Deel 2: Transmissie in het perifeer en autonoom ZS
1. Cholinerge transmissie
1.1 Anatomie
in het perifeer ZS komt ACh voor als NT in:
- autonoom ZS
- parasympathisch ZS: ganglia en alle neuro-effectorjuncties
- orthosympathisch ZS: ganglia en enkele neuro-effectorjuncties (bv
zweetklieren)
- enterisch ZS
- neuromusculaire junctie van het motorisch ZS
1.2 Synthese, vrijzetting en afbraak van acetylcholine
1. aanmaak in cytoplasma vh zenuwuiteinde
2. acetylatie choline: acetyl van acetyl-CoA naar choline oiv CAT
3. ACh opgeslagen in secretiegranulen
4. vrijgezet in synaps door exocytose bij depolarisatie
5. stimulatie postsynaptische receptoren
6. werking w beïndigd door hydrolyse tot choline oiv cholinesterase
7. heropname choline door actief transport in presynaptisch zenuwuiteinde
1.3 Receptoren
Nicotinereceptoren
lokalisatie
- postsynaptische cellichamen in ortho- en parasympathische ganglia
- chromaffiene cellen vh bijniermerg
- neuromusculaire junctie
- CZS
transductiemechtanisme
- opening van een direct-receptor-gekoppeld kationenkanaal → zeer snelle
depolarisatie
- moet terug verwijderd worden uit synaps anders desensitisatie
→ door AChE: splitst Ach in acetaat en choline
Muscarinereceptoren
zie schema p5
1.4 Activatie van cholinerge transmissie
→ door toediening receptoragonisten
→ door afbraak van endogeen acetylcholine te inhiberen door cholinesterase-
inhibitoren →
conc ACh thv neuro-effectorjunctie stijgt
Farmacologische effecten
Farmacologische effecten gemedieerd door muscarinereceptoren
1. oog
- contractie van m. constrictor pupillae (M3) verwekt miosis
1
, - contractie van m. ciliaris (L3) : accomodatie om dicht te zien
2. speekselklieren
- secretie stijgt (M3)
3. Neusslijmvlies (nasofarynxklieren) en traanklieren
- secretie stijgt (M3)
4. longen
- secretie stijgt
- bronchoconstrictie M3
5. hart
- sinusknoop: - F daalt M2
- atriale spier: contractiekracht daalt
- AV-knoop: negatief dromotroop effect M2 en evtl AV-block
6. gastrointestinaal
- secretie van maag (zuur M3) en darmen (M3) stijgt
- motiliteit stijgt M3
- relaxatie vd sfincters: reeds bij normale dosis krampen en diarree
7. blaas
- contractie fundusspier M3
- relaxatie sfincter M3
8. genitaal
- erectie
9. bloedvaten
- sommige bloedvaten vd huid en de skeletspieren ondergaan lichte
vasodilatatie owv vrijzetting NO uit endotheelcellen
- NO relaxeert GSC
10. CZS
- aanwezigheid van effect hangt af vd doorgankelijkheid doorheen BBB
Farmacologische effecten gemedieerd door nicotinereceptoren
- ganglia van het AZS
- wisselende para- en orthosympathische effecten
- thv CV stelsel overheersen orthosympathische effecten (tachycardie en
vasoconstrictie met stijgende BD)
- hogere dosering verwekt depolarisatieblok → BD val, shock en
spierverlamming
- Neuromusculaire junctie
- normale dosering: geen effect bij normale personen maar verhoging vd
spierkracht bij patiënten met myasthenia gravis
- hogere dosering: spierfasciculaties of spiertrekkingen
- zeer hoge dosering: depolarisatieblok met slappe spierverlamming (=
cholinerge crisis)
Stoffen en hun klinische indicaties
Muscarinereceptoragonisten
→ geen die selectiviteit vertonen voor M1 M2 of M-subtypes
→ sommige activeren ook nicotinereceptoren
2
,Acetylcholine:
- korte plasma t1/2
- afgebroken in het plasma door aspecifieke esterasen (pseudocholinesterasen)
- langs algemene weg niet gebruikt
- lokaal gebruçik in oogheelkunde: inductie miosis tijdens operaties
Pilocarpine:
- specifieke muscarinereceptoragonist
- minder gemakkelijk afgebroken dus langere werkingsduur
- tertiair amine en gaat door BBB → centrale effecten
- lokaal in het oog als mioticum
- alternatieve indicatie: monddroogte door onvoldoende speekselsecretie →
per os
Carbachol:
- derivaat van ACh met muscarine- en nicotinereceptoragonistische werking
- minder snel afgebroken dan ACh
- enkel peroperatief lokaal gebruik in oog als mioticum
Betanechol:
- derivaat van ACh maar meer specifiek voor muscarinereceptoren
- bij postoperatieve urineretentie of blaasatonie bij neurologische aandoeningen
Varenicline:
- partiële agonist vd nicotinereceptor
Nicotinereceptoragonisten, rookstop en e-cigarettes
nicotine
- is sociaal aanvaarde drug in tabak
- zeer giftig
- intoxicaties bij kinderen
poging tot rookstop:
- nicotine-substitutie
- bupropion (contraindicaties epilepsie en associatie met MAO inhibitor)
- varenicline (niet meer beschikbaar): partiële agonist vd neuronale nicotine receptor
Cholinesteraseremmers: neostigmine, pyridostigmine en fysostigmine
- inhiberen afbraak van ACh → conc stijgt met theoretisch een effect thv alle
synapsen en effectorjuncties waar ACh een NT is
- normale doses: ChE-remmers dringen weinig door in de ganglia → weinig
ganglionstimulerende effecten
- afhankelijk vd indicatie: geladen quaternaire of ongeladen tertiaire aminederivaten
Werkingsmechanisme AChE: 3 stappen:
1. binding ACh aan het enzym via de anionische plaats
3
, 2. ACh wordt gehydolyseerd door de esteraseplaats en het enzym wordt geacetyleerd
op de OH groep van een serine
3. hydrolyse van het acetyl-enzym (spontaan en heel snel)
→ ChE-remmers treden in competitie met ACh op de anionische- en/of de
esterase-plaats
→ ACh wordt minder snel afgebroken en conc stijgt in de synaptische ruimte
→ 2 soorten cholinesterase remmers:
1. reversibele: inhiberen enzym op reversibele wijze en werken minuten-uren
2. irreversibele: inactiveren enzym op irreversibele wijze, werken dagen-weken want
nieuw enzym moet aangemaakt worden en aanmaakproces is traag
Reversibele cholinesterase remmers werken volgens verschillende mechanismen:
1. treden alleen in competitie door binding aan anionische plaats
→ quaternaire N groep bindt anionische site
→ werkingsduur is kort
→ t1/2 is enkele minuten
2. binden thv de anionische plaats en interageren thv esterase-plaats
→ dragen een carbamyhlester dat in eerste stap gesplitst wordt door
esterase
→ bv neostigmine, pyridostigmine
→ in tweede stap wordt enzym gecarbamylerd op de OH vh serine en
nadien
opnieuw gehydrolyseerd
→ hydrolysesnelheid vh carbamylenzym is 10^6 keer trager dan die van
acetylenzym
→ trage maar spontane hydrolyse
→ esteraseplaats blijft lang bezet door carbamylgroep → enzymatische
activiteit
langdurig uitgeschakeld
3. fysostigmine = tertiair amine en bindt niet aan de anionische site
→ bevat carbamylester en werkt dus zoals neostigmine door
carbamylering vd
esteraseplaats
Irreversibele cholinesteraseremmers
- vooral organofosforverbindingen die enzym op esteraseplaats fosforyleren
- fosforylering is irreversibel → werken dagen tot weken
- nieuw enzym moet aangemaakt worden = traag
- meerdere van deze stoffen dringen door de BBB
- komen voor in insecticiden bv parathion en in neurotoxische oorlogsgassen bv sarin
- kunnen levensbedreigende intoxicaties verwekken
intoxicatie kan dodelijk zijn → verstikking door
- bronchospasme en bronchiale hypersecretie
- paralyse vd ademhalingsspieren
4
1. Cholinerge transmissie
1.1 Anatomie
in het perifeer ZS komt ACh voor als NT in:
- autonoom ZS
- parasympathisch ZS: ganglia en alle neuro-effectorjuncties
- orthosympathisch ZS: ganglia en enkele neuro-effectorjuncties (bv
zweetklieren)
- enterisch ZS
- neuromusculaire junctie van het motorisch ZS
1.2 Synthese, vrijzetting en afbraak van acetylcholine
1. aanmaak in cytoplasma vh zenuwuiteinde
2. acetylatie choline: acetyl van acetyl-CoA naar choline oiv CAT
3. ACh opgeslagen in secretiegranulen
4. vrijgezet in synaps door exocytose bij depolarisatie
5. stimulatie postsynaptische receptoren
6. werking w beïndigd door hydrolyse tot choline oiv cholinesterase
7. heropname choline door actief transport in presynaptisch zenuwuiteinde
1.3 Receptoren
Nicotinereceptoren
lokalisatie
- postsynaptische cellichamen in ortho- en parasympathische ganglia
- chromaffiene cellen vh bijniermerg
- neuromusculaire junctie
- CZS
transductiemechtanisme
- opening van een direct-receptor-gekoppeld kationenkanaal → zeer snelle
depolarisatie
- moet terug verwijderd worden uit synaps anders desensitisatie
→ door AChE: splitst Ach in acetaat en choline
Muscarinereceptoren
zie schema p5
1.4 Activatie van cholinerge transmissie
→ door toediening receptoragonisten
→ door afbraak van endogeen acetylcholine te inhiberen door cholinesterase-
inhibitoren →
conc ACh thv neuro-effectorjunctie stijgt
Farmacologische effecten
Farmacologische effecten gemedieerd door muscarinereceptoren
1. oog
- contractie van m. constrictor pupillae (M3) verwekt miosis
1
, - contractie van m. ciliaris (L3) : accomodatie om dicht te zien
2. speekselklieren
- secretie stijgt (M3)
3. Neusslijmvlies (nasofarynxklieren) en traanklieren
- secretie stijgt (M3)
4. longen
- secretie stijgt
- bronchoconstrictie M3
5. hart
- sinusknoop: - F daalt M2
- atriale spier: contractiekracht daalt
- AV-knoop: negatief dromotroop effect M2 en evtl AV-block
6. gastrointestinaal
- secretie van maag (zuur M3) en darmen (M3) stijgt
- motiliteit stijgt M3
- relaxatie vd sfincters: reeds bij normale dosis krampen en diarree
7. blaas
- contractie fundusspier M3
- relaxatie sfincter M3
8. genitaal
- erectie
9. bloedvaten
- sommige bloedvaten vd huid en de skeletspieren ondergaan lichte
vasodilatatie owv vrijzetting NO uit endotheelcellen
- NO relaxeert GSC
10. CZS
- aanwezigheid van effect hangt af vd doorgankelijkheid doorheen BBB
Farmacologische effecten gemedieerd door nicotinereceptoren
- ganglia van het AZS
- wisselende para- en orthosympathische effecten
- thv CV stelsel overheersen orthosympathische effecten (tachycardie en
vasoconstrictie met stijgende BD)
- hogere dosering verwekt depolarisatieblok → BD val, shock en
spierverlamming
- Neuromusculaire junctie
- normale dosering: geen effect bij normale personen maar verhoging vd
spierkracht bij patiënten met myasthenia gravis
- hogere dosering: spierfasciculaties of spiertrekkingen
- zeer hoge dosering: depolarisatieblok met slappe spierverlamming (=
cholinerge crisis)
Stoffen en hun klinische indicaties
Muscarinereceptoragonisten
→ geen die selectiviteit vertonen voor M1 M2 of M-subtypes
→ sommige activeren ook nicotinereceptoren
2
,Acetylcholine:
- korte plasma t1/2
- afgebroken in het plasma door aspecifieke esterasen (pseudocholinesterasen)
- langs algemene weg niet gebruikt
- lokaal gebruçik in oogheelkunde: inductie miosis tijdens operaties
Pilocarpine:
- specifieke muscarinereceptoragonist
- minder gemakkelijk afgebroken dus langere werkingsduur
- tertiair amine en gaat door BBB → centrale effecten
- lokaal in het oog als mioticum
- alternatieve indicatie: monddroogte door onvoldoende speekselsecretie →
per os
Carbachol:
- derivaat van ACh met muscarine- en nicotinereceptoragonistische werking
- minder snel afgebroken dan ACh
- enkel peroperatief lokaal gebruik in oog als mioticum
Betanechol:
- derivaat van ACh maar meer specifiek voor muscarinereceptoren
- bij postoperatieve urineretentie of blaasatonie bij neurologische aandoeningen
Varenicline:
- partiële agonist vd nicotinereceptor
Nicotinereceptoragonisten, rookstop en e-cigarettes
nicotine
- is sociaal aanvaarde drug in tabak
- zeer giftig
- intoxicaties bij kinderen
poging tot rookstop:
- nicotine-substitutie
- bupropion (contraindicaties epilepsie en associatie met MAO inhibitor)
- varenicline (niet meer beschikbaar): partiële agonist vd neuronale nicotine receptor
Cholinesteraseremmers: neostigmine, pyridostigmine en fysostigmine
- inhiberen afbraak van ACh → conc stijgt met theoretisch een effect thv alle
synapsen en effectorjuncties waar ACh een NT is
- normale doses: ChE-remmers dringen weinig door in de ganglia → weinig
ganglionstimulerende effecten
- afhankelijk vd indicatie: geladen quaternaire of ongeladen tertiaire aminederivaten
Werkingsmechanisme AChE: 3 stappen:
1. binding ACh aan het enzym via de anionische plaats
3
, 2. ACh wordt gehydolyseerd door de esteraseplaats en het enzym wordt geacetyleerd
op de OH groep van een serine
3. hydrolyse van het acetyl-enzym (spontaan en heel snel)
→ ChE-remmers treden in competitie met ACh op de anionische- en/of de
esterase-plaats
→ ACh wordt minder snel afgebroken en conc stijgt in de synaptische ruimte
→ 2 soorten cholinesterase remmers:
1. reversibele: inhiberen enzym op reversibele wijze en werken minuten-uren
2. irreversibele: inactiveren enzym op irreversibele wijze, werken dagen-weken want
nieuw enzym moet aangemaakt worden en aanmaakproces is traag
Reversibele cholinesterase remmers werken volgens verschillende mechanismen:
1. treden alleen in competitie door binding aan anionische plaats
→ quaternaire N groep bindt anionische site
→ werkingsduur is kort
→ t1/2 is enkele minuten
2. binden thv de anionische plaats en interageren thv esterase-plaats
→ dragen een carbamyhlester dat in eerste stap gesplitst wordt door
esterase
→ bv neostigmine, pyridostigmine
→ in tweede stap wordt enzym gecarbamylerd op de OH vh serine en
nadien
opnieuw gehydrolyseerd
→ hydrolysesnelheid vh carbamylenzym is 10^6 keer trager dan die van
acetylenzym
→ trage maar spontane hydrolyse
→ esteraseplaats blijft lang bezet door carbamylgroep → enzymatische
activiteit
langdurig uitgeschakeld
3. fysostigmine = tertiair amine en bindt niet aan de anionische site
→ bevat carbamylester en werkt dus zoals neostigmine door
carbamylering vd
esteraseplaats
Irreversibele cholinesteraseremmers
- vooral organofosforverbindingen die enzym op esteraseplaats fosforyleren
- fosforylering is irreversibel → werken dagen tot weken
- nieuw enzym moet aangemaakt worden = traag
- meerdere van deze stoffen dringen door de BBB
- komen voor in insecticiden bv parathion en in neurotoxische oorlogsgassen bv sarin
- kunnen levensbedreigende intoxicaties verwekken
intoxicatie kan dodelijk zijn → verstikking door
- bronchospasme en bronchiale hypersecretie
- paralyse vd ademhalingsspieren
4
