PLIJN METHODOLOGIE VAN KLINISCH
WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
LES 1 : EFFICACY VS REAL LIFE EFFECTIVENESS
1. RCT randomized controlled trials
Preklinische fase In cell cultures, weefsels en dieren
Fase I Studie met enkele vrijwilligers om veiligheid te testen
Fase II Kleine RCT om tolerability en dosis van de interventie te testen op biomerkers of klinische
uitkomsten.
Fase III Grote RCT blind om effect van de behandeling op klinische uitkomsten en adverse events te
testen
Fase IV Grote RCT of observationele studie nadat de therapie is goedgekeurd door de FDA/EMA om
de rate van zeldzame maar ernstige bijwerkingen te testen en om de toegevoegde
therapeutische waarde / real life effectiveness te testen
LES ONCOLOGIE : bij oncologische studies wordt wel onmiddellijk therapie 1 met nieuwe vergeleken ?
VERSCHIL TUSSEN EFFECT VAN GENEESMIDDEL IN RCT EN DAGELIJKSE PRAKTIJK
cRCT DAGELIJKSE PRAKTIJK (pragmatisch) pRCT
- test de werkzaamheid = efficacy - test de doeltreffendheid = effectiveness
- korte termijn veiligheid - lange termijn veiligheid
- geneesmiddel vs placebo - geneesmiddel vs huidige therapie
- bij sterk selecteerde pt in een gecontroleerde setting - bij alle pt in een gewone setting
- randomisatie + blindering - randomisatie + open
Klinische praktijk
• open bestuderen
• ook randomiseren maar dan open
• vergelijken met andere actieve behandeling
EFFICACY VS EFFECTIVENESS
• werkzaamheid : therapeutische outcome in ideale setting in ideale pt in classical RCT
• doeltreffendheid : therapeutische outcome in real word setting en pt populatie
DEVELOPMENT OF GUIDELINES
- cRCT fase 2 en 3 studie : kijkt naar efficacy (werkzaamheid) en veiligheid
- pRCT RIZIV : kijkt nr veiligheid, effectiveness (doeltreffendheid) en kosten-effectiviteit
,2. DRUG CENTRED CLASSICAL RCT VS PATIENT CENTRED PRAGMATIC RCT
cRCT vs pRCT
regestratiestudies :
pt en settings zijn niet representatief .
deze tonen werkzaamheid en veiligheid op korte termijn aan.
Deze populatie is sterk geselecteerd en worden sterke follow-up.
In vergelijking met placebo
real-life klinische praktijk :
je wil gegevens over doeltreffendheid en lange termijn.
De populatie hier is heterogene populatie. Onder useal care.
In vergelijking met andere geneesmiddelen
Waarom surrogate uitkomst testen bij registratiestudies?
• is beter meetbaar
• bij ALLE deelnemers.
• Meetbaar op KORTE termijn
• MAAR let op !! kan correleren met een klinisch eindpunt maar dit is niet altijd zo !!
een surrogaateindpunt (of surrogaatmarker ) is een maatstaf voor het effect
Surrogaatmarkers worden gebruikt wanneer het primaire eindpunt ongewenst is (bijv. overlijden), of wanneer het
aantal gebeurtenissen erg klein is, waardoor het onpraktisch wordt om een klinische studie uit te voeren om een
statistisch significant aantal eindpunten te verzamelen. De FDA en andere regelgevende instanties accepteren vaak
bewijs uit klinische onderzoeken die een direct klinisch voordeel aantonen voor surrogaatmarkers. [3]
Surrogaateindpunten kunnen worden verkregen uit verschillende modaliteiten, zoals gedrags- of cognitieve scores, of
biomarkers van elektro-encefalografie ( qEEG ), MRI , PET of biochemische biomarkers.
, VAN DRUG-CENTRED TO PTIENT CENTRED KLINISCHE STUDIES
Drug-centred studies : opgezet door farma-industrie. Er wordt gezocht nr pt die voldoen aan de vele exclusiecriteria.
98% van alle pt valt uit de boot !
Nood aan meer patient – centered onderzoek : we moeten kijken wat de ideale studie voor de pt. Dan gaan we beter
weten hoe we pt moeten behandelen.
Als een nieuw gm dan op de markt komt, moet je heel kritisch blijven , het is niet het einde vh onderzoek maar een
nieuw begin.
De goedkeuring geneesmiddel is europees : EMA
De ? is nationaal : Belgie : KCG aparte onderhandelingen met bedrijven vr terugbetaling
Maar na studie blijven nog veel vragen over : wat is beste GM? Wat is de duur van de behandeling? Kinderen?
Zwangere vrouwen? Ouderen? => bijkomend onderzoek nodig.
Pragmatische trial
• wel nog randomisatie
• in real world setting in useal care
• open – label therpaie (< -- > fase 2 en 3 studie : dubbel blind)
• kijken nr real life effectiveness van 2 verschillende therapieën , geen placebovergelijking
Fase 2 en 3 studie zijn zo gedesign zodat GM er zo goed mogelijk uitkomt. Ze gaan voordelen van GM overschatten
en bijwerkingen onderschatten. Dus is er nood aan pragmatische trials.
AQLQ : astma quality of life questionary : doen het even goed, geen verschil tss inhalatie corticoid en
leukotrienereceptor antagonist pil
Hoe komt dat? Door groot verschil in adherece het pilletje (leukotrienereceptor antagonist) werd goed ingenomen.
Inhalatiecorticoid werd slechts door 41% van de pt trouw ingenomen.
Effectiveness = efficacy x compliance
Pt met hoge efficacy maar dat niet genomen wordt . gm werkt enkel als ze trouw genomen worden.
Er zijn verschillen in pt en setting tss doeltreffendheid en werkzaamheid
Beperkingen van pragmatische trials
• open studie
• geen placebo dus minder veilig
• parallelle studie , na paar maanden voelt pt niet beter en dan zal HA ander middel voorschrijven, dus veel
corssover van behandeling tijdens verloop vd studie. Ondanks dat dit geen crossover studie is.
Examen 1E ZIT : MCQ
Examen 2E zit : open vragen, verschil tss gesloten en open RCT
WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
LES 1 : EFFICACY VS REAL LIFE EFFECTIVENESS
1. RCT randomized controlled trials
Preklinische fase In cell cultures, weefsels en dieren
Fase I Studie met enkele vrijwilligers om veiligheid te testen
Fase II Kleine RCT om tolerability en dosis van de interventie te testen op biomerkers of klinische
uitkomsten.
Fase III Grote RCT blind om effect van de behandeling op klinische uitkomsten en adverse events te
testen
Fase IV Grote RCT of observationele studie nadat de therapie is goedgekeurd door de FDA/EMA om
de rate van zeldzame maar ernstige bijwerkingen te testen en om de toegevoegde
therapeutische waarde / real life effectiveness te testen
LES ONCOLOGIE : bij oncologische studies wordt wel onmiddellijk therapie 1 met nieuwe vergeleken ?
VERSCHIL TUSSEN EFFECT VAN GENEESMIDDEL IN RCT EN DAGELIJKSE PRAKTIJK
cRCT DAGELIJKSE PRAKTIJK (pragmatisch) pRCT
- test de werkzaamheid = efficacy - test de doeltreffendheid = effectiveness
- korte termijn veiligheid - lange termijn veiligheid
- geneesmiddel vs placebo - geneesmiddel vs huidige therapie
- bij sterk selecteerde pt in een gecontroleerde setting - bij alle pt in een gewone setting
- randomisatie + blindering - randomisatie + open
Klinische praktijk
• open bestuderen
• ook randomiseren maar dan open
• vergelijken met andere actieve behandeling
EFFICACY VS EFFECTIVENESS
• werkzaamheid : therapeutische outcome in ideale setting in ideale pt in classical RCT
• doeltreffendheid : therapeutische outcome in real word setting en pt populatie
DEVELOPMENT OF GUIDELINES
- cRCT fase 2 en 3 studie : kijkt naar efficacy (werkzaamheid) en veiligheid
- pRCT RIZIV : kijkt nr veiligheid, effectiveness (doeltreffendheid) en kosten-effectiviteit
,2. DRUG CENTRED CLASSICAL RCT VS PATIENT CENTRED PRAGMATIC RCT
cRCT vs pRCT
regestratiestudies :
pt en settings zijn niet representatief .
deze tonen werkzaamheid en veiligheid op korte termijn aan.
Deze populatie is sterk geselecteerd en worden sterke follow-up.
In vergelijking met placebo
real-life klinische praktijk :
je wil gegevens over doeltreffendheid en lange termijn.
De populatie hier is heterogene populatie. Onder useal care.
In vergelijking met andere geneesmiddelen
Waarom surrogate uitkomst testen bij registratiestudies?
• is beter meetbaar
• bij ALLE deelnemers.
• Meetbaar op KORTE termijn
• MAAR let op !! kan correleren met een klinisch eindpunt maar dit is niet altijd zo !!
een surrogaateindpunt (of surrogaatmarker ) is een maatstaf voor het effect
Surrogaatmarkers worden gebruikt wanneer het primaire eindpunt ongewenst is (bijv. overlijden), of wanneer het
aantal gebeurtenissen erg klein is, waardoor het onpraktisch wordt om een klinische studie uit te voeren om een
statistisch significant aantal eindpunten te verzamelen. De FDA en andere regelgevende instanties accepteren vaak
bewijs uit klinische onderzoeken die een direct klinisch voordeel aantonen voor surrogaatmarkers. [3]
Surrogaateindpunten kunnen worden verkregen uit verschillende modaliteiten, zoals gedrags- of cognitieve scores, of
biomarkers van elektro-encefalografie ( qEEG ), MRI , PET of biochemische biomarkers.
, VAN DRUG-CENTRED TO PTIENT CENTRED KLINISCHE STUDIES
Drug-centred studies : opgezet door farma-industrie. Er wordt gezocht nr pt die voldoen aan de vele exclusiecriteria.
98% van alle pt valt uit de boot !
Nood aan meer patient – centered onderzoek : we moeten kijken wat de ideale studie voor de pt. Dan gaan we beter
weten hoe we pt moeten behandelen.
Als een nieuw gm dan op de markt komt, moet je heel kritisch blijven , het is niet het einde vh onderzoek maar een
nieuw begin.
De goedkeuring geneesmiddel is europees : EMA
De ? is nationaal : Belgie : KCG aparte onderhandelingen met bedrijven vr terugbetaling
Maar na studie blijven nog veel vragen over : wat is beste GM? Wat is de duur van de behandeling? Kinderen?
Zwangere vrouwen? Ouderen? => bijkomend onderzoek nodig.
Pragmatische trial
• wel nog randomisatie
• in real world setting in useal care
• open – label therpaie (< -- > fase 2 en 3 studie : dubbel blind)
• kijken nr real life effectiveness van 2 verschillende therapieën , geen placebovergelijking
Fase 2 en 3 studie zijn zo gedesign zodat GM er zo goed mogelijk uitkomt. Ze gaan voordelen van GM overschatten
en bijwerkingen onderschatten. Dus is er nood aan pragmatische trials.
AQLQ : astma quality of life questionary : doen het even goed, geen verschil tss inhalatie corticoid en
leukotrienereceptor antagonist pil
Hoe komt dat? Door groot verschil in adherece het pilletje (leukotrienereceptor antagonist) werd goed ingenomen.
Inhalatiecorticoid werd slechts door 41% van de pt trouw ingenomen.
Effectiveness = efficacy x compliance
Pt met hoge efficacy maar dat niet genomen wordt . gm werkt enkel als ze trouw genomen worden.
Er zijn verschillen in pt en setting tss doeltreffendheid en werkzaamheid
Beperkingen van pragmatische trials
• open studie
• geen placebo dus minder veilig
• parallelle studie , na paar maanden voelt pt niet beter en dan zal HA ander middel voorschrijven, dus veel
corssover van behandeling tijdens verloop vd studie. Ondanks dat dit geen crossover studie is.
Examen 1E ZIT : MCQ
Examen 2E zit : open vragen, verschil tss gesloten en open RCT
