FORMULERING EN BEREIDING VAN GM DEEL I
HOOFDSTUK I: INLEIDING
therapeutisch werkzaam product wordt verwerkt tot toedieningsvorm
- gebruik van farmaceutische hulpstoffen
- bekomen van specifiek vrijzettingsprofiel
- garanderen vd stabiliteit
doel: toedieningsvorm met voorspelbare en reproduceerbare therapeutische respons
- fysische en chemische stabiliteit
- reproduceerbare farmaceutische beschikbaarheid
- uniforme dosis
- gepaste microbiologische kwaliteit
verschillende toedieningsroutes hebben verschillend effect op de bloedspiegel
rekening houden met:
- fysische en chemische eig ve gm
- therapeutische overwegingen
- biofarmaceutische aspecten
1.1 De fysische en chemische eigenschappen van het gm
- bepalen de selectie vd meest geschikte geneesmiddelenvorm
- variaties in fysico-chemische eig kunnen herformulatie vereisen
- rekening houden met: beschikbaar deeltjesopp, oplosbaarheid, dissolutieprofiel,
polymorfie, stabiliteit
1.1.1 Deeltjesgrootte en deeltjesoppervlak
- verkleining vd deeltjes → dissolutie bevorderd van slecht oplosbare gm
- adsorptie van smeermiddelen op poederdeeltjes reduceert dissolutie
- fijne poeders adsorberen lucht of dragen statische lading → agglomeratie
bevorderd en bevochtiging benadeeld
- micronisatie → polymorfie wijzigingen → wijzigingen in oplosbaarheid
- deeltjesgrootte heeft invloed op uniformiteit van gehalte
deeltjesgrootte is belangrijk bij
- effect op dissolutie
- sedimentatie van suspensies
- depositie van inhalatie-aerosolen
- werkzaamheid van topische bereidingen
1.1.2 Oplosbaarheid - zoutselectie
- gm moet over minimale oplosbaarheid beschikken om therapeutisch effect te krijgen
- te laag → beperkte en variabele absorptie
- oplosbaarheidsproblemen reduceren: gebruik van zout, deeltjes verkleinen door
micronisatie, gebruik van vaste dispersies
- effect van pH op oplosbaarheid van zwakke zuren en basen:
1
,1.1.3 Dissolutie
vergelijking van Noyes-Whitney:
- beschrijft de dissolutie van een gm als de diffusie naar de bulk vd oplossing vd
opgeloste moleculen aanwezig in een verzadigingslaag rond het oplossend partikel
als de snelheidsbepalende stap wordt beschouwd
dm/dt = dissolutiesnelheid
k = dissolutiesnelheidsconstante
A = opp beschikbaar voor dissolutie
Cs = conc aan het opp (verzadigingsconc)
C = conc in het dissolutiemedium
→ diffusiecoëfficiënt en de dikte vd diffusielaag zitten vervat in de
dissolutiesnelheidscte
→ voor gm met lage oplosbaarheid kan de dissolutiesnelheid de bepalende stap
zijn vh
absorptieproces
1.1.4 Het biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS)
- gm onderverdeeld obv oplosbaarheid en intestinale permeabiliteit
- bepalen snelheid en mate van absorptie
- lage oplosbaarheid: als hoogste therapeutische dosis ve gm niet oplost in 250 ml
waterige oplossing en als binnen 30 min geen 85% is opgelost
- lage permeabiliteit: als minder dan 90% w geabsorbeerd na orale toediening
klasse I klasse II
oplosbaarheid goed oplosbaarheid slecht
permeabiliteit goed permeabiliteit goed
klasse III klasse IV
oplosbaarheid goed oplosbaarheid slecht
permeabiliteit slecht permeabiliteit slecht
→ idee vormen over absorptie ve gm
→ BCS kan dienst doen als basis voor toekennen ve vrijstelling van intensieve in
vivo testen
1.1.5 Partitiecoëfficiënt (verdelingscoêfficiënt)
- goed oplosbare gm: snelheid van permeatie door biologische membranen is
snelheidsbepalende stap
- membraan = lipofiele barrière voor passage van gm
- passage is afhankelijk van lipofiel karakter vh gm
partitiecoëfficiënt
- maat voor lipofiel karakter vh gm → vermogen om membranen te
permeëren
2
, - vooral niet-geïoniseerde vorm zal permeëren → rekening houden met pH thv
plaats van absorptie en de pKa vh gm
1.1.6 Polymorfie - pseudopolymorfisme
gm in vaste toestand kan voorkomen onder verschillende vormen
→ amorf, kristallijn of als hydraat (solvaat)
kristallijne stoffen
- knn voorkomen onder verschillende kristalstructuren = polymorfie
- één hiervan is meest stabiele, andere metastabiel
- verschillende kristalstructuren knn verschillende fysicochemische eig bezitten
→ belangrijkste: verschil in oplosbaarheid
- tijdens productieproces: omzettingen van ene polymorfe vorm in andere
→ omzetting snel: niet bruikbaar als gm
er kunnen ook verschillen zijn in kristalvorm/habitus
pseudopolymorfisme: indien solventmoleculen zijn opgenomen in het kristalrooster
1.1.7 Stabiliteit
- chemische stabiliteit ve product moet gegarandeerd kunnen worden over een
bewaar- en gebruikstermijn
- verpakking beïnvloed de stabiliteit vh actief bestanddeel
- chemische degradatie door: warmte, O2, licht en vocht
degradatie reduceren door voorzorgsmaatregelen
- vocht: min blootstelling tijdens fabricageproces, vocht-resistente verpakking
- zuurstof: toevoegen anti-oxidantia, geschikte verpakking
- licht: geschikte verpakking
- temperatuur: bewaring bij geschikte temperatuur
→ product gevoelig aan zuur- of base-katalyse → toevoegen van buffers om
stabiliteit te
verhogen
→ steeds nagaan of hulpstoffen geen katalyserend effect hebben op degradatie
gm
→ rekening houden met microbiologische kwaliteit
functionele groepen gevoelig voor hydrolyse
- ester
- lacton
- amide
- lactam
- imide
functionele groepen gevoelig voor oxidatie
- fenol
- catechol
3
, - thio-ether
- aldehyde
1.1.8 Varia
ook rekening houden met: hygroscopie, vloei-eigenschappen, comprimeerbaarheid
1.2 Therapeutische overwegingen
aard vd klinische indicatie speelt rol bij keuze vd doseervorm
- noodzaak voor systemische of lokale therapie
- duur vd werking
- urgentietherapie vs chronische therapie
1.3 Biofarmaceutische aspecten
men beoogt het verkrijgen van therapeutische conc in de systemische circulatie
→ resultaat van absorptie, distributie en eliminatie
voor absorptie moet gm eerst oplossen
→ daarna absorptie doorheen absorberende epithelia
→ via passieve diffusie of gespecialiseerde transportmechanismen
→ passieve diffusie: migratie oiv concentratiegradiënt
diffusiesnelheid w bepaald door vetoplosbaarheid en ionisatiegraad
→ na absorptie kan gm lokaal zijn therapeutisch effect uitoefenen of via bloed
naar plaats
van werkzaamheid vervoerd worden
eliminatie uit het lichaam: via metabolisme en excretie
1.3.1 Orale toedieningsweg
- eenvoudigste toediening (nadeel: soms lag-time)
- meestal voor systemisch effect na absorptie doorheen epithelia
- soms lokaal effect (lage oplosbaarheid/lage permeabiliteit)
- gm kan reageren met andere stoffen in GI-systeem → verminderde
absorptie
- verblijftijd in maag is sterk variabel
- pH wijzigingen doorheen GI-stelsel beïnvloeden ionisatiegraad en absorptie
- tabletten zijn meest populaire vorm van orale toediening
- capsules zijn vaste toedieningsvormen: gm verwerkt in gelatine omhulsel, meestal
snellere vrijzetting dan tablet
- suspensies voor toedienen grote hoeveelheden gm, voor pediatrische of geriatrische
patiënten
- fysische vorm beïnvloed absorptiesnelheid (oplossing > suspensie > tablet)
1.3.2 Rectale toediening
- ovv oplossing of zetpil → meestal systemisch effect
- suppo’s smelten/lossen op in aanwezige vochten, keuze vd basis heeft invloed op
snelheid van vrijzetting
- vermijden nadelige effecten van maagsap en gedeeltelijk first-pass effect thv lever
- variabele vrijzetting die moeilijk te voorspellen is
4
HOOFDSTUK I: INLEIDING
therapeutisch werkzaam product wordt verwerkt tot toedieningsvorm
- gebruik van farmaceutische hulpstoffen
- bekomen van specifiek vrijzettingsprofiel
- garanderen vd stabiliteit
doel: toedieningsvorm met voorspelbare en reproduceerbare therapeutische respons
- fysische en chemische stabiliteit
- reproduceerbare farmaceutische beschikbaarheid
- uniforme dosis
- gepaste microbiologische kwaliteit
verschillende toedieningsroutes hebben verschillend effect op de bloedspiegel
rekening houden met:
- fysische en chemische eig ve gm
- therapeutische overwegingen
- biofarmaceutische aspecten
1.1 De fysische en chemische eigenschappen van het gm
- bepalen de selectie vd meest geschikte geneesmiddelenvorm
- variaties in fysico-chemische eig kunnen herformulatie vereisen
- rekening houden met: beschikbaar deeltjesopp, oplosbaarheid, dissolutieprofiel,
polymorfie, stabiliteit
1.1.1 Deeltjesgrootte en deeltjesoppervlak
- verkleining vd deeltjes → dissolutie bevorderd van slecht oplosbare gm
- adsorptie van smeermiddelen op poederdeeltjes reduceert dissolutie
- fijne poeders adsorberen lucht of dragen statische lading → agglomeratie
bevorderd en bevochtiging benadeeld
- micronisatie → polymorfie wijzigingen → wijzigingen in oplosbaarheid
- deeltjesgrootte heeft invloed op uniformiteit van gehalte
deeltjesgrootte is belangrijk bij
- effect op dissolutie
- sedimentatie van suspensies
- depositie van inhalatie-aerosolen
- werkzaamheid van topische bereidingen
1.1.2 Oplosbaarheid - zoutselectie
- gm moet over minimale oplosbaarheid beschikken om therapeutisch effect te krijgen
- te laag → beperkte en variabele absorptie
- oplosbaarheidsproblemen reduceren: gebruik van zout, deeltjes verkleinen door
micronisatie, gebruik van vaste dispersies
- effect van pH op oplosbaarheid van zwakke zuren en basen:
1
,1.1.3 Dissolutie
vergelijking van Noyes-Whitney:
- beschrijft de dissolutie van een gm als de diffusie naar de bulk vd oplossing vd
opgeloste moleculen aanwezig in een verzadigingslaag rond het oplossend partikel
als de snelheidsbepalende stap wordt beschouwd
dm/dt = dissolutiesnelheid
k = dissolutiesnelheidsconstante
A = opp beschikbaar voor dissolutie
Cs = conc aan het opp (verzadigingsconc)
C = conc in het dissolutiemedium
→ diffusiecoëfficiënt en de dikte vd diffusielaag zitten vervat in de
dissolutiesnelheidscte
→ voor gm met lage oplosbaarheid kan de dissolutiesnelheid de bepalende stap
zijn vh
absorptieproces
1.1.4 Het biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS)
- gm onderverdeeld obv oplosbaarheid en intestinale permeabiliteit
- bepalen snelheid en mate van absorptie
- lage oplosbaarheid: als hoogste therapeutische dosis ve gm niet oplost in 250 ml
waterige oplossing en als binnen 30 min geen 85% is opgelost
- lage permeabiliteit: als minder dan 90% w geabsorbeerd na orale toediening
klasse I klasse II
oplosbaarheid goed oplosbaarheid slecht
permeabiliteit goed permeabiliteit goed
klasse III klasse IV
oplosbaarheid goed oplosbaarheid slecht
permeabiliteit slecht permeabiliteit slecht
→ idee vormen over absorptie ve gm
→ BCS kan dienst doen als basis voor toekennen ve vrijstelling van intensieve in
vivo testen
1.1.5 Partitiecoëfficiënt (verdelingscoêfficiënt)
- goed oplosbare gm: snelheid van permeatie door biologische membranen is
snelheidsbepalende stap
- membraan = lipofiele barrière voor passage van gm
- passage is afhankelijk van lipofiel karakter vh gm
partitiecoëfficiënt
- maat voor lipofiel karakter vh gm → vermogen om membranen te
permeëren
2
, - vooral niet-geïoniseerde vorm zal permeëren → rekening houden met pH thv
plaats van absorptie en de pKa vh gm
1.1.6 Polymorfie - pseudopolymorfisme
gm in vaste toestand kan voorkomen onder verschillende vormen
→ amorf, kristallijn of als hydraat (solvaat)
kristallijne stoffen
- knn voorkomen onder verschillende kristalstructuren = polymorfie
- één hiervan is meest stabiele, andere metastabiel
- verschillende kristalstructuren knn verschillende fysicochemische eig bezitten
→ belangrijkste: verschil in oplosbaarheid
- tijdens productieproces: omzettingen van ene polymorfe vorm in andere
→ omzetting snel: niet bruikbaar als gm
er kunnen ook verschillen zijn in kristalvorm/habitus
pseudopolymorfisme: indien solventmoleculen zijn opgenomen in het kristalrooster
1.1.7 Stabiliteit
- chemische stabiliteit ve product moet gegarandeerd kunnen worden over een
bewaar- en gebruikstermijn
- verpakking beïnvloed de stabiliteit vh actief bestanddeel
- chemische degradatie door: warmte, O2, licht en vocht
degradatie reduceren door voorzorgsmaatregelen
- vocht: min blootstelling tijdens fabricageproces, vocht-resistente verpakking
- zuurstof: toevoegen anti-oxidantia, geschikte verpakking
- licht: geschikte verpakking
- temperatuur: bewaring bij geschikte temperatuur
→ product gevoelig aan zuur- of base-katalyse → toevoegen van buffers om
stabiliteit te
verhogen
→ steeds nagaan of hulpstoffen geen katalyserend effect hebben op degradatie
gm
→ rekening houden met microbiologische kwaliteit
functionele groepen gevoelig voor hydrolyse
- ester
- lacton
- amide
- lactam
- imide
functionele groepen gevoelig voor oxidatie
- fenol
- catechol
3
, - thio-ether
- aldehyde
1.1.8 Varia
ook rekening houden met: hygroscopie, vloei-eigenschappen, comprimeerbaarheid
1.2 Therapeutische overwegingen
aard vd klinische indicatie speelt rol bij keuze vd doseervorm
- noodzaak voor systemische of lokale therapie
- duur vd werking
- urgentietherapie vs chronische therapie
1.3 Biofarmaceutische aspecten
men beoogt het verkrijgen van therapeutische conc in de systemische circulatie
→ resultaat van absorptie, distributie en eliminatie
voor absorptie moet gm eerst oplossen
→ daarna absorptie doorheen absorberende epithelia
→ via passieve diffusie of gespecialiseerde transportmechanismen
→ passieve diffusie: migratie oiv concentratiegradiënt
diffusiesnelheid w bepaald door vetoplosbaarheid en ionisatiegraad
→ na absorptie kan gm lokaal zijn therapeutisch effect uitoefenen of via bloed
naar plaats
van werkzaamheid vervoerd worden
eliminatie uit het lichaam: via metabolisme en excretie
1.3.1 Orale toedieningsweg
- eenvoudigste toediening (nadeel: soms lag-time)
- meestal voor systemisch effect na absorptie doorheen epithelia
- soms lokaal effect (lage oplosbaarheid/lage permeabiliteit)
- gm kan reageren met andere stoffen in GI-systeem → verminderde
absorptie
- verblijftijd in maag is sterk variabel
- pH wijzigingen doorheen GI-stelsel beïnvloeden ionisatiegraad en absorptie
- tabletten zijn meest populaire vorm van orale toediening
- capsules zijn vaste toedieningsvormen: gm verwerkt in gelatine omhulsel, meestal
snellere vrijzetting dan tablet
- suspensies voor toedienen grote hoeveelheden gm, voor pediatrische of geriatrische
patiënten
- fysische vorm beïnvloed absorptiesnelheid (oplossing > suspensie > tablet)
1.3.2 Rectale toediening
- ovv oplossing of zetpil → meestal systemisch effect
- suppo’s smelten/lossen op in aanwezige vochten, keuze vd basis heeft invloed op
snelheid van vrijzetting
- vermijden nadelige effecten van maagsap en gedeeltelijk first-pass effect thv lever
- variabele vrijzetting die moeilijk te voorspellen is
4
