HCO3b, toxicokinetiek (hfst 7)
Toxicokinetiek, de verplaatsing van een toxische stof door het lichaam. Met modellen
kunnen we voorspellen hoe deze beweging plaats zal vinden. We kunnen een
wiskundige beschrijving geven van het verloop van ADME van een xenobioot in ons
𝑑𝐶
lichaam: 𝑖𝑛𝑠𝑖𝑑𝑒
𝑑𝑡
= 𝑘𝑖𝑛 𝐶𝑜𝑢𝑡𝑠𝑖𝑑𝑒 − 𝑘𝑜𝑢𝑡 𝐶𝑖𝑛𝑠𝑖𝑑𝑒 . Deze differentiaalvergelijking beschrijft
de verandering van de hoeveelheid stof in het lichaam. Hierbij geeft k de snelheid aan
waarmee een bepaalde concentratie geabsorbeerd of geëlimineerd wordt en C de
concentratie. De eliminatie en absorptie constante bepalen dus samen met het
concentratiegradiënt de toxicokinetiek.
Gebruik modellen, we gebruiken modellen om te kunnen extrapoleren. We
doen een dierproef met dieren en willen vervolgens weten hoe het voor de
mens werkt of wat de gevolgen zijn van een andere dosis. Door modellen te
gebruiken hoeven er geen extra proeven uitgevoerd te worden. We
gebruiken modellen dus voor extrapolatie naar andere omstandigheden.
Daarnaast kunnen we met modellen bepalen of een stof bioaccumuleert of
-magnificeert. Met deze modellen kunnen we ook bepalen wat de veilige dosis van een medicijn is.
Bioaccumulatie, is de ophoping van een stof in één organisme. Wanneer er meer opname dan
eliminatie plaatsvindt, zal accumulatie optreden.
Biomagnificatie, de ophoping van een stof in de voedselketen.
Type model, er zijn 2 typen modellen:
- Klassieke modellen (compartiment-modellen)
- Fysiologisch gebaseerde modellen
Klassieke modellen, zijn compartemt modellen die gebaseerd zijn op empirische
data. Vaak wordt hiervoor een stof intravenous toegediend aan een rat en
vervolgens wordt de plasmaconcentratie gevolgd aan de hand van de tijd na
blootstelling. Hierna fitten we de data punten aan de integraal van de eerder
getoonde formule en daaruit kunnen we berekenen wat de fractie is die
geabsorbeerd wordt, waar het verdeeld wordt en hoe snel het geëlimineerd wordt.
Deze waardes hebben we vervolgens nodig om een veilige dosis vast te stellen of
om te bepalen hoe vaak je een middel in moet nemen om effectief te zijn.
Elimination rate, is de snelheid waarmee een stof
wordt uitgescheiden (dA/dt). Deze snelheid is
afhankelijk van de hoeveelheid stof, zoals rechts
te zien is in de grafiek. Hoe hoger de
concentratie, hoe meer stof er wordt
uitgescheiden in een eenheid van tijd. Dit komt
doordat de meeste middelen via ‘eerste order
kinetiek’ (first-order kinetics) worden uitgescheiden. De formule die hierbij
𝑑𝐴
hoort is: 𝑑𝑡 = −𝑘𝐴 waarbij k de elimination rate constant is. Deze formule laat zien dat de snelheid
afhankelijk is van zowel de constante als de hoeveelheid stof. In de tabel is te zien dat de fractie stof
die geëlimineerd wordt hetzelfde blijft, maar de hoeveelheid verandert.
Zero-order kinetics, deze kinetica is te zien wanneer er verzadiging optreedt. Je lichaam
kan dan niet sneller de stof elimineren, omdat alle receptoren bezet zijn. De
concentratie in het bloed vergeleken met de tijd volgt dan een rechte lijn. De formule
𝑑𝐴
die hierbij hoort is 𝑑𝑡 = −𝑘.
1-compartiment model, bij dit model ga je ervanuit dat je lichaam kinetisch gezien één
homogeen compartiment is. Op de volgende pagina is te zien wat voor curve daarbij
hoort ,wat betreft concentratie stof in het bloedplasma uitgezet tegen de tijd. De stof komt in een
homogeen compartiment terecht, verdeelt zich meteen en wordt vervolgens geëlimineerd aan de
, hand van de eliminatie constante. Wiskundig gezien is de concentratie op tijdstip t afhankelijk van de
concentratie stof bij t=0 en de eliminatieconstante. Wat erg handig is, is dat de grafiek lineair wordt,
wanneer je de concentratie volgens een natuurlijk logaritme uitschaalt. De helling van deze lijn wordt
dan gegeven door de eliminatieconstante.
Hoe hoger de eliminatie constante is, hoe sneller een stof wordt uitgescheiden. Je
zou ook een log schaal kunnen gebruiken voor de concentratie en in dit geval is de
−𝐾𝑒𝑙
helling gelijk aan −2.303. Bij een 1-compartimentmodel modeleer je eigenlijk alleen de
concentratie in het bloed en ga je ervanuit dat de concentratie in weefsels en
organen net zo snel afneemt. Dit is aangegeven met de gestippelde lijn rechts.
2-compartiment model, het is niet altijd zo dat de concentratie van een bepaalde
stof in weefsels net zo snel afneemt als de concentratie in het bloed. In A en C is te zien hoe de
concentratie zou verlopen in een 1-compartiment model en hoe deze verloopt in een 2-
compartimenten model. Eerst neemt de concentratie heel snel af en vervolgens gaat de eliminatie
minder snel. Dat vertelt je dat de stof ergens anders heen gaat en niet enkel in het bloed blijft. In de
eerste fase (distributie fase) gaat de stof naar een bepaald weefsel en in de tweede fase (eliminatie
fase) is de concentratie in het bloed in het evenwicht met die in het weefsel, waardoor nog enkel
eliminatie optreedt en geen distributie meer naar andere weefsels. Dit verklaart het hellingverschil.
Volume of distribution, kan je uit beide compartimentmodellen aflezen. Het verdelingsvolume is een
theoretisch volume wat als maat gebruikt kan worden voor de distributie tussen bloed, interstitiële
vloeistof en weefsels. Het Vd is de hoeveelheid bloed die je zou moeten hebben om de concentratie
stof in je bloed te verklaren. Stel je hebt een vat met een inhoud van x L en daar
voeg je 10 mg van een bepaalde stof aan toe. Vervolgens meet je op tijdstip t=0,
er van uitgaande dat de stof zich meteen goed verdeelt, de concentratie stof.
Wanneer dat bijvoorbeeld 1 mg/L is, weet je dat je vat 10 L bevat. Het
verdelingsvolume van die stof is dan 10 L. In het geval van dieren wordt het Vd ook weleens
in L/kg lichaamsgewicht gegeven. Het Vd is specifiek per stof en hoe hoger die is, hoe liever
een stof uit het bloed en in een weefsel gaat. Het verdelingsvolume is uit te rekenen door
de dosis te delen door de concentratie op tijdstip 0. Bij het 2-compartimenten model
Toxicokinetiek, de verplaatsing van een toxische stof door het lichaam. Met modellen
kunnen we voorspellen hoe deze beweging plaats zal vinden. We kunnen een
wiskundige beschrijving geven van het verloop van ADME van een xenobioot in ons
𝑑𝐶
lichaam: 𝑖𝑛𝑠𝑖𝑑𝑒
𝑑𝑡
= 𝑘𝑖𝑛 𝐶𝑜𝑢𝑡𝑠𝑖𝑑𝑒 − 𝑘𝑜𝑢𝑡 𝐶𝑖𝑛𝑠𝑖𝑑𝑒 . Deze differentiaalvergelijking beschrijft
de verandering van de hoeveelheid stof in het lichaam. Hierbij geeft k de snelheid aan
waarmee een bepaalde concentratie geabsorbeerd of geëlimineerd wordt en C de
concentratie. De eliminatie en absorptie constante bepalen dus samen met het
concentratiegradiënt de toxicokinetiek.
Gebruik modellen, we gebruiken modellen om te kunnen extrapoleren. We
doen een dierproef met dieren en willen vervolgens weten hoe het voor de
mens werkt of wat de gevolgen zijn van een andere dosis. Door modellen te
gebruiken hoeven er geen extra proeven uitgevoerd te worden. We
gebruiken modellen dus voor extrapolatie naar andere omstandigheden.
Daarnaast kunnen we met modellen bepalen of een stof bioaccumuleert of
-magnificeert. Met deze modellen kunnen we ook bepalen wat de veilige dosis van een medicijn is.
Bioaccumulatie, is de ophoping van een stof in één organisme. Wanneer er meer opname dan
eliminatie plaatsvindt, zal accumulatie optreden.
Biomagnificatie, de ophoping van een stof in de voedselketen.
Type model, er zijn 2 typen modellen:
- Klassieke modellen (compartiment-modellen)
- Fysiologisch gebaseerde modellen
Klassieke modellen, zijn compartemt modellen die gebaseerd zijn op empirische
data. Vaak wordt hiervoor een stof intravenous toegediend aan een rat en
vervolgens wordt de plasmaconcentratie gevolgd aan de hand van de tijd na
blootstelling. Hierna fitten we de data punten aan de integraal van de eerder
getoonde formule en daaruit kunnen we berekenen wat de fractie is die
geabsorbeerd wordt, waar het verdeeld wordt en hoe snel het geëlimineerd wordt.
Deze waardes hebben we vervolgens nodig om een veilige dosis vast te stellen of
om te bepalen hoe vaak je een middel in moet nemen om effectief te zijn.
Elimination rate, is de snelheid waarmee een stof
wordt uitgescheiden (dA/dt). Deze snelheid is
afhankelijk van de hoeveelheid stof, zoals rechts
te zien is in de grafiek. Hoe hoger de
concentratie, hoe meer stof er wordt
uitgescheiden in een eenheid van tijd. Dit komt
doordat de meeste middelen via ‘eerste order
kinetiek’ (first-order kinetics) worden uitgescheiden. De formule die hierbij
𝑑𝐴
hoort is: 𝑑𝑡 = −𝑘𝐴 waarbij k de elimination rate constant is. Deze formule laat zien dat de snelheid
afhankelijk is van zowel de constante als de hoeveelheid stof. In de tabel is te zien dat de fractie stof
die geëlimineerd wordt hetzelfde blijft, maar de hoeveelheid verandert.
Zero-order kinetics, deze kinetica is te zien wanneer er verzadiging optreedt. Je lichaam
kan dan niet sneller de stof elimineren, omdat alle receptoren bezet zijn. De
concentratie in het bloed vergeleken met de tijd volgt dan een rechte lijn. De formule
𝑑𝐴
die hierbij hoort is 𝑑𝑡 = −𝑘.
1-compartiment model, bij dit model ga je ervanuit dat je lichaam kinetisch gezien één
homogeen compartiment is. Op de volgende pagina is te zien wat voor curve daarbij
hoort ,wat betreft concentratie stof in het bloedplasma uitgezet tegen de tijd. De stof komt in een
homogeen compartiment terecht, verdeelt zich meteen en wordt vervolgens geëlimineerd aan de
, hand van de eliminatie constante. Wiskundig gezien is de concentratie op tijdstip t afhankelijk van de
concentratie stof bij t=0 en de eliminatieconstante. Wat erg handig is, is dat de grafiek lineair wordt,
wanneer je de concentratie volgens een natuurlijk logaritme uitschaalt. De helling van deze lijn wordt
dan gegeven door de eliminatieconstante.
Hoe hoger de eliminatie constante is, hoe sneller een stof wordt uitgescheiden. Je
zou ook een log schaal kunnen gebruiken voor de concentratie en in dit geval is de
−𝐾𝑒𝑙
helling gelijk aan −2.303. Bij een 1-compartimentmodel modeleer je eigenlijk alleen de
concentratie in het bloed en ga je ervanuit dat de concentratie in weefsels en
organen net zo snel afneemt. Dit is aangegeven met de gestippelde lijn rechts.
2-compartiment model, het is niet altijd zo dat de concentratie van een bepaalde
stof in weefsels net zo snel afneemt als de concentratie in het bloed. In A en C is te zien hoe de
concentratie zou verlopen in een 1-compartiment model en hoe deze verloopt in een 2-
compartimenten model. Eerst neemt de concentratie heel snel af en vervolgens gaat de eliminatie
minder snel. Dat vertelt je dat de stof ergens anders heen gaat en niet enkel in het bloed blijft. In de
eerste fase (distributie fase) gaat de stof naar een bepaald weefsel en in de tweede fase (eliminatie
fase) is de concentratie in het bloed in het evenwicht met die in het weefsel, waardoor nog enkel
eliminatie optreedt en geen distributie meer naar andere weefsels. Dit verklaart het hellingverschil.
Volume of distribution, kan je uit beide compartimentmodellen aflezen. Het verdelingsvolume is een
theoretisch volume wat als maat gebruikt kan worden voor de distributie tussen bloed, interstitiële
vloeistof en weefsels. Het Vd is de hoeveelheid bloed die je zou moeten hebben om de concentratie
stof in je bloed te verklaren. Stel je hebt een vat met een inhoud van x L en daar
voeg je 10 mg van een bepaalde stof aan toe. Vervolgens meet je op tijdstip t=0,
er van uitgaande dat de stof zich meteen goed verdeelt, de concentratie stof.
Wanneer dat bijvoorbeeld 1 mg/L is, weet je dat je vat 10 L bevat. Het
verdelingsvolume van die stof is dan 10 L. In het geval van dieren wordt het Vd ook weleens
in L/kg lichaamsgewicht gegeven. Het Vd is specifiek per stof en hoe hoger die is, hoe liever
een stof uit het bloed en in een weefsel gaat. Het verdelingsvolume is uit te rekenen door
de dosis te delen door de concentratie op tijdstip 0. Bij het 2-compartimenten model
