Samenvatting Pathologie

Pathologie samenvatting The Cell

pp. 891-899
De meeste signalen binden aan receptoren op target cel-> signal transducers ->
signaal naar binnen.
3 soorten receptoreiwitten: 1. Ion-channel-coupled receptors (snelle
synaptische signalen tussen zenuwcellen -> dmv neurotransmitters -> kanaal
open/dicht 2. G-protein-coupled receptors = GPCR (reguleert indirect
activiteit van target eiwit -> GTP-bindend eiwit =tussenstap -> [] verandert of
doorlaatbaarheid membraan anders). 3. Enzyme-coupled receptors (ligand
bindt buiten cel, catalytisch deel in de cel, protein kinases bvb-> direct enzym of
indirect enzym actief)
Small intracellular mediators/second messengers: kleine signaalmoleculen
in de cel-> gemaakt na activatie-> binden signaal/effector eiwitten-> veranderen
structuur
Intracellular signaling proteins: maken second messengers of activeren
signaal/effector eiwit in pathway -> functioneel netwerk -> process the signal
door:
1. Wijst signaal terug naar volgende signalerend component 2. Brengt twee/meer
signaal eiwitten samen-> betere interactie 3. Transformeert/transduceert signaal-
> passender voor het signaal 4. Vergroot het signaal -> grote respons =
signaling cascade 5. Signalen integreren 6. Signaal verspreiden -> complexere
respons 7. Eiwitten vastzetten op hun plek 8. Activiteit moduleren van eiwitten ->
sterkte signaal reguleren.
Intracellular signaling proteins: zijn net molecular switches.
Molecular switches: 1. Actief/inactief door fosforylatie-> dmv protein kinase
of protein phosphatase-> activiteit hangt af van balans tussen die twee eiwitten
2. GTP-binding proteins : GTP/GDP binden (GTPase-activating proteins (GAPs)
doen ze ‘’uit’’, guanine nucleotide exchange factors (GEFs) doen ze ‘’aan’’. )
Protein kinases: serine/threonine kinases of tyrosinen kinases.
Integratie signalen: coincidence detectors, actief bij meerdere aaneensluitende
signalen
Het integereren van alle signalen door de cel: 1. dmv scaffold proteins: binden
samen-> signaling complexes-> goed selectieve activatie -> geen cross-talk met
andere pathways. 2. Alleen tijdens signaal een complex, daarna weer uit elkaar
-> rondom receptor na extracellulaire activatie 3. Receptor actief-> productie
gemodificeerde fosfolipide moleculen -> signaal eiwitten aantrekken
Interaction domains: stukjes op een signaal eiwit die een ander eiwit
herkennen-> binden.
Adaptors: molecuul dat twee andere eiwitten met elkaar verbindt.
Andere manier receptoren en intracellulaire signaalmoleculen samen:
concentreren in specifiek deel vd cel-> primary cilium: antenne uit eukaryote
cel

pp. 908-911
cAMP-> cyclic-AMP-dependent protein kinase (PKA) activeren ->
fosforyleert eiwitten -> reguleert activiteit.

, PKA inactief: twee katalytische sub-units + 2 regulerende sub-units -> cAMP->
actief-> regulerende sub-units eraf-> katalyse van fosforilatie target eiwitten.
Regulerende subunits; lokaliseren kinase in de cel -> AKAPs -> binden regulatory
aan cytoskelet/membraan-> enzym vast aan deel cel.
cAMP: vaak snel, soms afhankelijk van gentranscriptie-> somatostatine: cAMP->
CRE -> CRE-binding protein (CREB)-> herkent sequence CRE -> fosforylatie door
PKA na actief door cAMP-> CBP-> target gen transcriptie.
PKA niet altijd na cAMP, soms ook GEF etc
GPCRs-> effecten via phospholipase C-beta (PLCb) : PI(4,5)P2 of PIP2 via
Gq proteins -> PLCb actief -> PIP2 splitsen-> IP3 en diacylglycerol -> IP3 in
cytosol -> bindt IP3 receptor -> Ca2+ eruit . Diacylglycerol: 1. blijft in membraan-
> kan gesplitst-> arachidonic acid -> signaal/eicosanoid productie 2. Activeert
PKC -> door [Ca2+] hoog actief-> PKC fosforileert eiwitten
Ca2+ respons stoppen: 1. IP3 defosforileren -> IP2 2. IP3 fosforileren -> IP4 3.
Ca2+ uit gepompt -> buitenkant cel.



pp. 921-936

Enzyme-coupled receptors:
1. Receptor tyrosine kinases (RTKs)
2. Tyrosine-kinase-associated receptors
3. Receptor serine/threonine kinases
4. Histidine-kinase-associated receptors
5. Receptor guanylyl cyclases
6. Receptorlike tyrosine phosphatases.

Receptor tyrosine kinases (RTKs) , signalen doorgeven in de cel:
Ephrines zijn hun meest vaak membraan gebonden liganden-> Eph receptoren ->
signalerende cel en target cel veranderen =bidirectional signaling. Binding signal
protein met ligand-binding domain –> tyrosine kinase fosforileert tyrosine
zijketens op receptor en signaling proteins -> binden aan receptoren -> ligand
binding zorgt voor receptor ketens die dimeriseren =induced proximity -> actief
en cross-fosforyleren elkaar =transautophosphorylation -> actieve receptor door
1. Fosforylatie -> actief 2. Fosforylatie tyrosines buiten kinase domein -> docking
sites signaal eiwitten -> actief eiwit   transautophosphorylation is een switch
voor in elkaar zetten van intracellulair complex -> doorgeven signaal.
Sommige docking proteins: phospholipase C-gamma (PLCg) -> activeren inositol
phospholipde signaling pathway -> [Ca2+] omhoog + PKC actief.
Intracellular signaling proteins hebben meestal binding domains: SH2 domains of
PTB domains. -> signaal doorgeven of signaal remmen
Ras superfamily: monomeric GTPases -> geven signalen van celoppervlak
receptoren door (zitten aan celoppervlak vast). Vaak overactieve vorm bij kanker,
is molecular switch (GTP/ GDP dmv Ras-GEFs en Ras-GAPs).
RTK activeert Ras: activeren Ras-GEFs en remmen Ras-GAPs. Via GEFs en
adaptors (Drosophila oog: Sev , Ras en Sos genen). Bij zoogdieren: RTKs en Ras
gekoppeld door adaptor eiwit Grb2 en Ras (Sos) -> positive feedback.