Immunologie
HOOFDSTUK 1: Overzicht v/h immuunsysteem
1.1 CELLEN + MOLECULEN V/H IMMUUNSYSTEEM
1.1.1 HEMATOPOËSIS
Wat = vorming + ontwikkeling v rode + witte bloedcellen uit stamcellen
- Begin: in dooierzak eerste weken embryonale ontwikkeling
– Dooierzakstamcellen differentiëren tot primitieve erythroïde cellen m/
embryonaal hemoglobine
- 3de maand: stamcellen migreren v dooierzak nr milt + lever
- Hematopoësis neemt af in milt + lever + beenmerg + bloedcellen vormen zich in
mergholtes in botten
– Beenmerg kinderen -> in alle botten
– Beenmerg volwassenen -> in botten v romp + schedel
Beenmerg = onrijpe + uitgerijpte cellen die eenmaal gerijpt nr bloedbaan ŵ gericht
Figuur 1 : Alle bloedcellen komen v/d hematopoëtische stamcel (HSC) – self renewing
- Unipotente cel = differentieert tot één celtype
- Multipotente cel = differentieert tot verschillende soorten cellen
1. Erytrocyten
2. Mestcellen
3. Lymfocyten
4. Granulocyten Witte bloedcellen (5-10 miljioen/mL)
5. Monocyten
6. Megakaryocyten
- Vormen bloedplaatjes
: Begin – differentieert multipotente stamcel tot een lymfoïde voorlopercel + myeloïde
voorlopercel
: HSC rijpen in netwerk v stromale cellen
- Stromale cellen = niet-HSC die groei ondersteunen
Figuur 2 : Vorming bloedcellen in beenmerg + thymus
- Beenmerg:
1. Lymfoïde voorlopercel
a. NK-cellen
b. B-lymfocyten
c. Porthymocyten
- Gaan via bloed nr thymus + rijpen uit tot T-lymfocyten
o Thymus = klier die vanaf geboorte tot puberteit in ons lichaam
bevindt
2. Myeloïde voorlopercel
a. Erythrocyten (rode bloedcellen)
b. Trombocyten
c. Monocyten
d. Macrofagen
e. Granulocyten
- Neutrofielen
- Eosinofielen
- Basofielen
: Vorming gebeurt onder invloed v groeifactoren
1
, Immunologie
1.1.1.1 Hematopoëtische groeifactoren
Figuur 3 : In in-vitro systemen ŵ stromale cellen v/h beenmerg gekweekt waarop HSC ŵ
opgebracht die kolonies opleveren
- In een half-vast medium kunnen de celtypes onderzocht ŵ
- Kolonies m/ stamcellen zullen uitgeplaat ŵ + leveren kolonies op m/ gedifferentieerde
celtypes
- Voorlopercellen zullen cellijn gebonden kolonies produceren
Groeifactoren : Verschillende zijn nodig vr/d overleving, proliferatie, differentiatie + maturatie v HSC in
cultuur
= cytokinen
- Ontdekt in serum of medium vr cel kweek
- Ŵ gedefinieerd obv vermogen tot stimulering v vorming v HSC-kolonies +
beenmergculturen
Colony-stimulating factors (CSF) : Kunnen vorming verschillende HSClijnen induceren
1. Multi-CSF
2. Interleukine 3 (IL-3)
3. Granulocyt-macrofaag (GM-CSF)
4. Macrofaag-CSF (M-CSF)
5. Granulocyt CSF (G-CSF)
Erytopoëtine (EPO) : Induceert terminale ontwikkeling v erytrocyten + regelt productie rode
bloedcellen
1. IL-4 4. IL-7
2. IL-5 5. IL-8
3. IL-6 6. IL-9
: Ŵ uitgescheiden dr stromale beenmergcellen, geactiveerde T-helpercellen (TH)
+ geactiveerde macrofagen
- Oefenen biologische activiteit uit bij 10^-12 M
- Voldoende hoeveelheid nodig om targetcellen + effecten te bepalen
Stem cell factor (SFC) = cytokine die m/ CD117 kan binden op stamcellen
1.1.1.2 CD-antigenen + monoklonale antilichamen
Waar : Genen die coderen vr groeifactoren zijn gelegen op lange arm v chromosoom 17
Cluster of differentiation (CD) = celmembraan molecule die tot expressieve komen op leukocyten
- Ongeveer 400 CD-moleculen
- Essentieel als cellulaire merkers
- Type cel
- Welke differentiatiestadium tijdens uitrijping
A.L. : Ŵ op grote schaal gebruikt vr identificatie, isolatie of kwantificering v bepaalde
moleculen + cellen
Monoklonale antilichamen = binden specifiek m/ dat ene A.G. die hoort bij het A.L.
CD34 : Aanwezig in kleine populatie HSC die hele hematopoëtische systeem kunnen
herstellen
- Multipotente stamcel behoort tot CD34+ populatie
2
, Immunologie
Beenmergtransplantatie : Nodig bij mensen waarbij hematopoëtische- + immuunsysteem niet
goed functioneren
- MHC (Behoren tot HLA-systeem – human leukocyt antigen) identiteit
moet overeenkomen m/ donor
- Graft-versus-host reactie (GVH) kan optreden
- = lymfocyten in donor beenmerg gaan acceptor-cellen
aanvallen
- Stamceltransplantatie zou aanvaarding vreemde cellen
verhogen
Stamceltransplantatie : Bloed bevat kleine hoeveelheid stamcellen -> eerst groeifactoren
toegediend
- Tijdelijk meer stamcellen geproduceerd + stamcellen komen in bloed
terecht
1. Autologe stamceltransplantatie – v jezelf
- Stamcellen (m/ CSF) ŵ op voorhand ingevroren zodat het na
chemotherapiekuur weer toegediend kan ŵ
2. Allogene stamceltherapie – v iemand anders
- Stamcellen ŵ afgenomen na toediening groeifactoren
- T-cellen ŵ vernietigd die verantwoordelijke zijn vr GVH
- Patiënt krijgt chemotherapie + ŵ getransplanteerd
3. Perifere stamceltransplantatie
- Sneller herstel + eenvoudig
4. Navelstrengbloed
- Hoeveelheid stamcellen ligt goed
Levensduur mature bloedcellen
Erythrocyten 120 dagen
Neutrofielen Enkele dagen
Sommige T-lymfocyten 20-30 jaar
1.1.1.3 Regulatie v/d hematopoësis
Wat = continu proces dat een steady-state toestand onderhoudt waarbij productie v mature
bloedcellen het verlies compenseert
- Erythrocyten – ŵ na 120 dagen gefagocyteerd + ŵ verteerd dr macrofagen in milt
- Per dag ongeveer 10^11 cellen gemaakt
- Soms 10^20 als reactie op bloedingen of infecties
: Gebeurt dr/d gecontroleerde productie v cytokinen dr/d stromale beenmergcellen
- Produceren:
1. GM-CSF
2. M-CSF
3. G-CSF
4. IL-4
5. IL-6
6. IL-7
: Regulatie hematopoëtische cellijnen gebeurt door
3
, Immunologie
1. Verandering in lokale cytokineconcentraties
2. Productie v cytokinen dr andere celtypes
3. Differentiële expressie v cytokinenreceptoren
- M-CSF
- Cellen v/d
- Erytroïde, lymfoïde, eosinofiele + megakaryocytische
cellijnen ontbreken M-CSF receptor
- Reageren niet op M-CSF
- Neutrofiele cellijn vertonen laag niveau M-CSF
- Reageren op hoog concentratie M-CSF
- Monocyt-macrofaag vertonen hoog niveau M-CSF
- Reageren op laag concentratie M-CSF
4. Het verwijderen v cellen dr gecontroleerde inductie v celdood
CSF : Binding hiervan veroorzaakt het verdwijnen v/e aantal CSF-receptoren
- Minder receptoren -> minder reageren op dat CSF -> proliferatie v/d cellijn neemt af
- Kan ook geïnduceerd ŵ dr/h binden v niet-verwante CSF op resp. receptoren
Apoptosis = geprogrammeerde + natuurlijke celdood -> om steady-state niveau te behouden is dit
nodig
- Cellen die leeftijd hebben bereikt
- Milt gaat cellen opruimen -> apoptoische lichamen ŵ gevormd + zullen dr
weefselmacrofagen opgeruimd ŵ
- Morfologische kenmerken:
- Afname celvolume
- Verandering cytoskelet
- Blaasvorming
- Condensatie chromatine
- Degradatie DNA
Necrose = celdood die optreedt na beschadiging -> ontstekingsreactie volgt
1.2 HET AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
1.2.1 EEN EERSTE BARRIÈRE
Wat = ŵ beschermd dr mechanische barrières zoals huid + slijmvliezen
Figuur 7 : Anatomische barrières die m.o. verhinderen
- Externe lichaamsopp. -> huid
- Interne opp. -> slijmvliezen maag-darmkanaal, luchtwegen, …
: Ŵ ondersteund dr andere biochemische + biologische factoren
: Immuunsysteem treedt pas op als bovenstaande barrières niet voldoende zijn
1.2.2 CELLEN IN DE AANGEBOREN IMMUNITEIT
1.2.2.1 Fagocyten
Wat? = granulocyt-monocyt voorlopercell differentiëren in promonocyten die beenmerg
verlaten + in bloed terechtkomen die differentiëren tot monocyten
- Migreren na 8u naar weefsel + differentiëren tot weefselspecifieke macrofagen
- Vergoot, organellen nemen toe, fogcyterende vermogen neemt toe, …
- Vrije macrofagen = macrofagen die niet in weefsel gaan resideren
- Blijven bewegelijk via amoeboïde bewegingen
4
HOOFDSTUK 1: Overzicht v/h immuunsysteem
1.1 CELLEN + MOLECULEN V/H IMMUUNSYSTEEM
1.1.1 HEMATOPOËSIS
Wat = vorming + ontwikkeling v rode + witte bloedcellen uit stamcellen
- Begin: in dooierzak eerste weken embryonale ontwikkeling
– Dooierzakstamcellen differentiëren tot primitieve erythroïde cellen m/
embryonaal hemoglobine
- 3de maand: stamcellen migreren v dooierzak nr milt + lever
- Hematopoësis neemt af in milt + lever + beenmerg + bloedcellen vormen zich in
mergholtes in botten
– Beenmerg kinderen -> in alle botten
– Beenmerg volwassenen -> in botten v romp + schedel
Beenmerg = onrijpe + uitgerijpte cellen die eenmaal gerijpt nr bloedbaan ŵ gericht
Figuur 1 : Alle bloedcellen komen v/d hematopoëtische stamcel (HSC) – self renewing
- Unipotente cel = differentieert tot één celtype
- Multipotente cel = differentieert tot verschillende soorten cellen
1. Erytrocyten
2. Mestcellen
3. Lymfocyten
4. Granulocyten Witte bloedcellen (5-10 miljioen/mL)
5. Monocyten
6. Megakaryocyten
- Vormen bloedplaatjes
: Begin – differentieert multipotente stamcel tot een lymfoïde voorlopercel + myeloïde
voorlopercel
: HSC rijpen in netwerk v stromale cellen
- Stromale cellen = niet-HSC die groei ondersteunen
Figuur 2 : Vorming bloedcellen in beenmerg + thymus
- Beenmerg:
1. Lymfoïde voorlopercel
a. NK-cellen
b. B-lymfocyten
c. Porthymocyten
- Gaan via bloed nr thymus + rijpen uit tot T-lymfocyten
o Thymus = klier die vanaf geboorte tot puberteit in ons lichaam
bevindt
2. Myeloïde voorlopercel
a. Erythrocyten (rode bloedcellen)
b. Trombocyten
c. Monocyten
d. Macrofagen
e. Granulocyten
- Neutrofielen
- Eosinofielen
- Basofielen
: Vorming gebeurt onder invloed v groeifactoren
1
, Immunologie
1.1.1.1 Hematopoëtische groeifactoren
Figuur 3 : In in-vitro systemen ŵ stromale cellen v/h beenmerg gekweekt waarop HSC ŵ
opgebracht die kolonies opleveren
- In een half-vast medium kunnen de celtypes onderzocht ŵ
- Kolonies m/ stamcellen zullen uitgeplaat ŵ + leveren kolonies op m/ gedifferentieerde
celtypes
- Voorlopercellen zullen cellijn gebonden kolonies produceren
Groeifactoren : Verschillende zijn nodig vr/d overleving, proliferatie, differentiatie + maturatie v HSC in
cultuur
= cytokinen
- Ontdekt in serum of medium vr cel kweek
- Ŵ gedefinieerd obv vermogen tot stimulering v vorming v HSC-kolonies +
beenmergculturen
Colony-stimulating factors (CSF) : Kunnen vorming verschillende HSClijnen induceren
1. Multi-CSF
2. Interleukine 3 (IL-3)
3. Granulocyt-macrofaag (GM-CSF)
4. Macrofaag-CSF (M-CSF)
5. Granulocyt CSF (G-CSF)
Erytopoëtine (EPO) : Induceert terminale ontwikkeling v erytrocyten + regelt productie rode
bloedcellen
1. IL-4 4. IL-7
2. IL-5 5. IL-8
3. IL-6 6. IL-9
: Ŵ uitgescheiden dr stromale beenmergcellen, geactiveerde T-helpercellen (TH)
+ geactiveerde macrofagen
- Oefenen biologische activiteit uit bij 10^-12 M
- Voldoende hoeveelheid nodig om targetcellen + effecten te bepalen
Stem cell factor (SFC) = cytokine die m/ CD117 kan binden op stamcellen
1.1.1.2 CD-antigenen + monoklonale antilichamen
Waar : Genen die coderen vr groeifactoren zijn gelegen op lange arm v chromosoom 17
Cluster of differentiation (CD) = celmembraan molecule die tot expressieve komen op leukocyten
- Ongeveer 400 CD-moleculen
- Essentieel als cellulaire merkers
- Type cel
- Welke differentiatiestadium tijdens uitrijping
A.L. : Ŵ op grote schaal gebruikt vr identificatie, isolatie of kwantificering v bepaalde
moleculen + cellen
Monoklonale antilichamen = binden specifiek m/ dat ene A.G. die hoort bij het A.L.
CD34 : Aanwezig in kleine populatie HSC die hele hematopoëtische systeem kunnen
herstellen
- Multipotente stamcel behoort tot CD34+ populatie
2
, Immunologie
Beenmergtransplantatie : Nodig bij mensen waarbij hematopoëtische- + immuunsysteem niet
goed functioneren
- MHC (Behoren tot HLA-systeem – human leukocyt antigen) identiteit
moet overeenkomen m/ donor
- Graft-versus-host reactie (GVH) kan optreden
- = lymfocyten in donor beenmerg gaan acceptor-cellen
aanvallen
- Stamceltransplantatie zou aanvaarding vreemde cellen
verhogen
Stamceltransplantatie : Bloed bevat kleine hoeveelheid stamcellen -> eerst groeifactoren
toegediend
- Tijdelijk meer stamcellen geproduceerd + stamcellen komen in bloed
terecht
1. Autologe stamceltransplantatie – v jezelf
- Stamcellen (m/ CSF) ŵ op voorhand ingevroren zodat het na
chemotherapiekuur weer toegediend kan ŵ
2. Allogene stamceltherapie – v iemand anders
- Stamcellen ŵ afgenomen na toediening groeifactoren
- T-cellen ŵ vernietigd die verantwoordelijke zijn vr GVH
- Patiënt krijgt chemotherapie + ŵ getransplanteerd
3. Perifere stamceltransplantatie
- Sneller herstel + eenvoudig
4. Navelstrengbloed
- Hoeveelheid stamcellen ligt goed
Levensduur mature bloedcellen
Erythrocyten 120 dagen
Neutrofielen Enkele dagen
Sommige T-lymfocyten 20-30 jaar
1.1.1.3 Regulatie v/d hematopoësis
Wat = continu proces dat een steady-state toestand onderhoudt waarbij productie v mature
bloedcellen het verlies compenseert
- Erythrocyten – ŵ na 120 dagen gefagocyteerd + ŵ verteerd dr macrofagen in milt
- Per dag ongeveer 10^11 cellen gemaakt
- Soms 10^20 als reactie op bloedingen of infecties
: Gebeurt dr/d gecontroleerde productie v cytokinen dr/d stromale beenmergcellen
- Produceren:
1. GM-CSF
2. M-CSF
3. G-CSF
4. IL-4
5. IL-6
6. IL-7
: Regulatie hematopoëtische cellijnen gebeurt door
3
, Immunologie
1. Verandering in lokale cytokineconcentraties
2. Productie v cytokinen dr andere celtypes
3. Differentiële expressie v cytokinenreceptoren
- M-CSF
- Cellen v/d
- Erytroïde, lymfoïde, eosinofiele + megakaryocytische
cellijnen ontbreken M-CSF receptor
- Reageren niet op M-CSF
- Neutrofiele cellijn vertonen laag niveau M-CSF
- Reageren op hoog concentratie M-CSF
- Monocyt-macrofaag vertonen hoog niveau M-CSF
- Reageren op laag concentratie M-CSF
4. Het verwijderen v cellen dr gecontroleerde inductie v celdood
CSF : Binding hiervan veroorzaakt het verdwijnen v/e aantal CSF-receptoren
- Minder receptoren -> minder reageren op dat CSF -> proliferatie v/d cellijn neemt af
- Kan ook geïnduceerd ŵ dr/h binden v niet-verwante CSF op resp. receptoren
Apoptosis = geprogrammeerde + natuurlijke celdood -> om steady-state niveau te behouden is dit
nodig
- Cellen die leeftijd hebben bereikt
- Milt gaat cellen opruimen -> apoptoische lichamen ŵ gevormd + zullen dr
weefselmacrofagen opgeruimd ŵ
- Morfologische kenmerken:
- Afname celvolume
- Verandering cytoskelet
- Blaasvorming
- Condensatie chromatine
- Degradatie DNA
Necrose = celdood die optreedt na beschadiging -> ontstekingsreactie volgt
1.2 HET AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
1.2.1 EEN EERSTE BARRIÈRE
Wat = ŵ beschermd dr mechanische barrières zoals huid + slijmvliezen
Figuur 7 : Anatomische barrières die m.o. verhinderen
- Externe lichaamsopp. -> huid
- Interne opp. -> slijmvliezen maag-darmkanaal, luchtwegen, …
: Ŵ ondersteund dr andere biochemische + biologische factoren
: Immuunsysteem treedt pas op als bovenstaande barrières niet voldoende zijn
1.2.2 CELLEN IN DE AANGEBOREN IMMUNITEIT
1.2.2.1 Fagocyten
Wat? = granulocyt-monocyt voorlopercell differentiëren in promonocyten die beenmerg
verlaten + in bloed terechtkomen die differentiëren tot monocyten
- Migreren na 8u naar weefsel + differentiëren tot weefselspecifieke macrofagen
- Vergoot, organellen nemen toe, fogcyterende vermogen neemt toe, …
- Vrije macrofagen = macrofagen die niet in weefsel gaan resideren
- Blijven bewegelijk via amoeboïde bewegingen
4
