PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
ZELLWANDSYNTHESE
PENICILLINE
ANTIBIOTIKUM Penicilline Penicillin G
ANWENDUNG Hohe Bedeutung
WIRKMECHANISMUS Ist Strukturanalogon D-Ala-D-Ala Struktur
1.Affinität zum Penicillin Binding Protein=D-Ala-
Transpeptidase (an Subtypen PBP1 und 3); Acylierung am
Serinrest
٥ Keine Quervernetzung, Instabilität, Platzen
Bakterizid nur auf prolif. Keime, hält in Schach,
Immunsystem muss den Rest killen
GENERATIONEN 1.Generation: Penicillin G (i.v.), Penicillin V (p.o.) Breit angewandt, Problemlös. Säure Instabilität
2.Generation: Methicillin , Oxacillin (ß-Lact.stab Größere Seitenketten-> ß-Lactamase fest; G+
wg ster. Abschirm) Auch Gram -! Gering ß-Lactamase fest
3.Generation: Aminopenicilline (Amoxicillin, Polareres Mol. geht durch Poren in Außenmemb.
Ampicillin) Breitspektrum auch Pseudomonas,
4.Generation: Carbenicillin, Ticarcillin Polare Seitenkette besseres Eindringen in G-
5.Generation: Piperacillin (i.v/i.m – Reserve) Gering gg MRSA, oft in Kombi mit Lactamase Inh.
Tazobactam
RESISTENZ 1.ß-Lactamasen
MECHANISMEN - Inaktivierung durch Hydrolyse des 4-gliedrigen Rings von 6-APS,
- sowohl g+ (schon auf Außenschicht) wie g- (im periplasmat Raum innen), auch Mykobakt.
- ß-Lactamasen: 4 Klassen über 1000, Einteilung nach katalyt. Mech.,Serin oder
Metalloprotease meist, plasmid oder chromosomal codiert
- ESBL = ß-Lactamase, Enzyme, die in der Lage sind ein Cephalosporin mit erweiterten
Wirkspektrum zu hydrolysieren. Meisten G+ bilden 4 verschiedene Typen
-ß-Lactamase-Stabilität = Frage der Abschirmung des ß-Lactam-Rings
sterisch gehindert (Flucloxacillin), statt planar (Benzylpenicillin); Achtung, wenn Rest zu
groß/lipophil: erkauft man sich meist mit Spektrumeinengung, kann dann nicht mehr durch
Porine von G-
2.Targetmutationen
MRSA-(Methycillin Resistenz von Staph aureus) Resistenz beruht z.B. auf PBP2a Mutationen,
funktional, aber verminderte Affinität
3.Effluxpumpen
Bakterium pumpt aktiv raus
4.verringerte Zellwandpermeabilität
Bei G- benötigen Penicilline Porine, verminderte Porin-Produktion führt zu Resistenz
Bsp. E. coli besitzt OmpF (äußere Membranproteine) & OmpC Porine,
Penicilline gelangen durch OmpF rein; resistente Mutante: ompF-Deletion und ompC
Überexpression
ABGABEHINWEISE Penicillin-Allergie (IgE-vermittelt) 10% d Bevölkerung aber nur 1-2% echte Allergie
NEBENWIRKUNGEN Hydrolyseprodukte binden an Körperproteine, allergener Charakter, IgE vermittelt (echte):
Sofortreaktion mit Jucken, nachgelagert, Hautrötung/Nessel, Fieber
NICHT masernartig! Oft fehlinterpretiert! Manchmal durch Infektion oder Unverträglichkeit
Herxheimer Reaktion: beim Absterben der Bakterien können Endotoxine frei werden ->
Hautreaktionen oder Fieber
Amoxicillin: WW Kontrazeptiva, Gichtpatienten, Tetrazykline…
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
BIOSYNTHESE Herstellung extrem konzertiert (USA, China), sehr abhängiger Markt, Lieferschwierigkeiten
Totalsynthese: möglich, aber extrem schlechte Ausbeute, deshalb partialsynthetisch
Semisynthetisch: über Pilz, sekretiert aus Zellen à Herstellung über Organismusstamm
Penicillinum notatum bzw. Penicillinum chrysogenum
Herstellung geht auch aus L-Aminoadipinsäure, L-Cystein und L-Valin (ACV)
SONSTIGES Gen1: Säurestabilität herstellen
Wenn für X ein O eingesetzt wird dann:
Phenoxymethylpenicillin!
WEITERENTWICKLUNG Pivmecillinam: Prodrug zu Mecillinam gespalten von unspezifischen Esterasen der Magen
Darmschleimhaut (30J. alt eher Wiederentdeckung), bei HWI, statt Fosfomycin (brauchen
Chirurgen), nicht an 1/3 sondern PBP 2 Bindung, schmalspektrum gram -wenig Resistenzen
Temocillin : etwas polarer, Comeback aus 80er, bei kompliz HWI,
VT: sehr resistent gegenüber ESBL (aufgrund Methoxy-Gr.), Schmalspektrum Gram +, Kein
großer therapeut Fortschritt, Carbampenem-sparendes AB bei Enterobakt. Infektionen
٥ Wenig Potential für Neuentwicklungen bei Penicillinen
Mureinbiosynthese
erklären noch !
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
CEPHALOSPORINE
ANTIBIOTIKUM Cephalosporine
WIRKSPEKTRUM/IND
WIRKMECHANISMUS Siehe Penicilline
GENERATIONEN 1. gegen G+ wirksam Cephalexin, Cefadroxil
2. Erweitertes W-Spektrum im g- Bereich (polarität SK) Cefuroxim, Cefaclor
3. Breitspektrum-Cephalosporine Cefpodoxim, Cefixim
4. Breitspektrum-Cephalosporine (Rote Hand Brief schwere UAW bei Überdosis) Cefepim
5. V.a. MRSA u.ä. wirksam, schwächer gg G- (eher in Kombi) Ceftarolin, Ceftobiprol
RESISTENZ
MECHANISMEN
ABGABEHINWEISE Penicillin-Kreuzallergie, Generell geringer (nur 12% der Penicillin-Allergiker reagieren),
NEBENWIRKUNGEN Konjugate haben Antigencharakter Strukturähnlichkeit, Kreuzallergie tritt wenn, dann vor allem
bei Cephalosporinen der 1.und 2 Gen. auf, deren SK sehr ähnlich sind, .z.B.Cefradoxil,
Cefamandol
Ab 3.&v.a.4. Generation SK viel unterschiedlicher =>gelten als „relativ“ sicher bei Pen.Allergie.
BIOSYNTHESE S.u.
Biosynthese läuft sehr ähnlich,bas auf
3 AS,Streptomyces können auch
herstellen, nicht nur Pilze
WEITERENTWICKLUNG Konzept ausgereizt aber mit Trojan horse Strategy kann man noch was reißen:
Problem: zweite Barriere der gramnegativen Bakterien, Lösung: Porine oder spezieller
Transport -> Siderophore: Naturstoffe, die Pfl, Bakt, Pilze absondern, um stark selektiv
Eisen(III)-Ionen aus der Umgebung zu Binden. Nach fester Bindung können diese dann in die
Zelle des Eisenverbrauchers transportiert werden. Obwohl in der Natur sehr große Mengen an
Eisen vorkommen, besitzt das Element in sämtlichen Organismen eine sehr geringe Biologische
Verfügbarkeit. Daher müssen Lebewesen stets sehr große Mengen an Eisen zugeführt werden,
um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten. Die Zelle selber benötigt zweiwertiges
Eisen, für die die Bindungsaffinität der Siderophore aber nur sehr gering ist. Daher nehmen die
Transporter dreiwertiges Eisen aus der Umgebung auf, transportieren dies in die Zelle, wo es
dann zu Eisen(II)-Ionen reduziert wird.
Entscheidend: Catecholstruktur: durchgelassen durch äußere Membran
BSP: Cefiderocol (ein Siderophor Cephalosporin) Immun gg Porinmutationen und Effluxpumpen
und ESBL, Gabe i.v.
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
CARBAPENEME & MONOBACTAME (RESERVE)
BEDEUTUNG CARBAPENEME MONOBACTAME
SPEKTRUM -Kohlenstoff statt Schwefel - monozyklische ß-Lactame
INDIKATION -Imipinem (1. Gen, semisynth), - reduzierte Bedeutung, aber gute Reserve AB
Meropenem (2. Gen, Totalsynthese) - Stabil ggü ß-Laktamasen mit normalen Spektrum
-gute Lactamasestabilität - Grampositive, Anaerobier & manche Gram-negative
-Breitspektrum Reserveantibiotika bei Acinetobacter/Stenotrophomonas/Burkholderia spp.
nosokom. Infekt. (P. aeroginosa) sind resistent!
-NT: Rasche Deaktivierung durch - Gabe: i.v.
Renale Dehydropeptidasen (Enzym - Ind.: Organinfektionen mit
der Niere), Kombi mit Cilastatin Gram-negativen Erregern
Dehydropeptidase-Hemmer - Seltene Anw. jedoch wertvolle
Alternative bei Infektionen mit
-Ind.: komplizierte Infekt, G- bei ß-Lactam Allergie
Beatmungspneumonie (achtung oft:
Sicherheitsbedenken)
ANTIBIOTIKA Imipenem, Ertapenem, Meropenem Aztreonam, Tigemonam
(Doripenem, Faropenem, Tebipenem)
WIRKMECHANISMUS Durch Bindung an die Bindet nur an PBP3 von Gram-negativen Bakterien
Transpepeptidase (PBP: penicillin- (Enterobakterien, P. aeruginosa) => nur gegen G-
binding protein) können die fertigen Bakterien aktiv!
Peptidoglykan-Monomere nicht mehr
mit bereits bestehenden
Peptidoglykanketten quervernetzt
werden. -> Platzen, bakterizid.
RESISTENZ Gg MRSA oft. 1 ESBL´s können ß-Lactam knacken
MECHANISMEN 2 PBP3 Mutationen, Veränderungen der äußeren
Membran (z.B. bei P. aeruginosa)
ABGABEHINWEISE Stark nephrotoxisch
NEBENWIRKUNGEN viele NW
BIOSYNTHESE Ursprünglich wurde die Leitsubstanz der Biosynthese: L-Glu + γ-Glutamyl-P, Freie NH2
Carbapeneme, das Thienamycin, aus dem schützen, sonst zersetzung; meist semisynthetisch
gram + Bakterium Streptomyces
cattleya isoliert. Da Thienamycin jedoch im
Organismus instabil ist, werden die heute
gebräuchlichen Carbapeneme synthetisch
hergestellt.
SONSTIGES
WEITERENTWICKLUNG Pipeline neue 4. Generation in Pipeline: Siderophor-Monobactam-Konjugat:
Aufnahme der Verbindung via Eisen-Aufnahme-
Systeme von Gram-neg Keimen
ZELLWANDSYNTHESE
PENICILLINE
ANTIBIOTIKUM Penicilline Penicillin G
ANWENDUNG Hohe Bedeutung
WIRKMECHANISMUS Ist Strukturanalogon D-Ala-D-Ala Struktur
1.Affinität zum Penicillin Binding Protein=D-Ala-
Transpeptidase (an Subtypen PBP1 und 3); Acylierung am
Serinrest
٥ Keine Quervernetzung, Instabilität, Platzen
Bakterizid nur auf prolif. Keime, hält in Schach,
Immunsystem muss den Rest killen
GENERATIONEN 1.Generation: Penicillin G (i.v.), Penicillin V (p.o.) Breit angewandt, Problemlös. Säure Instabilität
2.Generation: Methicillin , Oxacillin (ß-Lact.stab Größere Seitenketten-> ß-Lactamase fest; G+
wg ster. Abschirm) Auch Gram -! Gering ß-Lactamase fest
3.Generation: Aminopenicilline (Amoxicillin, Polareres Mol. geht durch Poren in Außenmemb.
Ampicillin) Breitspektrum auch Pseudomonas,
4.Generation: Carbenicillin, Ticarcillin Polare Seitenkette besseres Eindringen in G-
5.Generation: Piperacillin (i.v/i.m – Reserve) Gering gg MRSA, oft in Kombi mit Lactamase Inh.
Tazobactam
RESISTENZ 1.ß-Lactamasen
MECHANISMEN - Inaktivierung durch Hydrolyse des 4-gliedrigen Rings von 6-APS,
- sowohl g+ (schon auf Außenschicht) wie g- (im periplasmat Raum innen), auch Mykobakt.
- ß-Lactamasen: 4 Klassen über 1000, Einteilung nach katalyt. Mech.,Serin oder
Metalloprotease meist, plasmid oder chromosomal codiert
- ESBL = ß-Lactamase, Enzyme, die in der Lage sind ein Cephalosporin mit erweiterten
Wirkspektrum zu hydrolysieren. Meisten G+ bilden 4 verschiedene Typen
-ß-Lactamase-Stabilität = Frage der Abschirmung des ß-Lactam-Rings
sterisch gehindert (Flucloxacillin), statt planar (Benzylpenicillin); Achtung, wenn Rest zu
groß/lipophil: erkauft man sich meist mit Spektrumeinengung, kann dann nicht mehr durch
Porine von G-
2.Targetmutationen
MRSA-(Methycillin Resistenz von Staph aureus) Resistenz beruht z.B. auf PBP2a Mutationen,
funktional, aber verminderte Affinität
3.Effluxpumpen
Bakterium pumpt aktiv raus
4.verringerte Zellwandpermeabilität
Bei G- benötigen Penicilline Porine, verminderte Porin-Produktion führt zu Resistenz
Bsp. E. coli besitzt OmpF (äußere Membranproteine) & OmpC Porine,
Penicilline gelangen durch OmpF rein; resistente Mutante: ompF-Deletion und ompC
Überexpression
ABGABEHINWEISE Penicillin-Allergie (IgE-vermittelt) 10% d Bevölkerung aber nur 1-2% echte Allergie
NEBENWIRKUNGEN Hydrolyseprodukte binden an Körperproteine, allergener Charakter, IgE vermittelt (echte):
Sofortreaktion mit Jucken, nachgelagert, Hautrötung/Nessel, Fieber
NICHT masernartig! Oft fehlinterpretiert! Manchmal durch Infektion oder Unverträglichkeit
Herxheimer Reaktion: beim Absterben der Bakterien können Endotoxine frei werden ->
Hautreaktionen oder Fieber
Amoxicillin: WW Kontrazeptiva, Gichtpatienten, Tetrazykline…
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
BIOSYNTHESE Herstellung extrem konzertiert (USA, China), sehr abhängiger Markt, Lieferschwierigkeiten
Totalsynthese: möglich, aber extrem schlechte Ausbeute, deshalb partialsynthetisch
Semisynthetisch: über Pilz, sekretiert aus Zellen à Herstellung über Organismusstamm
Penicillinum notatum bzw. Penicillinum chrysogenum
Herstellung geht auch aus L-Aminoadipinsäure, L-Cystein und L-Valin (ACV)
SONSTIGES Gen1: Säurestabilität herstellen
Wenn für X ein O eingesetzt wird dann:
Phenoxymethylpenicillin!
WEITERENTWICKLUNG Pivmecillinam: Prodrug zu Mecillinam gespalten von unspezifischen Esterasen der Magen
Darmschleimhaut (30J. alt eher Wiederentdeckung), bei HWI, statt Fosfomycin (brauchen
Chirurgen), nicht an 1/3 sondern PBP 2 Bindung, schmalspektrum gram -wenig Resistenzen
Temocillin : etwas polarer, Comeback aus 80er, bei kompliz HWI,
VT: sehr resistent gegenüber ESBL (aufgrund Methoxy-Gr.), Schmalspektrum Gram +, Kein
großer therapeut Fortschritt, Carbampenem-sparendes AB bei Enterobakt. Infektionen
٥ Wenig Potential für Neuentwicklungen bei Penicillinen
Mureinbiosynthese
erklären noch !
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
CEPHALOSPORINE
ANTIBIOTIKUM Cephalosporine
WIRKSPEKTRUM/IND
WIRKMECHANISMUS Siehe Penicilline
GENERATIONEN 1. gegen G+ wirksam Cephalexin, Cefadroxil
2. Erweitertes W-Spektrum im g- Bereich (polarität SK) Cefuroxim, Cefaclor
3. Breitspektrum-Cephalosporine Cefpodoxim, Cefixim
4. Breitspektrum-Cephalosporine (Rote Hand Brief schwere UAW bei Überdosis) Cefepim
5. V.a. MRSA u.ä. wirksam, schwächer gg G- (eher in Kombi) Ceftarolin, Ceftobiprol
RESISTENZ
MECHANISMEN
ABGABEHINWEISE Penicillin-Kreuzallergie, Generell geringer (nur 12% der Penicillin-Allergiker reagieren),
NEBENWIRKUNGEN Konjugate haben Antigencharakter Strukturähnlichkeit, Kreuzallergie tritt wenn, dann vor allem
bei Cephalosporinen der 1.und 2 Gen. auf, deren SK sehr ähnlich sind, .z.B.Cefradoxil,
Cefamandol
Ab 3.&v.a.4. Generation SK viel unterschiedlicher =>gelten als „relativ“ sicher bei Pen.Allergie.
BIOSYNTHESE S.u.
Biosynthese läuft sehr ähnlich,bas auf
3 AS,Streptomyces können auch
herstellen, nicht nur Pilze
WEITERENTWICKLUNG Konzept ausgereizt aber mit Trojan horse Strategy kann man noch was reißen:
Problem: zweite Barriere der gramnegativen Bakterien, Lösung: Porine oder spezieller
Transport -> Siderophore: Naturstoffe, die Pfl, Bakt, Pilze absondern, um stark selektiv
Eisen(III)-Ionen aus der Umgebung zu Binden. Nach fester Bindung können diese dann in die
Zelle des Eisenverbrauchers transportiert werden. Obwohl in der Natur sehr große Mengen an
Eisen vorkommen, besitzt das Element in sämtlichen Organismen eine sehr geringe Biologische
Verfügbarkeit. Daher müssen Lebewesen stets sehr große Mengen an Eisen zugeführt werden,
um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten. Die Zelle selber benötigt zweiwertiges
Eisen, für die die Bindungsaffinität der Siderophore aber nur sehr gering ist. Daher nehmen die
Transporter dreiwertiges Eisen aus der Umgebung auf, transportieren dies in die Zelle, wo es
dann zu Eisen(II)-Ionen reduziert wird.
Entscheidend: Catecholstruktur: durchgelassen durch äußere Membran
BSP: Cefiderocol (ein Siderophor Cephalosporin) Immun gg Porinmutationen und Effluxpumpen
und ESBL, Gabe i.v.
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
CARBAPENEME & MONOBACTAME (RESERVE)
BEDEUTUNG CARBAPENEME MONOBACTAME
SPEKTRUM -Kohlenstoff statt Schwefel - monozyklische ß-Lactame
INDIKATION -Imipinem (1. Gen, semisynth), - reduzierte Bedeutung, aber gute Reserve AB
Meropenem (2. Gen, Totalsynthese) - Stabil ggü ß-Laktamasen mit normalen Spektrum
-gute Lactamasestabilität - Grampositive, Anaerobier & manche Gram-negative
-Breitspektrum Reserveantibiotika bei Acinetobacter/Stenotrophomonas/Burkholderia spp.
nosokom. Infekt. (P. aeroginosa) sind resistent!
-NT: Rasche Deaktivierung durch - Gabe: i.v.
Renale Dehydropeptidasen (Enzym - Ind.: Organinfektionen mit
der Niere), Kombi mit Cilastatin Gram-negativen Erregern
Dehydropeptidase-Hemmer - Seltene Anw. jedoch wertvolle
Alternative bei Infektionen mit
-Ind.: komplizierte Infekt, G- bei ß-Lactam Allergie
Beatmungspneumonie (achtung oft:
Sicherheitsbedenken)
ANTIBIOTIKA Imipenem, Ertapenem, Meropenem Aztreonam, Tigemonam
(Doripenem, Faropenem, Tebipenem)
WIRKMECHANISMUS Durch Bindung an die Bindet nur an PBP3 von Gram-negativen Bakterien
Transpepeptidase (PBP: penicillin- (Enterobakterien, P. aeruginosa) => nur gegen G-
binding protein) können die fertigen Bakterien aktiv!
Peptidoglykan-Monomere nicht mehr
mit bereits bestehenden
Peptidoglykanketten quervernetzt
werden. -> Platzen, bakterizid.
RESISTENZ Gg MRSA oft. 1 ESBL´s können ß-Lactam knacken
MECHANISMEN 2 PBP3 Mutationen, Veränderungen der äußeren
Membran (z.B. bei P. aeruginosa)
ABGABEHINWEISE Stark nephrotoxisch
NEBENWIRKUNGEN viele NW
BIOSYNTHESE Ursprünglich wurde die Leitsubstanz der Biosynthese: L-Glu + γ-Glutamyl-P, Freie NH2
Carbapeneme, das Thienamycin, aus dem schützen, sonst zersetzung; meist semisynthetisch
gram + Bakterium Streptomyces
cattleya isoliert. Da Thienamycin jedoch im
Organismus instabil ist, werden die heute
gebräuchlichen Carbapeneme synthetisch
hergestellt.
SONSTIGES
WEITERENTWICKLUNG Pipeline neue 4. Generation in Pipeline: Siderophor-Monobactam-Konjugat:
Aufnahme der Verbindung via Eisen-Aufnahme-
Systeme von Gram-neg Keimen
