Anouk Antonissen
Tutorial Meeting 4: Apply your knowledge – A clinical perspective
Stahl, S.M (2008) – Chapter 11: Mood disorders (pg. 474 – 510)
Neurotransmitters en circuits bij stemmingsstoornissen
De drie neurotransmitters die van belang zijn in de pathopsychologie zijn norepinephrine (NE), dopamine
(DA) en serotonine (5HT). Deze drie worden ook wel het trimonoaminerge neurotransmittersysteem
genoemd. Alle behandelingen van stemmingsstoornissen grijpen op een of meerdere van deze drie
systemen in.
- In de figuren 9-18 t/m 9-24 is het dopamine systeem uitgebreid uitgelegd en in de figuren 10-15 t/m 10-
20 het serotonine systeem.
- In dit hoofdstuk wordt er dieper ingegaan op het norepinephrine systeem en ook worden de interacties
tussen deze drie monoaminerge neurotransmittersystemen besproken. Belangrijk om te onthouden is dat
er nog meer andere neurotransmittersystemen betrokken zijn bij stemmingsstoornissen, maar het meest
is bekend over de link tussen de trimonoaminerge neurotransmitters en stemmingsstoornissen. Daarom
worden alleen deze neurotransmitters besproken.
Noradrenerge neuronen
Het noradrenerge neuron gebruikt norepinephrine (noradrenaline, NA) als neurotransmitter.
Norepinephrine wordt gesynthetiseerd of geproduceerd door tyrosine dat door middel van een actieve
transportpomp vanuit het bloed het zenuwstelsel in wordt gepompt (zie figuur 11-30). Eenmaal in het
neuron, werkt tyrosine op drie enzymen in een bepaalde volgorde:
1. Eerst werkt het op TOH (tyrosine hydroxylase). TOH zet het tyrosine om in dopa.
2. Daarna gaat het tweede enzym werken. Dit is het enzym DDC (dopa decarboxylase) wat dopa omzet in
dopamine (DA). DA zelf is een neurotransmitter in de dopamine neuronen, maar voor NE neuronen is DA
gewoon een voorloper van NE.
3. Het laatste enzym is DBH (dopamine beta hydroxylase), dat DA omzet in NE. De NE wordt dan verpakt
in blaasjes (vesicles), totdat het wordt vrijgelaten inde synapsspleet door een zenuwimpuls (zie figuur
11-30).
De werking van NE wordt op twee verschillende manieren geremd:
1. Door destructieve of katabole enzymen die NE omzetten in inactieve metabolieten:
o De eerste is MAO (monoamine oxidase) A of B dat onder anderen in de mitochondriën van het
presynaptische neuron zit (zie figuur 11-31).
o De tweede is COMT (catechol-O-methyl-transferase) dat waarschijnlijk vooral op de buitenkant
van het presynaptische zenuwuiteinde zit (zie figuur 11-31).
2. Door het inactiveren van NE en het weer opnieuw op te slaan in de zenuwcel:
o Dit gebeurt door middel van een NET (NE-transporter) of een NE-reuptake pomp. Deze pomp zit
op de presynaptische noradrenerge zenuwuiteinden en werkt als een soort stofzuiger die NE uit de
synaps zuigt, van de synaptische receptoren af en zijn synaptische acties stopzet. Eenmaal terug in
de presynaptische zenuwuiteinde, kan NE ofwel opnieuw worden opgeslagen of worden vernietigd
door NE-vernietigende enzymen (MAO A of B) zie figuur 11-31.
Het noradrenerge neuron wordt gereguleerd door veel receptoren voor NE (zie figuur 11-32):
- De norepinephrine transporter ofwel NET is één van die receptoren. VMAT2 (vesikulaire monoamine
transporter) is ook één van die receptoren. VMAT2 zorgt voor de vervoer van NE in het cytoplasma van
de presynaptische neuron en voor de opslag ervan in de blaasjes (vesicles) zie figuur 11-31.
- De NE-receptoren worden geclassificeerd als alfa 1A, 1B, 1C, of als alfa 2A, 2B, 2C, of als beta 1, 2 of 3.
Deze kunnen allemaal postsynaptisch zitten, alleen alfa 2 receptoren kunnen presynaptisch als
autoreceptoren werken (zie figuren 11-32 t/m 11-34).
o Postsynaptische receptoren: zetten hun bewoning door norepinephrine op alfa 1A, B of C; alfa 2A,
B f C; of beta 1, 2 of 3 receptoren om in fysiologische functies en uiteindelijk in veranderingen in
signaaltransductie en gen expressie in de postsynaptische neuron (zie figuur 11-32).
o Presynaptische alfa 2 receptoren: regelen de afgifte van NE, waardoor ze ook wel
autoreceptoren (zie figuur 11-32 en 11-33) worden genoemd. De presynaptische alfa 2 receptoren
zitten zowel op de axonale uiteinden als op het cellichaam (soma) als op de nabij gelegen dendrieten
(deze laatste twee locaties worden ook wel somatodendritische alpha 2 receptoren genoemd
zie figuur 11-34).
1
, Anouk Antonissen
Deze receptoren zijn belangrijk omdat het autoreceptoren zijn wanneer een presynaptische
alfa 2 receptor NE herkent, schakelt de receptor verdere vrijlating van NE uit (zie figuur 11-33 en
11-34). De presynaptische alfa 2 autoreceptoren werken dus als een rem vor het NE neuron en
veroorzaken een negatief feedback regulatory signaal.
Het stimuleren van deze receptor zorgt ervoor dat het neuron niet meer vuurt. Dit kan gebeuren
om overvuren van het NE neuron te voorkomen.
Monoamine interacties: NE regulatie van 5HT vrijlating
Hierboven is aangetoond dat norepinephrine de norepinephrine neuronen reguleert (zie figuren 11-33 en
11-34) en in hoofdstuk 10 is aangetoond dat 5HT ook 5HT neuronen reguleert (zie figuren 10-18 en 10-19).
- In beide gevallen gebeurt deze regulatie aan de hand van negative feedback inhibition beide
neurotransmitters inhiberen hun eigen vrijlating.
In de figuren 11-35 t/m 11-38 wordt aangetoond hoe NE van 5HT reguleert.
- Hierbij is er sprake van negatieve feedback inhibitie van NE op 5HT vrijlating op de alfa 2 receptoren
op het uiteinde van de axon, waardoor er een remwerking plaatsvindt op de 5HT vrijlating (zie figuren
11-35 en 11-36). Bij binding van NE op deze receptor wordt de afgifte van 5HT geblokkeerd.
- MAAR er is ook sprake van een positieve feedback op alfa1-receptoren in het somatodendritische
gebied. Bij binding van NE aan deze receptor wordt de 5HT afgifte gestimuleerd (zie figuren 11-35 en
11-37).
Dus: NE heeft een bidirectionele controle over de 5HT afgifte, afhangend van of de input naar de alfa 2
heteroreceptor aan het uiteinde van het axon of van de somatodendritische alfa-1-receptor dominant is
(zie figuur 11-38).
Monoamine interacties: 5HT regulatie van NE en DA vrijlating
5HT kan op zijn beurt ook NE beïnvloeden, maar alleen als een negatieve feedback door middel van de
5HT2A of 5HT2C receptoren, waardoor NE vrijlating wordt geremd (zie figuren 11-39 en 11-40).
- Er is sprake van een negatieve feedback regulatie van 5HT op zowel de NE als DA vrijlating in de
prefrontale cortex door acties van 5HT in de hersenstam op de 5HT2A receptoren (zie figuur 11-39) of
op de 5HT2C receptoren (zie figuur 11-40).
- Een gescheiden circuit reguleert ook de 5HT2C inhibitie van DA afgifte in de nucleus accumbens (zie
figuur 11-41). In dit geval werkt 5HT op GABA neuronen in de hersenstam (zie figuur 11-41). 5HT acties
op een tweede GABA neuron dat projecteert op de prefrontale cortex resulteert in inhibitie van een
aflopende prikkelende glutamaat projectie op het dopamine neuron, waardoor dopamine vrijlating in de
nucleus accumbens verder wordt geremd.
Samengevat: Er zijn veel interregulerende routes en receptor interacties tussen de trimonoaminerge
neurotransmittersystemen zo dat ze elkaar kunnen beïnvloeden en zo dat ze niet alleen de vrijlating van
hun eigen neurotransmitters kunnen veranderen maar ook die van anderen binnen dit systeem.
De monoamine hypothese van depressie
De klassieke theorie over de biologische etiologie (=ontstaan) van een depressie heeft als hypothese dat
depressie te maken heeft met een deficiëntie (=tekort) van de monoamine neurotransmitters.
- Deze monoamine theorie suggereert dat het hele trimonoaminerge neurotransmittersysteem slecht
functioneert in verschillende hersencircuits, met verschillende neurotransmitters die daarbij betrokken zijn
afhangend van het symptoom profiel van de patiënt.
- Monoamine hypothese van depressie: Het idee was dat de normale hoeveelheid van monoamine
neurotransmitters (zie figuur 11-42A) op de een of andere manier verminderde, mogelijk door een
onbekend ziekteproces, stress of drugs (zie figuur 11-42B), wat leidt tot symptomen als depressie.
o Maar de echte bewijzen hiervoor zijn nog niet geleverd.
De monoamine hypothese, monoamine receptoren en gen expressie
Een andere hypothese, die een stapje verder kijkt, is gebaseerd op de receptoren en de neerwaartse stroom
van moleculaire gebeurtenissen die deze receptoren triggeren, waaronder de regulatie van gen expressie.
- Dus: de neurotransmitter receptor hypothese van depressie stelt dat een abnormaliteit in de
receptoren voor monoamine neurotransmitter leidt tot depressie (zie figuur 11-43). Dus als vermindering
van monoamine neurotransmitters het centrale thema is van de monoamine hypothese van depressie
(zie figuur 11-42B), dan gaat de neurotransmitter receptor hypothese van depressie een stapje verder
2
Tutorial Meeting 4: Apply your knowledge – A clinical perspective
Stahl, S.M (2008) – Chapter 11: Mood disorders (pg. 474 – 510)
Neurotransmitters en circuits bij stemmingsstoornissen
De drie neurotransmitters die van belang zijn in de pathopsychologie zijn norepinephrine (NE), dopamine
(DA) en serotonine (5HT). Deze drie worden ook wel het trimonoaminerge neurotransmittersysteem
genoemd. Alle behandelingen van stemmingsstoornissen grijpen op een of meerdere van deze drie
systemen in.
- In de figuren 9-18 t/m 9-24 is het dopamine systeem uitgebreid uitgelegd en in de figuren 10-15 t/m 10-
20 het serotonine systeem.
- In dit hoofdstuk wordt er dieper ingegaan op het norepinephrine systeem en ook worden de interacties
tussen deze drie monoaminerge neurotransmittersystemen besproken. Belangrijk om te onthouden is dat
er nog meer andere neurotransmittersystemen betrokken zijn bij stemmingsstoornissen, maar het meest
is bekend over de link tussen de trimonoaminerge neurotransmitters en stemmingsstoornissen. Daarom
worden alleen deze neurotransmitters besproken.
Noradrenerge neuronen
Het noradrenerge neuron gebruikt norepinephrine (noradrenaline, NA) als neurotransmitter.
Norepinephrine wordt gesynthetiseerd of geproduceerd door tyrosine dat door middel van een actieve
transportpomp vanuit het bloed het zenuwstelsel in wordt gepompt (zie figuur 11-30). Eenmaal in het
neuron, werkt tyrosine op drie enzymen in een bepaalde volgorde:
1. Eerst werkt het op TOH (tyrosine hydroxylase). TOH zet het tyrosine om in dopa.
2. Daarna gaat het tweede enzym werken. Dit is het enzym DDC (dopa decarboxylase) wat dopa omzet in
dopamine (DA). DA zelf is een neurotransmitter in de dopamine neuronen, maar voor NE neuronen is DA
gewoon een voorloper van NE.
3. Het laatste enzym is DBH (dopamine beta hydroxylase), dat DA omzet in NE. De NE wordt dan verpakt
in blaasjes (vesicles), totdat het wordt vrijgelaten inde synapsspleet door een zenuwimpuls (zie figuur
11-30).
De werking van NE wordt op twee verschillende manieren geremd:
1. Door destructieve of katabole enzymen die NE omzetten in inactieve metabolieten:
o De eerste is MAO (monoamine oxidase) A of B dat onder anderen in de mitochondriën van het
presynaptische neuron zit (zie figuur 11-31).
o De tweede is COMT (catechol-O-methyl-transferase) dat waarschijnlijk vooral op de buitenkant
van het presynaptische zenuwuiteinde zit (zie figuur 11-31).
2. Door het inactiveren van NE en het weer opnieuw op te slaan in de zenuwcel:
o Dit gebeurt door middel van een NET (NE-transporter) of een NE-reuptake pomp. Deze pomp zit
op de presynaptische noradrenerge zenuwuiteinden en werkt als een soort stofzuiger die NE uit de
synaps zuigt, van de synaptische receptoren af en zijn synaptische acties stopzet. Eenmaal terug in
de presynaptische zenuwuiteinde, kan NE ofwel opnieuw worden opgeslagen of worden vernietigd
door NE-vernietigende enzymen (MAO A of B) zie figuur 11-31.
Het noradrenerge neuron wordt gereguleerd door veel receptoren voor NE (zie figuur 11-32):
- De norepinephrine transporter ofwel NET is één van die receptoren. VMAT2 (vesikulaire monoamine
transporter) is ook één van die receptoren. VMAT2 zorgt voor de vervoer van NE in het cytoplasma van
de presynaptische neuron en voor de opslag ervan in de blaasjes (vesicles) zie figuur 11-31.
- De NE-receptoren worden geclassificeerd als alfa 1A, 1B, 1C, of als alfa 2A, 2B, 2C, of als beta 1, 2 of 3.
Deze kunnen allemaal postsynaptisch zitten, alleen alfa 2 receptoren kunnen presynaptisch als
autoreceptoren werken (zie figuren 11-32 t/m 11-34).
o Postsynaptische receptoren: zetten hun bewoning door norepinephrine op alfa 1A, B of C; alfa 2A,
B f C; of beta 1, 2 of 3 receptoren om in fysiologische functies en uiteindelijk in veranderingen in
signaaltransductie en gen expressie in de postsynaptische neuron (zie figuur 11-32).
o Presynaptische alfa 2 receptoren: regelen de afgifte van NE, waardoor ze ook wel
autoreceptoren (zie figuur 11-32 en 11-33) worden genoemd. De presynaptische alfa 2 receptoren
zitten zowel op de axonale uiteinden als op het cellichaam (soma) als op de nabij gelegen dendrieten
(deze laatste twee locaties worden ook wel somatodendritische alpha 2 receptoren genoemd
zie figuur 11-34).
1
, Anouk Antonissen
Deze receptoren zijn belangrijk omdat het autoreceptoren zijn wanneer een presynaptische
alfa 2 receptor NE herkent, schakelt de receptor verdere vrijlating van NE uit (zie figuur 11-33 en
11-34). De presynaptische alfa 2 autoreceptoren werken dus als een rem vor het NE neuron en
veroorzaken een negatief feedback regulatory signaal.
Het stimuleren van deze receptor zorgt ervoor dat het neuron niet meer vuurt. Dit kan gebeuren
om overvuren van het NE neuron te voorkomen.
Monoamine interacties: NE regulatie van 5HT vrijlating
Hierboven is aangetoond dat norepinephrine de norepinephrine neuronen reguleert (zie figuren 11-33 en
11-34) en in hoofdstuk 10 is aangetoond dat 5HT ook 5HT neuronen reguleert (zie figuren 10-18 en 10-19).
- In beide gevallen gebeurt deze regulatie aan de hand van negative feedback inhibition beide
neurotransmitters inhiberen hun eigen vrijlating.
In de figuren 11-35 t/m 11-38 wordt aangetoond hoe NE van 5HT reguleert.
- Hierbij is er sprake van negatieve feedback inhibitie van NE op 5HT vrijlating op de alfa 2 receptoren
op het uiteinde van de axon, waardoor er een remwerking plaatsvindt op de 5HT vrijlating (zie figuren
11-35 en 11-36). Bij binding van NE op deze receptor wordt de afgifte van 5HT geblokkeerd.
- MAAR er is ook sprake van een positieve feedback op alfa1-receptoren in het somatodendritische
gebied. Bij binding van NE aan deze receptor wordt de 5HT afgifte gestimuleerd (zie figuren 11-35 en
11-37).
Dus: NE heeft een bidirectionele controle over de 5HT afgifte, afhangend van of de input naar de alfa 2
heteroreceptor aan het uiteinde van het axon of van de somatodendritische alfa-1-receptor dominant is
(zie figuur 11-38).
Monoamine interacties: 5HT regulatie van NE en DA vrijlating
5HT kan op zijn beurt ook NE beïnvloeden, maar alleen als een negatieve feedback door middel van de
5HT2A of 5HT2C receptoren, waardoor NE vrijlating wordt geremd (zie figuren 11-39 en 11-40).
- Er is sprake van een negatieve feedback regulatie van 5HT op zowel de NE als DA vrijlating in de
prefrontale cortex door acties van 5HT in de hersenstam op de 5HT2A receptoren (zie figuur 11-39) of
op de 5HT2C receptoren (zie figuur 11-40).
- Een gescheiden circuit reguleert ook de 5HT2C inhibitie van DA afgifte in de nucleus accumbens (zie
figuur 11-41). In dit geval werkt 5HT op GABA neuronen in de hersenstam (zie figuur 11-41). 5HT acties
op een tweede GABA neuron dat projecteert op de prefrontale cortex resulteert in inhibitie van een
aflopende prikkelende glutamaat projectie op het dopamine neuron, waardoor dopamine vrijlating in de
nucleus accumbens verder wordt geremd.
Samengevat: Er zijn veel interregulerende routes en receptor interacties tussen de trimonoaminerge
neurotransmittersystemen zo dat ze elkaar kunnen beïnvloeden en zo dat ze niet alleen de vrijlating van
hun eigen neurotransmitters kunnen veranderen maar ook die van anderen binnen dit systeem.
De monoamine hypothese van depressie
De klassieke theorie over de biologische etiologie (=ontstaan) van een depressie heeft als hypothese dat
depressie te maken heeft met een deficiëntie (=tekort) van de monoamine neurotransmitters.
- Deze monoamine theorie suggereert dat het hele trimonoaminerge neurotransmittersysteem slecht
functioneert in verschillende hersencircuits, met verschillende neurotransmitters die daarbij betrokken zijn
afhangend van het symptoom profiel van de patiënt.
- Monoamine hypothese van depressie: Het idee was dat de normale hoeveelheid van monoamine
neurotransmitters (zie figuur 11-42A) op de een of andere manier verminderde, mogelijk door een
onbekend ziekteproces, stress of drugs (zie figuur 11-42B), wat leidt tot symptomen als depressie.
o Maar de echte bewijzen hiervoor zijn nog niet geleverd.
De monoamine hypothese, monoamine receptoren en gen expressie
Een andere hypothese, die een stapje verder kijkt, is gebaseerd op de receptoren en de neerwaartse stroom
van moleculaire gebeurtenissen die deze receptoren triggeren, waaronder de regulatie van gen expressie.
- Dus: de neurotransmitter receptor hypothese van depressie stelt dat een abnormaliteit in de
receptoren voor monoamine neurotransmitter leidt tot depressie (zie figuur 11-43). Dus als vermindering
van monoamine neurotransmitters het centrale thema is van de monoamine hypothese van depressie
(zie figuur 11-42B), dan gaat de neurotransmitter receptor hypothese van depressie een stapje verder
2
