Algemene farmacologie en farmacokinetiek
Inleiding
Vb van farmacologie in het dagelijkse leven:
Novo nordisk → farmaceutisch bedrijf zoals Pfizer
- Heel goed in het ontwikkelen en op de markt brengen v GM voor diabetes
- Ozempik = merknaam, geneesmiddel voor behandeling van diabetes
(suikerziekte)
- Voor behandeling van diabetes → insuline gebruikt (subsitutietherapie), maar
problemen tegemoet dus andere behandeling gezocht:
GLP-1 (peptide) kan ontwikkelen van diabetes tegengaan door insuline
productie/ glucosemetabolisme te stimuleren (gezond mensen maken dit ook zelf
aan)
Semaglutide/Ozempik → botst werking van GLP-1 na, als je die gebruikt zonder dat je
diabetes hebt, kan je ook afvallen (neveneffect) (mensen gebruiken die om gewicht te
verliezen) => minder beschikbaar voor de mensen die het nodig hebben
BCFI/Drugbank etc. → links/apps (zie slides voor meer info)
Absorptie van geneesmiddelen
→ Meeste GM extravasculair (niet rechtstreeks in bloedbaan) bv oraal toegediend, kan ook via
bloedbaan maar meeste patiënten vinden dat te invasief
→ GM die extravasculaire w toegediend hebben een absorptiefase
Verdeling van geneesmiddelen
→ eens in bloed (systemisch circulatie), moet bijna altijd verdelen nr de weefsels
→ moeten geraken in bv lever/spieren/huid/nieren/hersenen etc geraken
→ sommige GM dringen moeilijk/makkelijk (traag/snel) door weefsels, (soms) ook niet nodig
Eliminatie van geneesmiddelen
→ Via metabolisme, detoxificatie, neutralisatie :(in lever)
- chemisch gemodificieerd, bv. gehydroxyleerd (+OH) => °metaboliet (niet meer als GM
beschouwd) → =/= eigenschappen (meer hydrofiel maken → meer oplosbaar oa in urine
→ zo uit lichaam verwijdert)
- metabolisme als detox → want geneesmiddel meestal gezien als lichaamsvreemd
→ Via excretie, uitscheiding (via nieren/urine of gal/vleesjes/stoelgang)
,Farmacokinetische analyse
→ farmacokinetiek beschrijven adhv farmacokinetische parameters
→ voorspelling over hoe een bepaalde GM gaat gedragen in een patiënt adhv simulaties
Inleiding tot de farmacodynamiek
Farmacokinetiek (pk)→ wat doet ons lichaam met de GM?
- ADME (absorptie, distributie, metabolisme, excretie)
Farmacodynamiek (pd) → wat is het effect van het GM op ons lichaam?
- Efficacy = werkzaamheid, gewenste effect
- Toxiciteit = ongewenste effect
Farmacologie → gewenste effecten
Toxicologie → ongewenste (neven)effecten
Hoofdstuk 1: Inleiding
Blootstelling → hoeveel GM komt in ons bloed terecht?
→ kunnen we zien adhv een concentratie-tijdprofiel (concentratie GM in bloed ifv de tijd)
→ GM gaat ifv de tijd exponentieel afnemen agv metabolisme/uitscheiding
→ AUC = oppervlak onder de curve = blootstelling
→ blootstelling is afh v dosis maar ook type GM (sommige trager/sneller geëlimineerd)
→ Voor GM die oraal toegediend worden moeten eerst geabsorbeerd w, bereikt
piekconcentratie en dan wordt geëlimineerd (blootstelling < dan bij IV toediening)
Bloedconcentratie of plasmaconcentratie?
→ handiger om GM concentratie in plasma te bepalen:
- Plasma bekom je door te centrifugeren, bovenstandige gele vloeistof (=plasma) eraf te
halen en daarin de concentratie bepalen
→ plasma is een propere/minder complexe matrix dan bloed (bloed = plasma + RBC/WBC)
→ Als plasmaconcentratie heel laag, kan zijn dat GM bv. aan RBC bindt => dan kijken we wel
naar bloedconcentratie (meer uitdagend maar mogelijk) bv tacrolimus (TDM)
,Farmacologie = interactie tussen GM en het menselijk lichaam, ook op moleculaire niveau
(in 2 richtingen: farmacokinetiek/-dynamiek)
→ molecule (GM) gaat binden aan bepaalde receptor (meestal eiwit) op bepaalde plaats
=> conformatie proteïne verandert en leidt tot een effect
→ klassieke GM (kleine moleculen) <> biologisch GM (bv. insuline en antistoffen, groter)
→ verscheidenheid in GM die gebruikt wordt tussen verschillende leeftijdsgroepen
- Bij ouderen: vaak meerdere GM die ze moeten innemen (probleem? →
geneesmiddelinteracties)
Farmacologie vormt basis van Farmacotherapie = hoe kunnen we die chemische verbindingen
of GM gebruiken om patiënten te genezen?
Farmacotherapie → verschillende soorten behandelingen:
- Causaal (oorzaak wegnemen bv bacterie doden)
- Symptomatisch (symptomen verlichten/wegnemen maar oorzaak blijft er nog)
- Substitutie (bv insuline aan diabetes type 1 patiënten)
Farmacometrie (= kwantitatieve farmacologie)
- Virtueel doseren met simulaties/modellen (M&S)
→ geen klinische studies hiervoor nodig, veiliger
- Wiskundige vergelijkingen die de menselijk lichaam + interacties tussen patiënten en
GM beschrijft (zo absorptie v GM voorspellen bv.)
- Modellen = grafieken met parameters waar farmacodynamische en -kinetische principes
worden samengebracht
Farmacologische activiteit (krachtigheid + affiniteit) belangrijk maar volstaat niet op zich:
- Moet op juiste plaats geraken
- Voldoende concentratie moet geabsorbeerd worden en receptor bereiken
- Moet juiste therapie teweegbrengen
=> Farmacokinetisch profiel ook belangrijk → wat gebeurt er allemaal in het lichaam
met die geneesmiddel? (verschillende barrières die GM moet passeren om in
doelweefsel te geraken bv. BB-barrière voor hersenen)
Hoe kan GM met farmacologisch relevante concentraties doelwit weefsel bereiken?
a) Via lokale toediening: GM ter plekke aanbrengen, hoeft niet getransporteerd te worden
via bloed, bv. voor oog/neus/huid… (met druppels, spray, zalf)
→ aerosol, dermatica, antihelminthica,…
b) Systematisch blootstelling (ADME = farmacokinetiek)
A → bij extravasculaire toediening D → nr verschillende weefsels
M → vnl in lever en darm E → lever/gal (stoelgang) en nier (urine)
, Levenscyclus van een GM:
1. Ontdekking en ontwerp
2. Preklinische fase (testen in vitro, nog niet op mensen)
3. Fase I/II/III (klinische fasen)
4. Registratie en markttoegang
=> onzekerheden en ‘attrition’ (GM die w gedeselecteerd) zijn het meest aanwezig
tijdens de vroegere stappen maar ontwikkelingskost stijgt (klinische studies = duur)
Ook 3 ontwikkelingsfasen:
- Niet-klinische ontwikkeling
- Klinische ontwikkeling
- Chemisch-farmaceutisch ontwikkeling
(FIH = first in human, overgang naar klinische fase, GM voor het eerst toegediend in de mens)
Ideaal GM:
- Krachtig en selectief (selectief aan bep receptoren binden en met genoeg affiniteit,
anders nevenwerkingen)
- Therapeutisch werkzaam → moet leiden naar genezend effect
- Niet toxisch/giftig → relatief, hangt af van indicatie (= waarvoor het GM w gebruikt, bv
diabetes), als levensreddend (bv voor kanker) kan soms met kleine neveneffecten bv
haarverlies, niet als voor hoofdpijn etc.
- Stabiel → enzymatisch en metabolisch stabiel, moet niet te snel worden afgebroken
- Dosis → moet ook geen GM zijn die je bv elk uur moet innemen (1/dag)
- Opname na orale toediening → comfort voor patient => therapietrouw
Besluit: GM moet niet enkel krachtig zijn en een effect uitlokken, ook veel andere aspecten die
onderzocht moet worden tijdens de ontwikkelingsfasen
Anti-inflammatoire = ontstekingsremmend GM (onsteking → reactie van immuunsysteem)
Antidepressiva bv prozac
Contra-indicatie = tegenaangewezen (voor kleine kinderen, zwangere vrouzen etc.)
Dosissen:
Toedieningsweg en dosissen zijn afhankelijk van het soort geneesmiddel en ook de indicatie
Therapeutisch venster = concentratiebereik tussen ondergrens (minimum dosis nodig om
gewenste effect uit te lokken) en bovengrens (dosis die toxische effecten uitlokt, gevaarlijk
dosis), kan soms breed of heel nauw zijn
Inleiding
Vb van farmacologie in het dagelijkse leven:
Novo nordisk → farmaceutisch bedrijf zoals Pfizer
- Heel goed in het ontwikkelen en op de markt brengen v GM voor diabetes
- Ozempik = merknaam, geneesmiddel voor behandeling van diabetes
(suikerziekte)
- Voor behandeling van diabetes → insuline gebruikt (subsitutietherapie), maar
problemen tegemoet dus andere behandeling gezocht:
GLP-1 (peptide) kan ontwikkelen van diabetes tegengaan door insuline
productie/ glucosemetabolisme te stimuleren (gezond mensen maken dit ook zelf
aan)
Semaglutide/Ozempik → botst werking van GLP-1 na, als je die gebruikt zonder dat je
diabetes hebt, kan je ook afvallen (neveneffect) (mensen gebruiken die om gewicht te
verliezen) => minder beschikbaar voor de mensen die het nodig hebben
BCFI/Drugbank etc. → links/apps (zie slides voor meer info)
Absorptie van geneesmiddelen
→ Meeste GM extravasculair (niet rechtstreeks in bloedbaan) bv oraal toegediend, kan ook via
bloedbaan maar meeste patiënten vinden dat te invasief
→ GM die extravasculaire w toegediend hebben een absorptiefase
Verdeling van geneesmiddelen
→ eens in bloed (systemisch circulatie), moet bijna altijd verdelen nr de weefsels
→ moeten geraken in bv lever/spieren/huid/nieren/hersenen etc geraken
→ sommige GM dringen moeilijk/makkelijk (traag/snel) door weefsels, (soms) ook niet nodig
Eliminatie van geneesmiddelen
→ Via metabolisme, detoxificatie, neutralisatie :(in lever)
- chemisch gemodificieerd, bv. gehydroxyleerd (+OH) => °metaboliet (niet meer als GM
beschouwd) → =/= eigenschappen (meer hydrofiel maken → meer oplosbaar oa in urine
→ zo uit lichaam verwijdert)
- metabolisme als detox → want geneesmiddel meestal gezien als lichaamsvreemd
→ Via excretie, uitscheiding (via nieren/urine of gal/vleesjes/stoelgang)
,Farmacokinetische analyse
→ farmacokinetiek beschrijven adhv farmacokinetische parameters
→ voorspelling over hoe een bepaalde GM gaat gedragen in een patiënt adhv simulaties
Inleiding tot de farmacodynamiek
Farmacokinetiek (pk)→ wat doet ons lichaam met de GM?
- ADME (absorptie, distributie, metabolisme, excretie)
Farmacodynamiek (pd) → wat is het effect van het GM op ons lichaam?
- Efficacy = werkzaamheid, gewenste effect
- Toxiciteit = ongewenste effect
Farmacologie → gewenste effecten
Toxicologie → ongewenste (neven)effecten
Hoofdstuk 1: Inleiding
Blootstelling → hoeveel GM komt in ons bloed terecht?
→ kunnen we zien adhv een concentratie-tijdprofiel (concentratie GM in bloed ifv de tijd)
→ GM gaat ifv de tijd exponentieel afnemen agv metabolisme/uitscheiding
→ AUC = oppervlak onder de curve = blootstelling
→ blootstelling is afh v dosis maar ook type GM (sommige trager/sneller geëlimineerd)
→ Voor GM die oraal toegediend worden moeten eerst geabsorbeerd w, bereikt
piekconcentratie en dan wordt geëlimineerd (blootstelling < dan bij IV toediening)
Bloedconcentratie of plasmaconcentratie?
→ handiger om GM concentratie in plasma te bepalen:
- Plasma bekom je door te centrifugeren, bovenstandige gele vloeistof (=plasma) eraf te
halen en daarin de concentratie bepalen
→ plasma is een propere/minder complexe matrix dan bloed (bloed = plasma + RBC/WBC)
→ Als plasmaconcentratie heel laag, kan zijn dat GM bv. aan RBC bindt => dan kijken we wel
naar bloedconcentratie (meer uitdagend maar mogelijk) bv tacrolimus (TDM)
,Farmacologie = interactie tussen GM en het menselijk lichaam, ook op moleculaire niveau
(in 2 richtingen: farmacokinetiek/-dynamiek)
→ molecule (GM) gaat binden aan bepaalde receptor (meestal eiwit) op bepaalde plaats
=> conformatie proteïne verandert en leidt tot een effect
→ klassieke GM (kleine moleculen) <> biologisch GM (bv. insuline en antistoffen, groter)
→ verscheidenheid in GM die gebruikt wordt tussen verschillende leeftijdsgroepen
- Bij ouderen: vaak meerdere GM die ze moeten innemen (probleem? →
geneesmiddelinteracties)
Farmacologie vormt basis van Farmacotherapie = hoe kunnen we die chemische verbindingen
of GM gebruiken om patiënten te genezen?
Farmacotherapie → verschillende soorten behandelingen:
- Causaal (oorzaak wegnemen bv bacterie doden)
- Symptomatisch (symptomen verlichten/wegnemen maar oorzaak blijft er nog)
- Substitutie (bv insuline aan diabetes type 1 patiënten)
Farmacometrie (= kwantitatieve farmacologie)
- Virtueel doseren met simulaties/modellen (M&S)
→ geen klinische studies hiervoor nodig, veiliger
- Wiskundige vergelijkingen die de menselijk lichaam + interacties tussen patiënten en
GM beschrijft (zo absorptie v GM voorspellen bv.)
- Modellen = grafieken met parameters waar farmacodynamische en -kinetische principes
worden samengebracht
Farmacologische activiteit (krachtigheid + affiniteit) belangrijk maar volstaat niet op zich:
- Moet op juiste plaats geraken
- Voldoende concentratie moet geabsorbeerd worden en receptor bereiken
- Moet juiste therapie teweegbrengen
=> Farmacokinetisch profiel ook belangrijk → wat gebeurt er allemaal in het lichaam
met die geneesmiddel? (verschillende barrières die GM moet passeren om in
doelweefsel te geraken bv. BB-barrière voor hersenen)
Hoe kan GM met farmacologisch relevante concentraties doelwit weefsel bereiken?
a) Via lokale toediening: GM ter plekke aanbrengen, hoeft niet getransporteerd te worden
via bloed, bv. voor oog/neus/huid… (met druppels, spray, zalf)
→ aerosol, dermatica, antihelminthica,…
b) Systematisch blootstelling (ADME = farmacokinetiek)
A → bij extravasculaire toediening D → nr verschillende weefsels
M → vnl in lever en darm E → lever/gal (stoelgang) en nier (urine)
, Levenscyclus van een GM:
1. Ontdekking en ontwerp
2. Preklinische fase (testen in vitro, nog niet op mensen)
3. Fase I/II/III (klinische fasen)
4. Registratie en markttoegang
=> onzekerheden en ‘attrition’ (GM die w gedeselecteerd) zijn het meest aanwezig
tijdens de vroegere stappen maar ontwikkelingskost stijgt (klinische studies = duur)
Ook 3 ontwikkelingsfasen:
- Niet-klinische ontwikkeling
- Klinische ontwikkeling
- Chemisch-farmaceutisch ontwikkeling
(FIH = first in human, overgang naar klinische fase, GM voor het eerst toegediend in de mens)
Ideaal GM:
- Krachtig en selectief (selectief aan bep receptoren binden en met genoeg affiniteit,
anders nevenwerkingen)
- Therapeutisch werkzaam → moet leiden naar genezend effect
- Niet toxisch/giftig → relatief, hangt af van indicatie (= waarvoor het GM w gebruikt, bv
diabetes), als levensreddend (bv voor kanker) kan soms met kleine neveneffecten bv
haarverlies, niet als voor hoofdpijn etc.
- Stabiel → enzymatisch en metabolisch stabiel, moet niet te snel worden afgebroken
- Dosis → moet ook geen GM zijn die je bv elk uur moet innemen (1/dag)
- Opname na orale toediening → comfort voor patient => therapietrouw
Besluit: GM moet niet enkel krachtig zijn en een effect uitlokken, ook veel andere aspecten die
onderzocht moet worden tijdens de ontwikkelingsfasen
Anti-inflammatoire = ontstekingsremmend GM (onsteking → reactie van immuunsysteem)
Antidepressiva bv prozac
Contra-indicatie = tegenaangewezen (voor kleine kinderen, zwangere vrouzen etc.)
Dosissen:
Toedieningsweg en dosissen zijn afhankelijk van het soort geneesmiddel en ook de indicatie
Therapeutisch venster = concentratiebereik tussen ondergrens (minimum dosis nodig om
gewenste effect uit te lokken) en bovengrens (dosis die toxische effecten uitlokt, gevaarlijk
dosis), kan soms breed of heel nauw zijn
