1
ZELFSTUDIEOPDRACHT 9: SEPSIS (WAAR/VALS VRAGEN)
Sepsis: Een invasie van microörganismes of hun toxines in de bloedbaan samen met de gastheer respons op
de invasie
-> Combinatie vd impact vd infectie met generaliseerde inflammatie leidt uiteindelijk tot multiorgaan
dysfunctie en sterfte
-> Is een systemische inflammatoire respsons syndroom (SIRS) veroorzaakt door infecties
-> Eender welke infectie kan leiden tot sepsis
-> Gekarakteriseerd door verlies van hemostatische balans en endotheel dysfunctie
Leidt tot ernstige cardiovasculaire dysfunctie en verstoring van intracellulaire homeostase
Cellulaire hypoxie en apoptose zijn verantwoordelijk voor orgaandysfunctie en dood
Vraag 1:
Bespreek enkele verschillen tussen sepsis veroorzaakt door gram-positieve en gram-negatieve bacteriën.
Eender welke infectie kan leiden tot sepsis: Bacteriën, schimmels, parasieten en virussen
Wel de signaaltransductie pathway verschilt tussen de microbiologische stimuli
-> Inductie vh aangeboren immuunsysteem w getriggerd door specifieke microbiële moleculen: Bacteriële
wand componenten, exotoxines, bacterieel DNA of viraal RNA) => PAMPs
PAMPs w herkend door patroonherkennings-proteïnen op het celmembraan of intracellulair: Toll-like
receptoren TLRs bevatten membraangebonden patroonherkennings-proteïnen
x GRAM-NEGATIEVE SEPSIS
-> Lipopolysaccharide LPS: Bacteriële celwand product
Zit gebonden aan LPS-binding proteïne in het plasma
Gebonden LPS w getransporteerd naar de opsonische receptor CD14 op het celmembraan van
monocyten
Een oplosbare vorm van CD14 interageert met CD14-negative cellen (vb. Dendritische cellen)
OPM. CD14 heeft gn intracellulaire staart
LPS kan ook binden aan het transmembranair TLR4 (+ accessoir proteïne MD2)
=> Binding van LPS aan CD14 OF TLR4 leidt tot cascade en uiteindelijke activatie NFϰB
NFϰB migreert naar de nucleus en activeert promotor van genen en leidt tot transcriptie van
cytokines en andere pro-inflammatoire mediatoren
=> Bij monocyten induceert LPS binding ook cytokine transcriptie via triggering receptoren op
myeloide cellen 1 en myeloid DAP12 geassocieerd lectine
x GRAM-POSITIEVE SEPSIS
-> Hebben geen endotoxine
Wel herkend dr celwand componenten zoals peptidoglycanen OF vrijgezette bacteriële toxines
(exotoxines)
-> Soort gelijke pathway voor signaaltransductie als gram-negatieve:
De initiële herkenning door CD14 receptor
TLR2 is het patroonherkenningsproteïne voor grampositieve bacteriën
Ook de platelet-activating factor PAF receptor speelt een rol
Platelet-activating factor en CD14 activeren NFϰB => cytokine productie
-> Sommige exotoxines veroorzaken een speciaal type septische shock: Toxisch shock syndroom TSS
Deze toxines werken als superantigenen:
T-cell antigen receptor TCR (Bestaat uit 5 variabele elementen)
De T cell w normaal geactiveerd indien MHC ve antigen presenterende cel alle 5 de elementen
matched => Dit leidt dan tot een stimulatie van 1 op 10 000 T cellen
Echter zorgt een superantigen voor activatie zonder dat alle 5 de elementen moeten
matchen => Hierbij worden veel meer T cellen in ene keer geactiveerd!!
, 2
DUS T cell activatie zonder een volledige match tussen MHC en TCR => Amplificatie
(proliferatie en activatie)
Cytokinestorm: IFN-γ, IL-2, TNF en IL-1
=> DUS superantigenen zorgen voor vrijzetting van cytokines door T cellen EN macrofagen
(=Gramnegatieve sepsis)
Klein verschil in activatie pathway
Wel zelfde verloop via NF-ϰB
x ANDERE MICROBIOLOGISCHE STIMULI VAN SEPSIS
-> Schimmels, virussen en parasieten kunnen ook sepsis induceren
-> Signaaltransductie bij non-bacteriële producten is niet zo goed onderzocht
De inductie van cytokine vrijzetting verschilt tussen deze microbiologische klassen en onder soorten
De signaaltransductie bij virussen is ingewikkeld omdat de virussen kunnen tussenkomen met de
cytokine vrijlating om anti-virale activiteiten tegen te gaan
-> TLR3 is gevoelig voor viraal dsRNA
TLR4 gevoelig voor schimmels
Vraag 2:
Beschrijf de belangrijkste kenmerken vd immuunrespons bij sepsis.
In het eerste uur na de infectie zullen CD4 T-cellen en macrofagen cytokines (TNF, IL-1) vrijlaten
-> Zorgen voor de vrijlating van secundaire mediatoren: Ontstekingssignaal amplificatie
Activatie van het complement systeem is belangrijk in de signaal amplificatie:
-> C5a is sterk chemoattractant en zal de macrofagen verder stimuleren om pro-inflammatoire
mediatoren te maken (Treedt 2u na initiatie van sepsis op)
Macrofaag migratie inhibitoire factor (MIF) w geproduceerd door geactiveerde T cellen, macrofagen,
monocyten en hypofyse cellen als respons op infectieuze stimulus en Activeert T cellen en macrofagen
tot productie proinflammatoire mediatoren => Amplificatie
-> 8u na begin sepsis
High-mobility group B1 proteïne verhogen
-> 24u na initiatie sepsis
-> Spelen een rol in endotoxine gerelateerde sepsis
-> Geproduceerd door macrofagen en neutrofielen
-> Stimuleert andere fagocytotische cellen: Is een nucleair bindingsproteïne en kan NF-ϰB activeren
Normaal is het ontstekingsproces gebalanceerd en noodzakelijk voor het lichaam om de infectie te overwinnen
Bij sommige gevallen, zal de amplificatie van de ontsteking niet beperkt zijn tot de plaats van infectie, maar
wordt het algemener
-> We spreken van dan een systemische ontstekingsrepons syndroom (SIRS)
Komt voor in verschillende andere condities: Pancreatitis, Brandwonden, Hartoperatie met cardiopulmonale
bypass , …
Sepsis is een SIRS die te wijten is aan een infectie
Er bestaan genetische polymorfismes voor LPS bindingsplaatsen of cytokines
-> Polymorfismen voor TNR promotor IL-1Ra, CD14, TLR4 en LPS bindingsproteïne
-> Bepaalde polymorfismes zijn geassocieerd met een hogere mortaliteit door sepsis of een grotere
vatbaarheid voor sepsis
ZELFSTUDIEOPDRACHT 9: SEPSIS (WAAR/VALS VRAGEN)
Sepsis: Een invasie van microörganismes of hun toxines in de bloedbaan samen met de gastheer respons op
de invasie
-> Combinatie vd impact vd infectie met generaliseerde inflammatie leidt uiteindelijk tot multiorgaan
dysfunctie en sterfte
-> Is een systemische inflammatoire respsons syndroom (SIRS) veroorzaakt door infecties
-> Eender welke infectie kan leiden tot sepsis
-> Gekarakteriseerd door verlies van hemostatische balans en endotheel dysfunctie
Leidt tot ernstige cardiovasculaire dysfunctie en verstoring van intracellulaire homeostase
Cellulaire hypoxie en apoptose zijn verantwoordelijk voor orgaandysfunctie en dood
Vraag 1:
Bespreek enkele verschillen tussen sepsis veroorzaakt door gram-positieve en gram-negatieve bacteriën.
Eender welke infectie kan leiden tot sepsis: Bacteriën, schimmels, parasieten en virussen
Wel de signaaltransductie pathway verschilt tussen de microbiologische stimuli
-> Inductie vh aangeboren immuunsysteem w getriggerd door specifieke microbiële moleculen: Bacteriële
wand componenten, exotoxines, bacterieel DNA of viraal RNA) => PAMPs
PAMPs w herkend door patroonherkennings-proteïnen op het celmembraan of intracellulair: Toll-like
receptoren TLRs bevatten membraangebonden patroonherkennings-proteïnen
x GRAM-NEGATIEVE SEPSIS
-> Lipopolysaccharide LPS: Bacteriële celwand product
Zit gebonden aan LPS-binding proteïne in het plasma
Gebonden LPS w getransporteerd naar de opsonische receptor CD14 op het celmembraan van
monocyten
Een oplosbare vorm van CD14 interageert met CD14-negative cellen (vb. Dendritische cellen)
OPM. CD14 heeft gn intracellulaire staart
LPS kan ook binden aan het transmembranair TLR4 (+ accessoir proteïne MD2)
=> Binding van LPS aan CD14 OF TLR4 leidt tot cascade en uiteindelijke activatie NFϰB
NFϰB migreert naar de nucleus en activeert promotor van genen en leidt tot transcriptie van
cytokines en andere pro-inflammatoire mediatoren
=> Bij monocyten induceert LPS binding ook cytokine transcriptie via triggering receptoren op
myeloide cellen 1 en myeloid DAP12 geassocieerd lectine
x GRAM-POSITIEVE SEPSIS
-> Hebben geen endotoxine
Wel herkend dr celwand componenten zoals peptidoglycanen OF vrijgezette bacteriële toxines
(exotoxines)
-> Soort gelijke pathway voor signaaltransductie als gram-negatieve:
De initiële herkenning door CD14 receptor
TLR2 is het patroonherkenningsproteïne voor grampositieve bacteriën
Ook de platelet-activating factor PAF receptor speelt een rol
Platelet-activating factor en CD14 activeren NFϰB => cytokine productie
-> Sommige exotoxines veroorzaken een speciaal type septische shock: Toxisch shock syndroom TSS
Deze toxines werken als superantigenen:
T-cell antigen receptor TCR (Bestaat uit 5 variabele elementen)
De T cell w normaal geactiveerd indien MHC ve antigen presenterende cel alle 5 de elementen
matched => Dit leidt dan tot een stimulatie van 1 op 10 000 T cellen
Echter zorgt een superantigen voor activatie zonder dat alle 5 de elementen moeten
matchen => Hierbij worden veel meer T cellen in ene keer geactiveerd!!
, 2
DUS T cell activatie zonder een volledige match tussen MHC en TCR => Amplificatie
(proliferatie en activatie)
Cytokinestorm: IFN-γ, IL-2, TNF en IL-1
=> DUS superantigenen zorgen voor vrijzetting van cytokines door T cellen EN macrofagen
(=Gramnegatieve sepsis)
Klein verschil in activatie pathway
Wel zelfde verloop via NF-ϰB
x ANDERE MICROBIOLOGISCHE STIMULI VAN SEPSIS
-> Schimmels, virussen en parasieten kunnen ook sepsis induceren
-> Signaaltransductie bij non-bacteriële producten is niet zo goed onderzocht
De inductie van cytokine vrijzetting verschilt tussen deze microbiologische klassen en onder soorten
De signaaltransductie bij virussen is ingewikkeld omdat de virussen kunnen tussenkomen met de
cytokine vrijlating om anti-virale activiteiten tegen te gaan
-> TLR3 is gevoelig voor viraal dsRNA
TLR4 gevoelig voor schimmels
Vraag 2:
Beschrijf de belangrijkste kenmerken vd immuunrespons bij sepsis.
In het eerste uur na de infectie zullen CD4 T-cellen en macrofagen cytokines (TNF, IL-1) vrijlaten
-> Zorgen voor de vrijlating van secundaire mediatoren: Ontstekingssignaal amplificatie
Activatie van het complement systeem is belangrijk in de signaal amplificatie:
-> C5a is sterk chemoattractant en zal de macrofagen verder stimuleren om pro-inflammatoire
mediatoren te maken (Treedt 2u na initiatie van sepsis op)
Macrofaag migratie inhibitoire factor (MIF) w geproduceerd door geactiveerde T cellen, macrofagen,
monocyten en hypofyse cellen als respons op infectieuze stimulus en Activeert T cellen en macrofagen
tot productie proinflammatoire mediatoren => Amplificatie
-> 8u na begin sepsis
High-mobility group B1 proteïne verhogen
-> 24u na initiatie sepsis
-> Spelen een rol in endotoxine gerelateerde sepsis
-> Geproduceerd door macrofagen en neutrofielen
-> Stimuleert andere fagocytotische cellen: Is een nucleair bindingsproteïne en kan NF-ϰB activeren
Normaal is het ontstekingsproces gebalanceerd en noodzakelijk voor het lichaam om de infectie te overwinnen
Bij sommige gevallen, zal de amplificatie van de ontsteking niet beperkt zijn tot de plaats van infectie, maar
wordt het algemener
-> We spreken van dan een systemische ontstekingsrepons syndroom (SIRS)
Komt voor in verschillende andere condities: Pancreatitis, Brandwonden, Hartoperatie met cardiopulmonale
bypass , …
Sepsis is een SIRS die te wijten is aan een infectie
Er bestaan genetische polymorfismes voor LPS bindingsplaatsen of cytokines
-> Polymorfismen voor TNR promotor IL-1Ra, CD14, TLR4 en LPS bindingsproteïne
-> Bepaalde polymorfismes zijn geassocieerd met een hogere mortaliteit door sepsis of een grotere
vatbaarheid voor sepsis
