TOXICOLOGIE – EXAMENVRAGEN
1. Hazard en risico
Hazard of gevaar is de potentialiteit om schade te veroorzaken. Het gaat om de intrinsieke
eigenschappen van stoffen en is niet afhankelijk van de blootstelling en dosis.
Risk of risico is de probabiliteit dat schade ontstaat. De risico is wel afhankelijk van de blootstelling en
dosis. (toxicokinetische data van in vitro en in vivo proeven zijn noodzakelijk voor de extrapolatie van
de waarnemingen naar de menselijke situatie)
Risico-evaluatie
- hazardbepaling 🡪 in vivo en in vitro testen
- dosis-responsbepaling
- blootstellingsbepaling
- risk management
- risk communication 🡪 informatie verstrekken over de risico’s van de stoffen
- risk perception
2. Risk perception
Risicoperceptie is de interpretatie door de consument van hoeveel en welke aard van risico bereid hij
is om te aanvaarden, het begrip is subjectief en kwalitatief. Meestal ziet de consument en de media
het verschil niet tussen hazard en risk. De personen of groepen die de informatie overbrengen speelt
een belangrijke rol: universitaire wetenschappers, medisch personeel en drukkingsgroepen worden
als betrouwbaar gezien.
Bv: Zonnecrèmes en UV-filters hebben een oestrogeenkarakter (hazard), maar de potentialiteit van
het effect ligt 1 miljoen keer lager dan oestrogeen zelf! Dus het risico is verwaarloosbaar. Integendeel,
UV-A en UV-B zijn carcinogeen, dus het niet gebruik van zonnefilters zal meer kankerverwekkend zijn.
3. Intensiteit van toxische stoffen
De dosis is de totale hoeveelheid stof per organisme. Het is de fractie die door het lichaam werd
opgenomen en een interne blootstelling veroorzaakt.
De dosering is de hoeveelheid stof per lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak. Deze parameter wordt
meer gebruikt. (Niet elk organisme heeft hetzelfde gewicht).
Categorie LD50 oraal, rat (mg/kg) Signaalwoord H-zinnen
Categorie 1 0 < x < 5 (x=5) Gevaar Fataal bij inslikken.
Categorie 2 5 < x < 50 (x=50) Gevaar Fataal bij inslikken.
Categorie 3 50 < x < 300 (x=300) Gevaar Toxisch bij inslikken.
Categorie 4 300 < x < 2000 (x=2000) Waarschuwing Schadelijk bij inslikken.
LD50 waarde is niet voldoende om de acute letale toxiciteit ven 2 stoffen te vergelijken. De helling en
het 95% betrouwbaarheidsinterval van de dosis-respons-curve zijn eveneens belangrijke parameters.
De LD50 waarde is een maat om het aantal ongevallen te voorspellen.
, 4. Belangrijke parameters bij het beoordelen van toxiciteit
Acute toxiciteit
- LD50 curve: de dosis/dosering waarbij 50% van de proefdieren niet overleven.
- ED50 curve: de dosis/dosering waarbij 50% van de proefdieren het bewuste farmacologisch
effect vertonen
Chronische en subchronische toxiciteit
- NOAEL curve: effect dat niet als nadelig wordt waargenomen, geen adverse effect (No
Observable Adverse Effect Level)
- NOEL curve: geen effect (No Observable Effect Level)
- LOEL curve: laagst waarneembare effecten (Lowest Observable Effect Level)
- LOAEL curve: laagst waarneembare nadelige effecten (Lowest Observable Adverse Effect
Level)
- TI: therapeutische index, LD50/ED50 (farmacologische effecten en letale dosering-response
curven zijn parallel)
- Veiligheidsmarge: LD1/LD99 (farmacologische effecten en letale dosering-response curven zijn
NIET parallel)
5. Transportsystemen
De voornaamste absorptieplaatsen zijn: de huid, de longen en het maagdarmstelsel. Er bestaan
verschillende soorten van transport.
- passief transport
De wet van Fick beschrijft de snelheid van passage doorheen een membraan. Passieve diffusie is niet
satureerbaar en bijgevolg niet te inhiberen.
𝐶
𝐽= −𝐷 𝑥
𝐶
𝐽 = 𝑃. 𝐴. 𝑥
- membraanporiën of intercellulaire juncties
Hydrofiele moleculen kleiner dan 100 Dalton kunnen hierdoor passeren.
- actief transport
Actieve opname met behulp van een carriermolecule. Actieve transportsystemen kunnen gesatureerd
worden en dus ook geïnhibeerd.
- pinocytose of fagocytose
Dit gebeurt voornamelijk in de longen.
6. Absorptie via het maagdarmkanaal
Voor de lipofiliciteit speelt een grote rol. Absorptie grijpt vooral plaats in de maag (mucosa met
mucosale klieren) en in het eerste gedeelte van de dunne darm (cellen met microvilli hebben
oppervlakte van 300 m2). In de maag worden enzymen en protonen (H+) gesecreteerd. Dit kan leiden
tot afbraak of biotransformatie, geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn van toxica. Daarnaast zal de
fysiologische maagledeging en de darmmobiliteit (gestuurd worden door voedsel en het CZS) een
interferende factor zijn op het absorptieproces.
, Het firstpass-effect = na absorptie in het GI stelsel komen medicijnen via het bloed in de lever terecht
waar ze gemetaboliseerd worden tot hun metabolieten.
Enterohepatische circulatie = via de lever komen de metabolieten in het gal terecht, dit gal wordt
uitgescheiden in de dunne darm waar op zijn beurt weer absorptie zal plaatsgrijpen en zo de
metabolieten weer in de lever terecht komen.
Absorptieproces van alcohol = een kleine hoeveelheid alcohol wordt door het slijmvlies van de mond
en slokdarm opgenomen, maar voor de rest komt het in het bloed terecht via de maagwanden (20%)
en de darmen (80%), voornamelijk de dunne darm, als er voedsel in de maag of darmen zit, verloopt
dit absorptieproces langzamer.
Alkaloïden = deze zijn alkalisch en zullen in zuur milieu (maag) geprotoneerd zijn en dus een lage
lipofiliciteit hebben, in de dunne darm is het milieu minder zuur en zullen de alkaloïden bijgevolg niet
geprotoneerd zijn.
7. Absorptie via de huid
De huid vormt een efficiënte barrière tegen waterverlies en het binnendringen van xenobiotica door
de hydrolipidenfilm enerzijds, en het “cement” of lamellaire dubbele lipidenlagen tussen de
keratinocyten anderzijds.
Factoren die bepalen hoe goed een molecule doorheen de huid penetreert:
- lipofiliciteit
- moleculair gewicht
- toestand van de huid
- temperatuur
- penetratiebevorderende stoffen
- leeftijd
- plaats
Percutane resorptie is een passief gebeuren en kan langs verschillende wegen verlopen:
- huidcellen
- intercellulair cement
- huidopeningen (haarfollikels, zweetklieren, sebumklieren)
Brick en mortar model = baksteen en cement model van de huid.
pH van de hydrolipidenfilm = 4-6, door zweet, talg en dode huidcellen.
Type werk waarbij gemakkelijk huidadsorptie voorkomt = natwerk (kuisvrouw, kappers,…)
Allergische reacties rond de ogen versus de handen/voeten = de huid rond de ogen is veel dunner
waardoor diffusie veel gemakkelijker verloopt dan bij de handen/voet waarbij de huid zeer dik is.
1. Hazard en risico
Hazard of gevaar is de potentialiteit om schade te veroorzaken. Het gaat om de intrinsieke
eigenschappen van stoffen en is niet afhankelijk van de blootstelling en dosis.
Risk of risico is de probabiliteit dat schade ontstaat. De risico is wel afhankelijk van de blootstelling en
dosis. (toxicokinetische data van in vitro en in vivo proeven zijn noodzakelijk voor de extrapolatie van
de waarnemingen naar de menselijke situatie)
Risico-evaluatie
- hazardbepaling 🡪 in vivo en in vitro testen
- dosis-responsbepaling
- blootstellingsbepaling
- risk management
- risk communication 🡪 informatie verstrekken over de risico’s van de stoffen
- risk perception
2. Risk perception
Risicoperceptie is de interpretatie door de consument van hoeveel en welke aard van risico bereid hij
is om te aanvaarden, het begrip is subjectief en kwalitatief. Meestal ziet de consument en de media
het verschil niet tussen hazard en risk. De personen of groepen die de informatie overbrengen speelt
een belangrijke rol: universitaire wetenschappers, medisch personeel en drukkingsgroepen worden
als betrouwbaar gezien.
Bv: Zonnecrèmes en UV-filters hebben een oestrogeenkarakter (hazard), maar de potentialiteit van
het effect ligt 1 miljoen keer lager dan oestrogeen zelf! Dus het risico is verwaarloosbaar. Integendeel,
UV-A en UV-B zijn carcinogeen, dus het niet gebruik van zonnefilters zal meer kankerverwekkend zijn.
3. Intensiteit van toxische stoffen
De dosis is de totale hoeveelheid stof per organisme. Het is de fractie die door het lichaam werd
opgenomen en een interne blootstelling veroorzaakt.
De dosering is de hoeveelheid stof per lichaamsgewicht of lichaamsoppervlak. Deze parameter wordt
meer gebruikt. (Niet elk organisme heeft hetzelfde gewicht).
Categorie LD50 oraal, rat (mg/kg) Signaalwoord H-zinnen
Categorie 1 0 < x < 5 (x=5) Gevaar Fataal bij inslikken.
Categorie 2 5 < x < 50 (x=50) Gevaar Fataal bij inslikken.
Categorie 3 50 < x < 300 (x=300) Gevaar Toxisch bij inslikken.
Categorie 4 300 < x < 2000 (x=2000) Waarschuwing Schadelijk bij inslikken.
LD50 waarde is niet voldoende om de acute letale toxiciteit ven 2 stoffen te vergelijken. De helling en
het 95% betrouwbaarheidsinterval van de dosis-respons-curve zijn eveneens belangrijke parameters.
De LD50 waarde is een maat om het aantal ongevallen te voorspellen.
, 4. Belangrijke parameters bij het beoordelen van toxiciteit
Acute toxiciteit
- LD50 curve: de dosis/dosering waarbij 50% van de proefdieren niet overleven.
- ED50 curve: de dosis/dosering waarbij 50% van de proefdieren het bewuste farmacologisch
effect vertonen
Chronische en subchronische toxiciteit
- NOAEL curve: effect dat niet als nadelig wordt waargenomen, geen adverse effect (No
Observable Adverse Effect Level)
- NOEL curve: geen effect (No Observable Effect Level)
- LOEL curve: laagst waarneembare effecten (Lowest Observable Effect Level)
- LOAEL curve: laagst waarneembare nadelige effecten (Lowest Observable Adverse Effect
Level)
- TI: therapeutische index, LD50/ED50 (farmacologische effecten en letale dosering-response
curven zijn parallel)
- Veiligheidsmarge: LD1/LD99 (farmacologische effecten en letale dosering-response curven zijn
NIET parallel)
5. Transportsystemen
De voornaamste absorptieplaatsen zijn: de huid, de longen en het maagdarmstelsel. Er bestaan
verschillende soorten van transport.
- passief transport
De wet van Fick beschrijft de snelheid van passage doorheen een membraan. Passieve diffusie is niet
satureerbaar en bijgevolg niet te inhiberen.
𝐶
𝐽= −𝐷 𝑥
𝐶
𝐽 = 𝑃. 𝐴. 𝑥
- membraanporiën of intercellulaire juncties
Hydrofiele moleculen kleiner dan 100 Dalton kunnen hierdoor passeren.
- actief transport
Actieve opname met behulp van een carriermolecule. Actieve transportsystemen kunnen gesatureerd
worden en dus ook geïnhibeerd.
- pinocytose of fagocytose
Dit gebeurt voornamelijk in de longen.
6. Absorptie via het maagdarmkanaal
Voor de lipofiliciteit speelt een grote rol. Absorptie grijpt vooral plaats in de maag (mucosa met
mucosale klieren) en in het eerste gedeelte van de dunne darm (cellen met microvilli hebben
oppervlakte van 300 m2). In de maag worden enzymen en protonen (H+) gesecreteerd. Dit kan leiden
tot afbraak of biotransformatie, geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn van toxica. Daarnaast zal de
fysiologische maagledeging en de darmmobiliteit (gestuurd worden door voedsel en het CZS) een
interferende factor zijn op het absorptieproces.
, Het firstpass-effect = na absorptie in het GI stelsel komen medicijnen via het bloed in de lever terecht
waar ze gemetaboliseerd worden tot hun metabolieten.
Enterohepatische circulatie = via de lever komen de metabolieten in het gal terecht, dit gal wordt
uitgescheiden in de dunne darm waar op zijn beurt weer absorptie zal plaatsgrijpen en zo de
metabolieten weer in de lever terecht komen.
Absorptieproces van alcohol = een kleine hoeveelheid alcohol wordt door het slijmvlies van de mond
en slokdarm opgenomen, maar voor de rest komt het in het bloed terecht via de maagwanden (20%)
en de darmen (80%), voornamelijk de dunne darm, als er voedsel in de maag of darmen zit, verloopt
dit absorptieproces langzamer.
Alkaloïden = deze zijn alkalisch en zullen in zuur milieu (maag) geprotoneerd zijn en dus een lage
lipofiliciteit hebben, in de dunne darm is het milieu minder zuur en zullen de alkaloïden bijgevolg niet
geprotoneerd zijn.
7. Absorptie via de huid
De huid vormt een efficiënte barrière tegen waterverlies en het binnendringen van xenobiotica door
de hydrolipidenfilm enerzijds, en het “cement” of lamellaire dubbele lipidenlagen tussen de
keratinocyten anderzijds.
Factoren die bepalen hoe goed een molecule doorheen de huid penetreert:
- lipofiliciteit
- moleculair gewicht
- toestand van de huid
- temperatuur
- penetratiebevorderende stoffen
- leeftijd
- plaats
Percutane resorptie is een passief gebeuren en kan langs verschillende wegen verlopen:
- huidcellen
- intercellulair cement
- huidopeningen (haarfollikels, zweetklieren, sebumklieren)
Brick en mortar model = baksteen en cement model van de huid.
pH van de hydrolipidenfilm = 4-6, door zweet, talg en dode huidcellen.
Type werk waarbij gemakkelijk huidadsorptie voorkomt = natwerk (kuisvrouw, kappers,…)
Allergische reacties rond de ogen versus de handen/voeten = de huid rond de ogen is veel dunner
waardoor diffusie veel gemakkelijker verloopt dan bij de handen/voet waarbij de huid zeer dik is.
