep AB
- In celmembraan flippase gaat NAM-NAG met 5 AZ van cytoplasma doorheen
celmembraan naar buitenkant van cel transporteren
o Tweede stap transpeptidase = verschillende herhalingen aan elkaar hechten mbv
3,4-binding waarna hele netwerk peptidoglycanen buiten cel zit
Transpeptidase (TP) = penicillin binding protein (PBP)
In actief centrum van enzym zit een serine (AZ met O-) vrij
elektronenpaar gaat reageren. Op plaats 4 en 5 zitten D-alanines en na
verschuiving elektronen gaat 5 D-alanine weg. Na maken 3,4-binding
keert TP terug naar oorspronkelijke toestand
o β-lactamlactam AB gaat transpeptidase inhiberen
Grote groep AB
Rode structuur is basis β-lactam
Dubbel gebonden O reageert met
actief centrum TP
Structuur penicilline komt overeen
met D-alanine en blijft gebonden
met TP waardoor inactivatie 3,4-
binding niet meer mogelijk
Eigenschappen β-lactam AB
- Bevatten β-lactam ring 4 klassen
o Penicilline
o Cephalosporines
o Carbapenems
o Monobactams
- Inhibitie celwandsynthese celwand kan niet gemaakt
worden dus bacterie gaat ontploffen = bacteriocidaal
- Korte T1/2 dus verschillende dosissen nodig
- Typisch door nier uitgescheiden
- Kruisallergie! penicilline allergie (uitslag en
anafylactische shock) dus bij andere β-lactam AB ook
