1
ZELFSTUDIEOPDRACHT 5: FUNCTIE VAN DE BIJNIER
DEEL 1: De bijnierschors
Deelinstructie 1: De normale bijnierschors en haar functie
De adrenale cortex bestaat uit 3 zones
-> Elke zone brengt verschillende complement of steroïdogene enzymen tot expressie
Dit leidt tot de productie van verschillende steroïde hormonen
DUS de steroidogene endocriene cellen zijn gekarakteriseerd door hun steroidogene enzymen en het finaal
hormonaal product
-> Elke zone heeft unieke aspecten voor de regulatie en configuratie vd feedbackloop
Hoofdstuk 1: Zona fasciculata
1.1 Productie Cortisol
De zona fasciculatie is de grootste en meest actieve steroidogene zone
-> Produceert glucocorticoïd hormoon, Cortisol
-> Grote cellen georganiseerd in kolommen
Schuimig cytoplasma: Gevuld met lipide droplets (opgeslagen cholesterol esters)
Kunnen cholesterol de novo maken
Nemen liever cholesterol op uit het bloed
1. Opname cholesterol uit de bloedcirculatie
-> Cholesterol circuleert in het bloed in de vorm van Low-density lipoproteïne LDL partikels
, 2
2. Vrij cholesterol w veresterd
-> Door acyl-CoA cholesterol transferase (ACAT)
Opslag in lipide droplets
3. Het opgeslagen cholesterol w continue terug omgezet in vrij cholesterol
-> Door Hormoon sensitive lipase (HSL)
-> Dit proces w verhoogd door ACTH (adrenocorticotroof hormoon)
4. Transport vrij cholesterol vh cytoplasma naar de mitochondriën
-> Van het buitenste mitochondriaal membraan naar het binnenste (hier zit het eerste enzym)
Dit is een vd rate-limiting reacties!!
-> Vele proteïnen bij betrokken
MAAR steroidogeen acuut regulatoir proteïne (StAR proteïne) is onmisbaar
StAR is geassocieerd met het buitenste mitochondriaal membraan
Activiteit StAR verhoogd door fosforylatie door ACTH-Gs-cAMP-PKA signalisatie
5. Vrij cholesterol w gemodificeerd in 5 reacties in een steroidogene pathway
-> Om Cortisol te vormen
-> Zijn 3 enzymen bij betrokken die niet specifiek zijn voor de bijnier
En 2 enzymen die adrenocortical specifiek zijn in hun expressie
4 van deze enzymen behoren tot de cytochroom P-450 mono-ocidase gen familie
=> CYPs
Het 5de enzym is 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (3β-HSD2)
1) De zijketen van cholesterol (C22-C27) w verwijderd
-> Door CPY11A1 = P450-side-chain cleavage
-> Genereert een C21 intermediair, PREGNENOLONE
(Cortisol is een C21 steroid)
2) De volgende twee enzymen zijn in competitie met elkaar voor pregnenolone
REACTIE 2a GEVOLGD DOOR 3a
2) 3β-HSD2 gebruikt pregnenolone als substraat
Zet de hyrodxyl groep op C3 om naar een keton
Verplaatst de dubbele binding van C5-C6 (Δ5) naar C4-C5 (Δ4)
-> DUS omzetting van pregnenolone (P5) naar progesterone (P4)
3) Hydroxylatie van progesterone
-> Door CYP17
-> Wordt 17-hydroypregesterone gevormd
-> Onmisbare stap voor de vorming van cortisol
REACTIE 2b GEVOLGD DOOR 3b
2) Hydroxylatie pregnenolone
-> Door CYP17
-> Wordt 17-hydroxypregnenolone gevormd (P5 pathway)
3) Omzetting 17-hydroxypegnenolone naar 17-hydroypregesterone
-> Door 3β-HSD2
OPM. CYP17 heeft 2 aparte activiteiten
-> Een 17-hydroxylatie functie en een 17,20-lyase functie
-> De 17,20 lyase functie verwijderd C20 en C21
Blijft dan een C19 steroïde hormoon over: Precursor van actief androgeen
De zona fasciculatie heeft geen cofactoren die de 17,20-lyase activiteit
promoten
ER W DUS GEEN SIGNIFICANTE HOEVEELHEDEN ANDROGEEN
PRECURSORS gevormd
, 3
=> Reacties 3a en 3b genereren dus het zelfde finale product: 17-hydroypregesterone
4) 17-hydroxyprogesteron w gehydroxyleerd op C21
-> Door CYP21B
-> Wordt 11-deoxycortisol gevormd
5) 11-deoxycortisol w gehydroxyleerd op C11
-> Door CYP11B1
-> Wordt cortisol geproduceerd
OPM. Progesteron kan deze pathway (van 21- en 11- hydroxylaties) ook betreden
-> En deoxycorticosteron (DOC) en corticosteron vormen
-> MAAR de CYP17 activiteit is krachtig in de humane zona fasciculatie
DUS DOC en corticosteron w minder gevormd
, 4
1.2 Transport en metabolisme cortisol
Cortisol w in het bloed getransporteerd gebonden aan proteïnen
-> Corticosteroid-bindend globuline (CBG) = transcortine bindt 90%
Albumine bindt 5-7%
-> Het ongebonden hormoon is biologisch actief en zorgt voor de negatieve feedback
DUS Veranderingen in CBG levels w normaal hersteld dr verandering in hypothalamus-hypofyse-adrenale as
De lever is de predominante plaats van steroïde inactivatie
-> Via verschillende enzymatische stappen
-> Conjugeert 95% vd actieve en inactieve steroïdes met glucuronide of sulfaat
Zo kunnen ze makkelijker verwijderd w door de nieren
In de circulatie heeft cortisol een half-leven van 70 min
Reversibele inactivatie cortisol door omzetting in cortisone
-> Gekatalyseerd door 11β-hydroxysteroid dehyrdogenase type 2 (11β-HSD2)
-> Inactivatie van cortisol beschermt de mineralocorticoid receptor (MR) in aldosteron-respons cellen
Wnt cortisol bindt ad MR met hoge affiniteit
-> Reversibel door de omzetting van cortisone in cortisol door 11β-HSD1
Deze activatie van cortisol gebeurt enkel in weefsels met de glucocorticoid receptor (GR): Lever, vetweefsel,
huid en CZS
1.3 Werkingsmechanisme
Cortisol werkt via de GR receptor
-> GR reguleert de gen transcriptie
1. Bij afwezigheid vh hromoon: GR zit in cytoplasma in een stabiel complex met verch moleculaire
chaperones
vb. Heat-shock proteïne 90 en cyclophilines
2. Cortisol-GR binding promoot dissociatie van het chaperon proteïne
-> Gevolgd door:
i. Snelle translocatie vh cortisol-GR complex in de nucleus
ii. Dimerisatie en binding ad glucocorticoide respons elementen (GREs)
-> Naast de basale promotors vd cortisol-gereguleerde genen
iii. Rekruteren van co-activator of co-repressor proteïnen
-> Covalente modificatie van chromatine
Histone acetylatie voor activatie
Histone deacetylatie voor inactivatie
iv. Verandering (verhoging of verlaging) in de montage vd algemene transcriptie factoren
-> Leidt tot veranderingen in de transcriptie graad vd target genen
v. Fosforylatie
-> Gevolgd door nucleaire export en of degradatie vd GR
-> Terminatie vh signaal
ZELFSTUDIEOPDRACHT 5: FUNCTIE VAN DE BIJNIER
DEEL 1: De bijnierschors
Deelinstructie 1: De normale bijnierschors en haar functie
De adrenale cortex bestaat uit 3 zones
-> Elke zone brengt verschillende complement of steroïdogene enzymen tot expressie
Dit leidt tot de productie van verschillende steroïde hormonen
DUS de steroidogene endocriene cellen zijn gekarakteriseerd door hun steroidogene enzymen en het finaal
hormonaal product
-> Elke zone heeft unieke aspecten voor de regulatie en configuratie vd feedbackloop
Hoofdstuk 1: Zona fasciculata
1.1 Productie Cortisol
De zona fasciculatie is de grootste en meest actieve steroidogene zone
-> Produceert glucocorticoïd hormoon, Cortisol
-> Grote cellen georganiseerd in kolommen
Schuimig cytoplasma: Gevuld met lipide droplets (opgeslagen cholesterol esters)
Kunnen cholesterol de novo maken
Nemen liever cholesterol op uit het bloed
1. Opname cholesterol uit de bloedcirculatie
-> Cholesterol circuleert in het bloed in de vorm van Low-density lipoproteïne LDL partikels
, 2
2. Vrij cholesterol w veresterd
-> Door acyl-CoA cholesterol transferase (ACAT)
Opslag in lipide droplets
3. Het opgeslagen cholesterol w continue terug omgezet in vrij cholesterol
-> Door Hormoon sensitive lipase (HSL)
-> Dit proces w verhoogd door ACTH (adrenocorticotroof hormoon)
4. Transport vrij cholesterol vh cytoplasma naar de mitochondriën
-> Van het buitenste mitochondriaal membraan naar het binnenste (hier zit het eerste enzym)
Dit is een vd rate-limiting reacties!!
-> Vele proteïnen bij betrokken
MAAR steroidogeen acuut regulatoir proteïne (StAR proteïne) is onmisbaar
StAR is geassocieerd met het buitenste mitochondriaal membraan
Activiteit StAR verhoogd door fosforylatie door ACTH-Gs-cAMP-PKA signalisatie
5. Vrij cholesterol w gemodificeerd in 5 reacties in een steroidogene pathway
-> Om Cortisol te vormen
-> Zijn 3 enzymen bij betrokken die niet specifiek zijn voor de bijnier
En 2 enzymen die adrenocortical specifiek zijn in hun expressie
4 van deze enzymen behoren tot de cytochroom P-450 mono-ocidase gen familie
=> CYPs
Het 5de enzym is 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (3β-HSD2)
1) De zijketen van cholesterol (C22-C27) w verwijderd
-> Door CPY11A1 = P450-side-chain cleavage
-> Genereert een C21 intermediair, PREGNENOLONE
(Cortisol is een C21 steroid)
2) De volgende twee enzymen zijn in competitie met elkaar voor pregnenolone
REACTIE 2a GEVOLGD DOOR 3a
2) 3β-HSD2 gebruikt pregnenolone als substraat
Zet de hyrodxyl groep op C3 om naar een keton
Verplaatst de dubbele binding van C5-C6 (Δ5) naar C4-C5 (Δ4)
-> DUS omzetting van pregnenolone (P5) naar progesterone (P4)
3) Hydroxylatie van progesterone
-> Door CYP17
-> Wordt 17-hydroypregesterone gevormd
-> Onmisbare stap voor de vorming van cortisol
REACTIE 2b GEVOLGD DOOR 3b
2) Hydroxylatie pregnenolone
-> Door CYP17
-> Wordt 17-hydroxypregnenolone gevormd (P5 pathway)
3) Omzetting 17-hydroxypegnenolone naar 17-hydroypregesterone
-> Door 3β-HSD2
OPM. CYP17 heeft 2 aparte activiteiten
-> Een 17-hydroxylatie functie en een 17,20-lyase functie
-> De 17,20 lyase functie verwijderd C20 en C21
Blijft dan een C19 steroïde hormoon over: Precursor van actief androgeen
De zona fasciculatie heeft geen cofactoren die de 17,20-lyase activiteit
promoten
ER W DUS GEEN SIGNIFICANTE HOEVEELHEDEN ANDROGEEN
PRECURSORS gevormd
, 3
=> Reacties 3a en 3b genereren dus het zelfde finale product: 17-hydroypregesterone
4) 17-hydroxyprogesteron w gehydroxyleerd op C21
-> Door CYP21B
-> Wordt 11-deoxycortisol gevormd
5) 11-deoxycortisol w gehydroxyleerd op C11
-> Door CYP11B1
-> Wordt cortisol geproduceerd
OPM. Progesteron kan deze pathway (van 21- en 11- hydroxylaties) ook betreden
-> En deoxycorticosteron (DOC) en corticosteron vormen
-> MAAR de CYP17 activiteit is krachtig in de humane zona fasciculatie
DUS DOC en corticosteron w minder gevormd
, 4
1.2 Transport en metabolisme cortisol
Cortisol w in het bloed getransporteerd gebonden aan proteïnen
-> Corticosteroid-bindend globuline (CBG) = transcortine bindt 90%
Albumine bindt 5-7%
-> Het ongebonden hormoon is biologisch actief en zorgt voor de negatieve feedback
DUS Veranderingen in CBG levels w normaal hersteld dr verandering in hypothalamus-hypofyse-adrenale as
De lever is de predominante plaats van steroïde inactivatie
-> Via verschillende enzymatische stappen
-> Conjugeert 95% vd actieve en inactieve steroïdes met glucuronide of sulfaat
Zo kunnen ze makkelijker verwijderd w door de nieren
In de circulatie heeft cortisol een half-leven van 70 min
Reversibele inactivatie cortisol door omzetting in cortisone
-> Gekatalyseerd door 11β-hydroxysteroid dehyrdogenase type 2 (11β-HSD2)
-> Inactivatie van cortisol beschermt de mineralocorticoid receptor (MR) in aldosteron-respons cellen
Wnt cortisol bindt ad MR met hoge affiniteit
-> Reversibel door de omzetting van cortisone in cortisol door 11β-HSD1
Deze activatie van cortisol gebeurt enkel in weefsels met de glucocorticoid receptor (GR): Lever, vetweefsel,
huid en CZS
1.3 Werkingsmechanisme
Cortisol werkt via de GR receptor
-> GR reguleert de gen transcriptie
1. Bij afwezigheid vh hromoon: GR zit in cytoplasma in een stabiel complex met verch moleculaire
chaperones
vb. Heat-shock proteïne 90 en cyclophilines
2. Cortisol-GR binding promoot dissociatie van het chaperon proteïne
-> Gevolgd door:
i. Snelle translocatie vh cortisol-GR complex in de nucleus
ii. Dimerisatie en binding ad glucocorticoide respons elementen (GREs)
-> Naast de basale promotors vd cortisol-gereguleerde genen
iii. Rekruteren van co-activator of co-repressor proteïnen
-> Covalente modificatie van chromatine
Histone acetylatie voor activatie
Histone deacetylatie voor inactivatie
iv. Verandering (verhoging of verlaging) in de montage vd algemene transcriptie factoren
-> Leidt tot veranderingen in de transcriptie graad vd target genen
v. Fosforylatie
-> Gevolgd door nucleaire export en of degradatie vd GR
-> Terminatie vh signaal
