Revalidatiewetenschappen
1. Wetenschappelijke onderzoeksmethodologie
Soorten onderzoek:
1. Conceptueel onderzoek: bv. computersimulaties
2. Proefbuis of in-vitro onderzoek: situatie analyseren in een proefbuis
3. In-vivo onderzoek: onderzoek op in eerste instantie dier en vervolgens bij de mens
1.1 Ethiek
Vraag je altijd af of onderzoek ethisch verantwoord is:
- Clinical trials moeten wetenschappelijk opgebouwd zijn en duidelijke conclusies naar voor
brengen
- De actieve stof, procedure of toestal wat je onderzoekt moet een werkend effect hebben en
dus effectiever zijn dan een placebo, daarbij mogen ook de nevenwerkingen niet genegeerd
worden
1.1.1 Fundamentele ethische verplichtingen
1. Deontologische verplichting: de expert of therapeut moet al zijn kennis gebruiken ten
voordele van het individu en mag dus niets onthouden
2. Wetenschappelijke verplichting: het is onethisch om geen onderbouwde data te generen en
deze met de gemeenschap te delen
1.2 Placebo applicaties
Een placebo is een product/interventie die geen enkel specifiek effect heeft, maar op een
bepaalde manier wel een aspecifiek affect kan hebben:
- Het kan dus een therapeutisch doel hebben
- Maar in de meeste gevallen wordt het ervaren als een stoorzender, je wilt natuurlijk geen
‘neptherapie’ aanbieden maar een product met toegevoegde waarde. Wanneer een placebo
ook werkt is het nadeleing voor jouw therapie/medicijn
1
,1.2.1 Placebo in RCT’s
Vroeger gaf je een placebo om de patiënt ‘beet te nemen’, maar toch beter te laten voelen.
Tegenwoordig wordt het ook gebruikt bij wetenschappelijk onderzoek.
Proefpersonen worden volgens toeval opgedeeld in 2 groepen:
1. Controlegroep waar een inactieve controle of placebo wordt toegepast
2. Behandelende groep waar effectief een actieve substantie of experimentele therapie wordt
getest
Op deze manier kan men de toegevoegde waarde van een therapie, substantie of toestel
bestuderen t.a.v. de placebogroep. Ook de veiligheid, doeltreffendheid en toxiciteit kan zo
geëvalueerd worden!
1.2.2 Factoren die het placebo-effect beïnvloeden
- De patiënt, reageert hij wel of niet?
- Latroplacebogenesis: heeft de omgeving waarin of de therapeut welke het placebo toedient
invloed op de effect
- Relatie tussen therapeut en patiënt
- Therapeutische setting
- De manier waarop het placebo wordt toegediend (procedure)
Een placebo-effect is niet te voorspellen!
2
,1.2.3 Effectiviteit van een actieve interventies
Totale effect = specifiek effect + placebo-effect
Elke therapie outcome bestaat eigenlijk uit 3 factoren:
1. Natuurlijk verloop van de ziekte
2. Specifieke effect van de therapie
3. Placebo-effect van de therapie
1.2.4 Numbers needed to treat
NNT beschrijft hoeveel mensen je moet behandelen om effectief iemand te genezen of een
bepaalde ongunstige uitkomst te voorkomen
1.2.5 Numbers needed to harm
NNH beschrijft hoeveel mensen je moet behandelen met een bepaalde behandeling of blootstellen
aan een bepaalde risico-factor om schade toe te brengen aan één patiënt.
3
,1.3 Validiteit van experimentele resultaten
1.3.1 Interne validiteit
Het experiment moet betekenisvol zijn voor de vraagstelling die je formuleert, is het onderzoek juist
uitgevoerd?
1.3.2 Externe validiteit
Zijn de resultaten van het experiment ook betekenisvol in de echte wereld.
Een hoge externe validiteit permitteert ons om de resultaten te generaliseren naar een grotere
populatie.
4
,2. Commissies voor medische ethiek
Een commissie voor medische ethiek of ook wel ‘Institutional Review Board’ (IRB):
- Bestaat uit leden met een brede competentie in de biomedische wetenschappen en ethiek.
- Zij beoordelen de ethische aspecten van een experiment
- Ontwikkelen richtlijnen en geven advies wanneer er zich problemen voordoen.
2.1 Waarom bestaan zij?
- Kijken er op toe dat de rechten, veiligheid en het welzijn van mensen die aan onderzoek
deelnemen blijft gewaarborgd
- Besteden speciale aandacht aan kwetsbare populaties
- Ondersteunen van gezondheidswerkers welke geconfronteerd worden met ethische
beslissingen in een medische setting
2.2 Organisatie
Elk hospitaal heeft een ethische commissie!
Volgens de Belgische wet van 1994 moet een IRB er als volgt uitzien:
- 8 - 15 leden
- Grotendeels dokters verbonden aan het hospitaal
- Minstens 1 dokter welke niet verbonden is aan het hospitaal
- Minstens 1 verpleegster
- 1 jurist
- Niet toegestaan: directeur, hoofdgeneesheer, hoofdverpleegkundige
- Mandaat duurt 4 jaar, minstens 1 meeting per trimester
5
,2.2.1 De Belgische wet van 7 mei 2004
Art. 2, 4° “Ethisch comité”:
- In ziekenhuizen (minstens één per fusieziekenhuis) en buiten ziekenhuizen
- Samenstelling volgens K.B. 1994 (zie supra)
- Minstens 20 protocollen per jaar
- Belangenconflicten
Art. 2, 7° “Klinische proef”:
Interventionele studie met een geneesmiddel, met eudraCT-nummer
Art. 2, 11° “Experiment”:
Elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek, met het oog op de
ontwikkeling van de biologische of medische kennis
Art. 2, 21° “Opdrachtgever”:
Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het
starten, het beheer en/of de financiering van een experiment
Art. 2, 23° “De menselijke persoon”:
De geboren, levende en levensvatbare persoon. Experimenten met embryo’s in vitro, met
lichaamsmateriaal of lijken vallen niet onder het toepassingsgebied van deze wet
- Ook voor retrospectief onderzoek moet je advies aanvragen, maar dit is niet bindend
Art. 10 “Begin van een experiment:
- Voor alle experimenten: pas na gunstig advies van een commissie voor ethiek
- Voor klinische proeven mag er daarenboven ook geen bezwaar zijn van de minister. Er is dus
een parallelle procedure waarbij onderzoek een aanvraag doet bij de commissie voor ethiek
en de opdrachtgever een aanvraag bij de minister.
6
,2.3 Standard Operating Procedures van de Commissie
Medische Ethiek
1. Centrale procedure: de commissie heeft een leidende rol
2. Lokale procedure: de commissie krijgt een aanvraag met heeft niet de leidende rol
3. Amendementen en SAE’s: aanvragen tot amenderen (veranderin van protocol), bv. een
experiment van oorspronkelijk 100 proefpersonen wordt uitgebreid naar 200 proefpersonen.
Hiervoor moet een amendement aangevraagd worden.
Fase 1: onderzoek op geneesmiddelen waarbij men kijkt wat een molecule of medicijn met
lichaam doet en wat het lichaam met het medicijn doet
Monocentrisch experiment Multicentrisch experiment
- 1 protocol, meerdere locaties
- 1 protocol, 1 locatie
- Aangewezen door opdrachtgever, voorkeur
- Meestal fase 1
universitaire ziekenhuizen
2.3.1 Advies van de ethische commissie
Art. 5:
Een experiment mag enkel worden aangevat of voortgezet indien volgende voorwaarden zijn
vervuld:
- Het protocol heeft het voorwerp uitgemaakt van een gunstig advies van een ethisch comité
en, wanneer deze wet het vereist, van een toelating van de minister overeenkomstig de
bepalingen van artikel 12
7
, 2.3.1.1 Wat evalueren bij centraal advies
Bij een centraal advies zal het LEC (Leading Ethics Comité) volgende zaken evalueren:
1. De relevantie van het experiment en de opzet ervan
2. De toereikendheid van de beoordeling van de verwachte voordelen en risico's alsook de
gegrondheid van de conclusies, meer bepaald op therapeutisch vlak en inzake
volksgezondheid
3. Het protocol
4. De bekwaamheid van de onderzoeker en zijn medewerkers
5. Het onderzoekersdossier
6. De geschiktheid van de faciliteiten
7. Informed consent documenten en procedure
8. De regelingen voor compensatie en/of schadevergoeding wanneer een deelnemer ten
gevolge van een experiment letsel oploopt of overlijdt
9. Verzekeringen of andere waarborgen om de aansprakelijkheid van de onderzoeker en de
opdrachtgever te dekken
10. De eventuele bedragen en regels inzake de betaling, de vergoeding en de
schadeloosstelling van de onderzoekers en deelnemers, alsmede de relevante elementen
uit elke overeenkomst tussen de opdrachtgever en de locatie
11. De wijze van selectie van de deelnemers
Het LEC ontvangt vervolgens documentatie m.b.t. het onderzoek en is volgens de wet gebonden
om binnen een bepaalde termijn terug te koppelen aan de aanvrager.
2.3.1.2 Wat evalueren bij lokaal advies
Bij een lokaal advies zal het n-LEC (Non-Leading Ethics Comité) volgende zaken evalueren:
- De bekwaamheid van de onderzoeker en zijn medewerkers;
- De geschiktheid van de faciliteiten;
- Informed consent documenten en procedure
8
1. Wetenschappelijke onderzoeksmethodologie
Soorten onderzoek:
1. Conceptueel onderzoek: bv. computersimulaties
2. Proefbuis of in-vitro onderzoek: situatie analyseren in een proefbuis
3. In-vivo onderzoek: onderzoek op in eerste instantie dier en vervolgens bij de mens
1.1 Ethiek
Vraag je altijd af of onderzoek ethisch verantwoord is:
- Clinical trials moeten wetenschappelijk opgebouwd zijn en duidelijke conclusies naar voor
brengen
- De actieve stof, procedure of toestal wat je onderzoekt moet een werkend effect hebben en
dus effectiever zijn dan een placebo, daarbij mogen ook de nevenwerkingen niet genegeerd
worden
1.1.1 Fundamentele ethische verplichtingen
1. Deontologische verplichting: de expert of therapeut moet al zijn kennis gebruiken ten
voordele van het individu en mag dus niets onthouden
2. Wetenschappelijke verplichting: het is onethisch om geen onderbouwde data te generen en
deze met de gemeenschap te delen
1.2 Placebo applicaties
Een placebo is een product/interventie die geen enkel specifiek effect heeft, maar op een
bepaalde manier wel een aspecifiek affect kan hebben:
- Het kan dus een therapeutisch doel hebben
- Maar in de meeste gevallen wordt het ervaren als een stoorzender, je wilt natuurlijk geen
‘neptherapie’ aanbieden maar een product met toegevoegde waarde. Wanneer een placebo
ook werkt is het nadeleing voor jouw therapie/medicijn
1
,1.2.1 Placebo in RCT’s
Vroeger gaf je een placebo om de patiënt ‘beet te nemen’, maar toch beter te laten voelen.
Tegenwoordig wordt het ook gebruikt bij wetenschappelijk onderzoek.
Proefpersonen worden volgens toeval opgedeeld in 2 groepen:
1. Controlegroep waar een inactieve controle of placebo wordt toegepast
2. Behandelende groep waar effectief een actieve substantie of experimentele therapie wordt
getest
Op deze manier kan men de toegevoegde waarde van een therapie, substantie of toestel
bestuderen t.a.v. de placebogroep. Ook de veiligheid, doeltreffendheid en toxiciteit kan zo
geëvalueerd worden!
1.2.2 Factoren die het placebo-effect beïnvloeden
- De patiënt, reageert hij wel of niet?
- Latroplacebogenesis: heeft de omgeving waarin of de therapeut welke het placebo toedient
invloed op de effect
- Relatie tussen therapeut en patiënt
- Therapeutische setting
- De manier waarop het placebo wordt toegediend (procedure)
Een placebo-effect is niet te voorspellen!
2
,1.2.3 Effectiviteit van een actieve interventies
Totale effect = specifiek effect + placebo-effect
Elke therapie outcome bestaat eigenlijk uit 3 factoren:
1. Natuurlijk verloop van de ziekte
2. Specifieke effect van de therapie
3. Placebo-effect van de therapie
1.2.4 Numbers needed to treat
NNT beschrijft hoeveel mensen je moet behandelen om effectief iemand te genezen of een
bepaalde ongunstige uitkomst te voorkomen
1.2.5 Numbers needed to harm
NNH beschrijft hoeveel mensen je moet behandelen met een bepaalde behandeling of blootstellen
aan een bepaalde risico-factor om schade toe te brengen aan één patiënt.
3
,1.3 Validiteit van experimentele resultaten
1.3.1 Interne validiteit
Het experiment moet betekenisvol zijn voor de vraagstelling die je formuleert, is het onderzoek juist
uitgevoerd?
1.3.2 Externe validiteit
Zijn de resultaten van het experiment ook betekenisvol in de echte wereld.
Een hoge externe validiteit permitteert ons om de resultaten te generaliseren naar een grotere
populatie.
4
,2. Commissies voor medische ethiek
Een commissie voor medische ethiek of ook wel ‘Institutional Review Board’ (IRB):
- Bestaat uit leden met een brede competentie in de biomedische wetenschappen en ethiek.
- Zij beoordelen de ethische aspecten van een experiment
- Ontwikkelen richtlijnen en geven advies wanneer er zich problemen voordoen.
2.1 Waarom bestaan zij?
- Kijken er op toe dat de rechten, veiligheid en het welzijn van mensen die aan onderzoek
deelnemen blijft gewaarborgd
- Besteden speciale aandacht aan kwetsbare populaties
- Ondersteunen van gezondheidswerkers welke geconfronteerd worden met ethische
beslissingen in een medische setting
2.2 Organisatie
Elk hospitaal heeft een ethische commissie!
Volgens de Belgische wet van 1994 moet een IRB er als volgt uitzien:
- 8 - 15 leden
- Grotendeels dokters verbonden aan het hospitaal
- Minstens 1 dokter welke niet verbonden is aan het hospitaal
- Minstens 1 verpleegster
- 1 jurist
- Niet toegestaan: directeur, hoofdgeneesheer, hoofdverpleegkundige
- Mandaat duurt 4 jaar, minstens 1 meeting per trimester
5
,2.2.1 De Belgische wet van 7 mei 2004
Art. 2, 4° “Ethisch comité”:
- In ziekenhuizen (minstens één per fusieziekenhuis) en buiten ziekenhuizen
- Samenstelling volgens K.B. 1994 (zie supra)
- Minstens 20 protocollen per jaar
- Belangenconflicten
Art. 2, 7° “Klinische proef”:
Interventionele studie met een geneesmiddel, met eudraCT-nummer
Art. 2, 11° “Experiment”:
Elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek, met het oog op de
ontwikkeling van de biologische of medische kennis
Art. 2, 21° “Opdrachtgever”:
Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het
starten, het beheer en/of de financiering van een experiment
Art. 2, 23° “De menselijke persoon”:
De geboren, levende en levensvatbare persoon. Experimenten met embryo’s in vitro, met
lichaamsmateriaal of lijken vallen niet onder het toepassingsgebied van deze wet
- Ook voor retrospectief onderzoek moet je advies aanvragen, maar dit is niet bindend
Art. 10 “Begin van een experiment:
- Voor alle experimenten: pas na gunstig advies van een commissie voor ethiek
- Voor klinische proeven mag er daarenboven ook geen bezwaar zijn van de minister. Er is dus
een parallelle procedure waarbij onderzoek een aanvraag doet bij de commissie voor ethiek
en de opdrachtgever een aanvraag bij de minister.
6
,2.3 Standard Operating Procedures van de Commissie
Medische Ethiek
1. Centrale procedure: de commissie heeft een leidende rol
2. Lokale procedure: de commissie krijgt een aanvraag met heeft niet de leidende rol
3. Amendementen en SAE’s: aanvragen tot amenderen (veranderin van protocol), bv. een
experiment van oorspronkelijk 100 proefpersonen wordt uitgebreid naar 200 proefpersonen.
Hiervoor moet een amendement aangevraagd worden.
Fase 1: onderzoek op geneesmiddelen waarbij men kijkt wat een molecule of medicijn met
lichaam doet en wat het lichaam met het medicijn doet
Monocentrisch experiment Multicentrisch experiment
- 1 protocol, meerdere locaties
- 1 protocol, 1 locatie
- Aangewezen door opdrachtgever, voorkeur
- Meestal fase 1
universitaire ziekenhuizen
2.3.1 Advies van de ethische commissie
Art. 5:
Een experiment mag enkel worden aangevat of voortgezet indien volgende voorwaarden zijn
vervuld:
- Het protocol heeft het voorwerp uitgemaakt van een gunstig advies van een ethisch comité
en, wanneer deze wet het vereist, van een toelating van de minister overeenkomstig de
bepalingen van artikel 12
7
, 2.3.1.1 Wat evalueren bij centraal advies
Bij een centraal advies zal het LEC (Leading Ethics Comité) volgende zaken evalueren:
1. De relevantie van het experiment en de opzet ervan
2. De toereikendheid van de beoordeling van de verwachte voordelen en risico's alsook de
gegrondheid van de conclusies, meer bepaald op therapeutisch vlak en inzake
volksgezondheid
3. Het protocol
4. De bekwaamheid van de onderzoeker en zijn medewerkers
5. Het onderzoekersdossier
6. De geschiktheid van de faciliteiten
7. Informed consent documenten en procedure
8. De regelingen voor compensatie en/of schadevergoeding wanneer een deelnemer ten
gevolge van een experiment letsel oploopt of overlijdt
9. Verzekeringen of andere waarborgen om de aansprakelijkheid van de onderzoeker en de
opdrachtgever te dekken
10. De eventuele bedragen en regels inzake de betaling, de vergoeding en de
schadeloosstelling van de onderzoekers en deelnemers, alsmede de relevante elementen
uit elke overeenkomst tussen de opdrachtgever en de locatie
11. De wijze van selectie van de deelnemers
Het LEC ontvangt vervolgens documentatie m.b.t. het onderzoek en is volgens de wet gebonden
om binnen een bepaalde termijn terug te koppelen aan de aanvrager.
2.3.1.2 Wat evalueren bij lokaal advies
Bij een lokaal advies zal het n-LEC (Non-Leading Ethics Comité) volgende zaken evalueren:
- De bekwaamheid van de onderzoeker en zijn medewerkers;
- De geschiktheid van de faciliteiten;
- Informed consent documenten en procedure
8
